JPH05502448A - 治療活性を有するフルオロ置換ベンズイミダゾール、その調製方法およびその使用 - Google Patents

治療活性を有するフルオロ置換ベンズイミダゾール、その調製方法およびその使用

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JPH05502448A
JPH05502448A JP3501718A JP50171891A JPH05502448A JP H05502448 A JPH05502448 A JP H05502448A JP 3501718 A JP3501718 A JP 3501718A JP 50171891 A JP50171891 A JP 50171891A JP H05502448 A JPH05502448 A JP H05502448A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療活性を有するフルオロ置換ベンズイミダゾール、その調製方法およびその使 用発明の分野 本発明の目的は、内因性または外因性の刺激による胃酸の分泌を抑制し、このた め消化性潰瘍の予防および治療に用いることができる、新しい化合物および治療 上許容できるその塩を提供することである。
本発明はまた、人間を含む哺乳類における胃酸分泌を抑制するための、本発明の 化合物および治療上許容されるその塩の使用に関する。より一般的な意味におい ては、本発明の化合物は人間を含む哺乳類における胃腸炎症および胃酸関連疾患 、例えば、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンガーエリソ ン症候群の予防および治療のために用いることができる。更に、化合物は胃酸抗 分泌作用が望ましいようなその他の胃腸疾患、例えば、ガストリン産生腫瘍患者 および急性上部胃腸出血患者の治療のために使用してよい。これらはまた集中治 療状況にある患者において用いたり、術前術後に用いて酸の吸収およびストレス 性潰瘍形成を防止することができる。本発明の化合物はまた、特にリゾチーム酵 素の関与するような、人間を含む哺乳類の炎症性症状の治療または予防のために 用いることができる。特に挙げられる症状は、慢性関節リウマチおよび痛風であ る。化合物はまた、骨代謝障害に関わる疾患の治療および緑内障の治療にも有用 である。本発明はまた、活性成分として本発明の化合物または治療上許容される その塩を含有する医薬組成物に関する。更に別の特徴においては、本発明は化合 物の調製におけるこのような新しい化合物がら新規中間体への調製の方法、およ び、上記した医療上の使用のための医薬組成物の調製のための活性化合物の使用 に関する。
特に基本的な本発明の目的は、高水準の生物学的利用能を有する化合物を提供す ることである。本発明の化合物はまた、中性および酸性のｐｔ［で高い化学的安 定性を示し、胃酸分泌の抑制という点において高い効力を有する。
生物学的利用能は全身の［ｆｒｌ液に未変化のまま吸収された化合物の投与量に 対する分数すなわちパーセントとして定義される。本出願における効力はＥＤ、 。値として定義する。
従来の技術と本発明の背景 胃酸分泌抑制を意図したベンズイミダゾール誘導体は多くの特許文献に開示され ている。中でもＧＢ　１５０００４３、ＧＢ　１５２５９５８、ＵＳ　４１８２ ７６６、ＵＳ　４２５５４３１．、　ＵＳ４５９９３４７、ＵＳ　４５５５５１ ８、ＵＳ　４７２７１５０ＸＵＳ　４６２８０９８、ＥＰ　１２４４９５、ＥＰ 　２０８４５２、ＥＰ　２２１０４１．　ＥＰ　２７９１４９、ＥＰ１７６３０ ８およびＤｅｒｗｅｎｔアブストラクト８７−２９４４４９／　４２を挙げるこ とができる。特別な胃腸炎症の治療または予防に使用するために提案されるベン ズイミダゾール誘導体はＵ３４３５９４６５号に開示されている。
本発明 前記した従来の技術に記載されている化合物は有効な酸分泌抑制剤であり、その ため、抗潰瘍薬として有用である。この種類の化合物の有用性を更に向上させる ために、より高い生物学的利用能が望まれてきたが、それでもやはり化合物は胃 酸分泌抑制作用の効力が大きくかつ中性ｐｌ’ｌにおける化学的安定性が高くな ければならない。
試験した２−〔（ピリジニルメチル）−スルフィニル〕−］、ｒ（−ベンズイミ ダゾールは生物学的利用能ならびに効力および安定性において大きく変化するこ とが解っており、これら３つの利点全てを有する化合物を発見するのは困難であ る。このような特性の組合せを有する化合物をどのようにして得るかということ は従来の技術には示されていない。
安定性を増強し、酵素的に分解可能な基（下記式における基Ｒ）を有する本発明 の化合物が、極めて高い生物学的利用能を示し、かつなおこの化合物は胃酸分泌 抑制剤として極めて効果的であり、中性および酸性のｐｔｌで、溶液中高い化学 的安定性を示すことが解った。酸性ｐＨても高い化学的安定性を示すため、この 化合物は経口用の非腸溶性コーティング製剤に有用である。
本発明の化合物は 〔式中Ｆは５位または６位にある〕および〔両方の式において、Ｒは基−ＣＨ２ ０ＣＯＯＲ’であり、ここでＲ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖 のアルキルまたはベンジルであるか、またはＲ１は基（ここでｎは１〜６である ）である〕の化合物ならびに生理学的に許容されるその塩であり、これによりア ミノ官能基を含む場合の基Ｒ１は生理学的に許容される対陰イオンを有するアン モニウム塩の形態であってよく、カルボン酸またはスルホン酸の基を有する場合 は生理学的に許容される対陽イオンを有する塩の形態であってよい。
好ましい化合物は４−フルオロ−２−（［（４−メトキシ−２−ピリジニル）メ チル〕スルフィニル〕−ＩＢ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチルカー ボネートおよび、５−フルオロおよび６−フルオロ−２−（（（４−シクロブロ ビルーメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミ ダゾール−１−イルメチルエチルカーボネートである。
アミノ官能基の酸付加塩の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機 酸から形成したもの、または酢酸、酒石酸またはクエン酸のような１塩基、２塩 基または３塩基のカルボン酸から形成したものである。塩の形態のカルボン酸ま たはスルホン酸の対陽イオンの例は、Ｎａ”、Ｋ′″またはＮ’（Ｒ２）４　（ ただしＲ２は炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルである）で ある。
本発明の化合物はイオウ原子に不斉中心を有しており、即ち、２つの光学異性体 （エナンチオマー）として存在する。純粋なエナンチオマーの両方、ラセミ混合 物（各エナンチオマー５０％）および２つの非均等な混合物は本発明の範囲に含 まれる。また中間体化合物および調製方法も本発明に含まれる。
本発明の５−フルオロおよび６−フルオロ異性体は別個に、または均等または非 均等な混合物として使用可能本発明の化合物は以下の方法に従って調製すること ができる。
ａ）下記式■または■′ 〔式中ＺはＮａ’、Ｋ”、Ｌｉ″′または＾ｇ＋のような金属陽イオンであるか 、またはテトラブチルアンモニウムのような第４アンモニウムイオンである〕の 化合物をアルキルクロロメチルカーボネートまたはベンジルクロロメチルカーボ ネートと反応させる。
ｂ）Ｚがヒドロキシメチルである式■または■′の化合物を弐■。
ｌ Ｘ−Ｃ−０−Ｒ’　ｍ ［式中ｇｌは前記したものであり、ＸはＣ１またはイミダゾールまたはｐ−ニト ロフェノキシまたは官能基的に等価な基］の化合物と、トリエチルアミンまたは ４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノビリジンのような適当な塩基の存在下に反応させる 。
ａ）およびｂ）の反応は水の非存在下、保護ガス下で適当に実施する。適当な溶 媒はトルエンまたはベンゼンのような炭化水素、または塩化メチレンまたはクロ ロホルムのようなハロゲン化炭化水素である。
反応は雰囲気温度〜反応混合物の沸点の温度で実施してよい。
Ｃ）エステルとして保護されたカルボキシアルキル基を有する場合は、式Ｉまた は式１′の化合物のＲ１置換基のエステルを加水分解する。
工程の条件および出発物質により、式１およびＩ′の最終生成物は中性または塩 の形態の何れかで得られる。
アミノ含有化合物の酸付加塩はそれ自体知られた方法でアルカリのような塩基性 試薬を用いるかまたはイオン交換により遊離の塩基に変換しつる。次に得られた 遊離の塩基を有機酸または無機酸で塩に変換しうる。カルボン酸含有化合物の塩 基付加塩は相当する方法で酸形態に変換し、次にナトリウムまたはカリウム塩の ような治療上適する再変換しうる。
得られた５−フルオロまたは６−フルオロ異性体は結晶化またはクロマトグラフ ィーにより分離できる。得られたラセミ混合物は純粋なエナンチオマーに分離で きる。
これは知られた方法で、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によりラセミ ジアステレオマー塩からなされうる。
方法ａ）で用いる式■および■′の中間体は、以下に示すようなそれ自体知られ た方法で得られる。
アルキルクロロメチルカーボネートおよびベンジルクロロメチルカーボネートは ピリジンの存在下クロロメチルホルメートで処理することにより対応するアルコ ールから得られる。
Ｚがヒドロキシメチルである式■および■′の中間体は以下に示すようにしてＮ −１位にト■を有する相当するベンズイミダゾール化合物をホルムアルデヒドと 反応させることにより得られる。
式■の出発物質は知られた方法で例えばホスゲンまたは１．１＋−カルボニルジ イミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートで処理することにより アルコールＨＯＲ’から得られる。
方法Ｃ）で用いる中間体は、ｇ＋がエステルとして保護されているカルボキシア ルキル基を有する方法ｂ）に従って得られる。
中間体の例に記載した出発物質はそれ自体知られた方法で得られる。
臨床使用のためには、本発明の化合物は、経口、直腸、非経腸または他の投与方 法に適する医薬に調製しうる。
医薬は本発明の化合物を通常は薬学的に許容しうる担体と組合せて含有する。担 体は固体、半固体または液体の希釈剤、またはカプセルの形態であってよい。こ れらの医薬は本発明の別の目的である。通常は活性化合物の量は製剤の０１〜９ ５重１％、非経腸剤では０２〜２０重量％、そして経口投与剤では１〜５０重貴 ％である。
経口投与のための投与単位の形態で本発明の化合物を含有する医薬の調製におい ては、選択された化合物を固体粉末の担体、例えば乳糖、サッカロース、ソルビ トール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、 または別の適当な担体、安定化物質例えばアルカリ化合物、例えばナトリウム、 カリウム、カルシウム、マグネシウム等の炭酸塩、水酸化物および酸化物、並び に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステア リルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合すること ができる。次に混合物を処理して顆粒とするか、または圧縮して錠剤とする。顆 粒および錠剤は投与形態で胃内に残存する限り酸触媒分解から活性化合物を保護 する腸溶性コーティングでコーティングすることができる。腸溶性コーティング は薬学的に許容される腸溶性コーテイング物質、例えば蜜蝋、シェラツクまたは 陰イオン膜形成重合体、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレート、部分メチルエステル化メタクリル酸重合体 等から選択し、場合により適当な可塑剤と組合せる。異なる活性化合物または存 在する活性化合物の異なる最を含有する錠剤または顆粒を区別するためにコーテ ィングには種々の染料を添加することができる。
ソフトゼラチンカプセルは本発明の活性化合物、植物性油、脂肪または他の適当 なソフトゼラチンカプセル用担体の混合物を含有するカプセルを用いて調製する ことができる。ソフトゼラチンカプセルはまた上記したように腸溶性コーティン グしうる。ハードゼラチンカプセルは活性化合物の顆粒または腸溶性コーティン グ顆粒を含有しうる。ハードゼラチンカプセルはまた、固体粉末担体、例えば乳 糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、アミロペクチン 、セルロース誘導体またはゼラチンと組合せて活性化合物を含有することができ る。ハードゼラチンカプセルは上記したように腸溶性コーティングしうる。
直腸投与のための投与単位は、中性脂肪基剤と混合した活性物質を含有する坐剤 の形態に調製することができる。またはこれらは活性物質を植物性油、パラフィ ン油またはゼラチン直腸カプセルに適するその他の担体との混合物として含有す るゼラチン直腸カプセルの形態に調製するか、または投与直前に適当な溶媒で再 構成する乾燥ミクロ浣腸剤の形態に調製することができる。
経口投与のための液剤はシロップまたは懸濁液、例えば活性成分０１２〜２０重 量％および残りの成分として砂糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グ リセロール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールの混 合物よりなる成分を含有する溶液または懸濁液の形態に調製できる。所望により このような液剤は着色剤、フレーバー剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセ ルロースまたはその他の濃厚化剤を含有しつる。
経口投与のための液剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態 に調製可能である。
非経腸投与のための溶液は好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で、薬学的に許 容できる溶媒中の本発明の化合物の溶液として調製しうる。これらの溶液はまた 、安定化剤および／または緩衝剤を含有してよく、異なる単位用量のアンプルま たはバイアルに製造してよい。非経腸投与のための溶液はまた使用直前に適当な 溶媒で再構成する乾燥製剤として調製してもよい。
活性物質の典型的な一日当たりの用量は例えば各患者個人の必要性、投与経路お よび疾患のような種々の要因により変化する。一般的に、経口および非経腸の用 量は−日当たり活性物質５〜５００ｍ９の範囲である。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例　１ ４−フルオロ−２−［１：（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィ ニル：１−ＩＥＩ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルベンジルカーボネート の調製塩化メチレン（１，ｆｂｌ）に溶解した４−フルオロ−２−〔〔（４−メ トキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル〕−１■−ベンズイミダゾール （２００す、０．６６ミリモル）を３分間５Ｍホルムアルデヒド水溶ｉ１ｊ　（ １ｍｌ、５ミリモル）とともに激しく撹拌した。分離後、有機層を硫酸マグネシ ウムで乾燥し濾過した。トリエチルアミン（０，０９１ｍ１．０．６６　ミリモ ル）を混合物に添加し、塩化メチレン（１ｍｌ）中９０％純度のベンジルクロロ フォルメート（０１０冨１１０、６６　ミリモル）の溶液を滴下添加した。混合 物を室温で１時間撹拌し、溶液を蒸発させた。粗製の物質を、溶離剤として塩化 メチレン：酢酸エチル（３：　１）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物をエ タノールから結晶化させて標題化合物（収量０．０４７９．１５％）を得た。得 られた標題化合物をＮＭＲで同定した。生成物のＮＭＲデータは後に示す。
実施例　２ ４−フルオロ−２−１：（（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィ ニル〕−１■−ベンズイミダゾール−１＝イルメチルエチルカーボネートの調製 水（１２ｍ１）に溶解した水酸化ナトリウム（０，２６９，６，５ミリモル）に ４−フルオロ−２−ＣＩ：（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィ ニル〕−１０−ペンズイミダゾール（１、Ｏｇ、３．３ミリモル）および硫酸水 素テトラブチルアンモニウム（１，１９，３，２ミリモル）を撹拌下に添加した 。混合物を雰囲気温度で約５分間撹拌し、次に塩化メチレン（２０ｍ１）で３回 抽出した。分離後、合わせた塩化メチレン相を硫酸すトリウムで乾燥し、濾過し 、溶媒を蒸発除去して油状物を得た。残存油状物をトルエン（３０ｍＡりに溶解 した。乾燥トルエン（３ｍＡ’）に溶解したクロロメチルエチルカーボネート（ ０６８ｇ、粗製物質）を保護ガス下および撹拌下に添加した。混合物を雰囲気温 度で一夜撹拌した。トルエンを蒸発除去し、残存油状物を、溶離剤として酢酸エ チルを用いたシリカカラム上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ジエ チルエーテルから結晶化させて標題化合物（０，３３９，２５％）を得た。生成 物のＮＭＲデータを後に示す。
実施例　３および４ ５−フルオロ−２−（（（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチ ル〕スルフィニル〕−１ｎ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチルカーボ ネートおよび６−フルオロ−２−（（（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリ ジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル エチルカーボネートの調製 塩化メチレン（１０■ｌ）中の１−ヒドロキシメチル−５−フルオロ−２−［ｒ （４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル］−Ｉ Ｂ−ベンズイミダゾールおよび１−ヒドロキシメチル−６−フルオロ−２−Ｄ（ ４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１０ −ベンズイミダゾール、純度８０％の粗製物質（０，５５９，１，２ミリモル） め混合物に、トリエチルアミン（Ｑ、２９ｍ１．１．４ミリモル）および塩化メ チ１ノン（４ｍｌ）に溶解したエチルクロロフオルメ−１・（０，１，４ｍｌ、 　１．、５ミリモル）をこの順で添加した。保護ガス下雰囲気温度で１時間混合 物を撹拌した後、塩化メチレンを蒸発除去した。残存油状物を、溶離剤として酢 酸エチルを用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに付した。この方法によ り所望の化合物が異性体混合物（比率１：１）として得られた（０．１２９．１ ８％）。生成物のＮＭＲデータを以下に示す。
表　１ １　ＣＤＣｌ２３３．７３（ｓ、　３Ｈ）、　４Ｊ４（ｄ、　ＩＥＩ）、　４． ３９（ｄ、　１Ｂ）、　５．１７（３００肚ｚ）　（ｓ、２＋１）、　６．４６ （ｓ、　２Ｈ）、　６．７２（ｄｄ、　ＩＨ）。６．８５（ｄ。
ＩＥＩ）、　７．０３〜７．１１（Ｑｌ、　ｌ１１）、　７．３０〜７．４４（ １１１，７Ｈ）。
８．３５（ｄ、　ＩＨ） ２　ＣＤＣｌ２３　１．３０（ｔ！■）、　３．８０（ｓ、　３Ｅり、　４．２ ０（ｑ、　２ｔり、　４．９０（３００ＭＨｚ）　（ｓ、　２Ｈ）、　６．４０ 〜６．５０（ｍ、　２Ｂ）、　６．７５（ｄｄ、　１Ｂ）、６．９０（ｄ、Ｉｎ ）、７．０５〜７．１．５（ｉ、１日）、　７．３５〜７４０（Ｉｌ、　ＩＨ） 、　７．４０〜７．４５（＋ｓ、　ＩＨ）、　８．４０（ｄ、　ｌ１１）３　Ｃ ＤＣ１５０，３０（Ｊ、　２１１）、　０．６０〜０．６５（ｍ、　２Ｆり、　 １．２０（ｍ、　］、ｔｌ）。
及び　（３００ＭＥｌｚ）　１．３０（＋ｓ、　３１１１）、　３．６５〜３． ８０（ｍ、　２Ｂ）、　４．２０（ｍ、　２１３）。
４　４．８０（ｓ、　２Ｅり、　６．３０〜６．４５（ｍ、　２Ｈ）、　６．７ ０（ｄｄ、　１．Ｉ’ｌ）。
６．７５（ｄ、　ＩＩＩ）、　７．１０〜７．２０（ｍ、　１１）、７．３５（ ｄｄ、　０．５）。
７．５０（ｄｄ、　０．５Ｈ）、７．６０（ｄｅｌ、　０．５Ｈ）、７．７５（ ｄｄ、　０．５Ｈ）。
８．３５（ｄ、　１ｆｌ） ４−フルオロ−２−（（（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニ ル〕−１■−ベンズイミダゾールの調製 ４−フルオロ−２−（［（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ〕−Ｉ Ｈ−ベンズイミダゾール（１，３１９，０、００４５モル）を塩化メチレン（８ ０■ｌ）に溶解した。水（１０■ｌ）に溶解した炭酸水素ナトリウム（０，７６ ｇ、０．００９０モル）を添加し、混合物を＋２℃まで冷却した。塩化メチレン （１０■ｌ）に溶解したｍ−クロロ過安息香酸、８４％（１６４ｑ　、０．００ ４５モル）を撹拌しながら滴下添加した。撹拌は＋２℃で１５分間継続した。分 離後、有機層を０．２０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ　２５＠Ｃ０，０１０ モル）で抽出した。合わせた水溶液を塩化メチレン（１００ｍｌ）の存在下０． １Ｍ塩酸でｐＨ７〜８に中和した。分離後、水層を塩化メチレンで抽出し、合わ せた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を蒸発させ標題化合物を得た （　１．０６す、７７％）。最終生成物のＮＭＲデータは後に示す。
実施例　工２およびｌ３ １−ヒドロキシメチル−５−フルオロ−２−（（（４−シクロプロピルメトキシ −２−ピリジニル）メチル１スルフイニル）−１１１−ベンズイミダゾールおよ び１−ヒドロキシメチル−６−フルオロ−２−Ｃ（（４−シクロプロピルメトキ シ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル〕−ｔｎ−ベンズイミダゾールの調 製 ５−フルオロ−２−（（（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチ ル）スルフィニル）−１［１−ベンズイミダゾール（３，４５９，１０，０ミリ モル）を塩化メチＩノン（５（ｂｌ）に溶解した。ホルムアルデヒドの溶液（５ Ｍ１１０ｍＡ’、５０ミリモル）を添加し、混合物を２分間激しく撹拌した。相 を分離し、塩化メチレン溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、溶媒を低温 （〈３０℃）で蒸発除去した。残存物である異性体混合物（比率１：１）は８０ ％純度の標題化合物であったが１、：れは精製することな（次反応に用いた。生 成物のＮＭＲデータを後に示す。
１−ヒドロキシメチル−４−フルオロ−２−〇（４−メトキシ−２−ピリジニル ）メチル１スルフイニル］−１１（−ベンズイミダゾールの調製 ４−フルオロ−２−［：（（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル１スルフィ ニル］−１１１−ベンズイミダゾール（１，６９，５，２ミリモル）を塩化メチ レン（５０ｍ１）に懸濁させた。透明な溶液が得られるまでメタノールを添加し た。混合物を減圧下口−タリーエバポレーターで濃縮した。結晶化できなかった 油状の残存物を塩化メチＩノン（３０ａｉ）に溶解した。・ホルムアルデヒド溶 液（５Ｍ、　１０ａｉ。
５０ミリモル）を添加し、混合物を４分間激しく撹拌した。
分離後、有機溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、混合物１０ｘｊ’が残るまで濃 縮した。フラスコを１５分間冷却したところ、沈殿が形成し、これを濾去して冷 塩化メチレンで洗浄した。このようにして標題化合物を得た（１．１９．６３％ ）。ＮＭＲデータは後に示す。
実施例　ｌ５ ４−シクロプロピルメトキシ−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドの調製 水素下ナトリウム（５５％純度）（４，４９，０，１モル）（石油エーテル洗浄 ）にシクロプロピルメタノール（５（ｂｌ）を添加した。次にシクロプロピルメ タノール（３０１１１）中の２−メチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド（ ６５ｇ、０、０４２モル）の溶液を約１時間にわたり添加した。暗茶色の混合物 を９０℃に加熱し、９０℃で約１時間撹拌した。その後、シクロプロピルメタノ ールを減圧下に留去し、塩化メチレン（１０（ｂＡ’）を残存物に添加した。混 合物を約３０分間撹拌し、次に濾過して濃縮し、粗製の物質９．５ｇを得た。
粗製の物質は、溶離剤として塩化メチレン・メタノール（９０：　１０）を用い たシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物４ ．　Ｏｑ　（５３％）を得た。ＮＭＲデータは後に示す。
実施例　工６ ２−アセトキシメチル−４−シクロプロピルメトキシピリジンの調製 ４−シクロプロピルメトキシ−２〜メチルビリジン−Ｎ−オキシド（３，８ｑ、 ０．０２１モル）を無水酢酸（１ｏｌｌ＞に溶解し、無水酢酸（２０ａｉ＞　（ ９０℃に加温）に滴下添加した。添加後、温度を１１０℃に上昇させ、混合物を １１００Ｃで１時間撹拌し、次に溶媒を留去し、粗生成物を精製せずに用いた。
ＮＭＲデータは後に示す。
実施例　ｌ７ ４−シクロプロピルメトキン−２−ヒドロキシメチルピリジンの調製 粗製の２−アセトキシメチル−４−シクロプロピルメトキシピリジンに水酸化ナ トリウム（１００ｍＣ２Ｍ　）を添加し、混合物を２時間還流した。混合物を塩 化メチレンで抽出し、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、溶媒を蒸発除去し、粗製の標題化合物２．７ｇを得た。ＮＭＲデータは後に示 す。粗生成物は更に精製することなく用いた。
実施例　ｌ８ ４−シクロプロピルメトキン−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の調製 ４−シクロプロピルメトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（９３％純度）（ ０，９ｇ、０．００４６モル）を塩化メチレン（１０ｍ１ｉりに溶解し、０℃に 冷却した。塩化メチレン（！Ｍ）中のスルフィニルクロリド（０，５冨１．０． ００６９モル）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。イ ンプロパツール（０，５ｖ／）を添加し、混合物を蒸発させ、所望の生成物（０ ，６８９，７８％）を得た。ＮＭＲデータを後に示す。
実施例　ｌ９ ５−フルオロ−２−ＣＩ：（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メ チル〕チオ）−１Ｅ！−ベンズイミダゾールの調製 メタノール（２５８／）中の５−フルオロ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンズイミ ダゾール（０，８８ｑ、０．００５１モル）に、水（１翼ｌ）中に溶解した水酸 化ナトリウム（０，２９，０，００５１モル）およびメタノール（１０ｍ１）に 溶解した４−シクロプロピルメトキシ−２−クロロメチルビリジン塩酸塩（０， ９１９，０，００４６モル）をこの順番に添加した。混合物を沸騰するまで加熱 し、水（ｌ　ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（０，２ｑ　、０．００５モル ）を添加し、混合物を１時間遠流した。メタノールを蒸発させた後、塩化メチレ ン（７５ｍＡ’）および水（５０ｍ１）を添加し、ｐＨを１０に調整した。
混合物を激しく撹拌し、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発 させて所望の生成物（１，２５ｑ、７２％）を得た。生成物のＮＭＲデータは後 に示す。
実施例　１１０ ４−フルオロ−２−メルカプト−１■−ベンズイミダゾールの調製 １．２−ジアミノ−３−フルオロベンゼン（１，６９，１２，７ミリモル）およ びエチルキサントゲン酸カリウム（２６４９，１６，５ミリモル）をエタノール （２５■ｌ）および水（６ＩＩｌ）に溶解した。混合物を１４時間還流し、次に ロータリーエバポレーターで濃縮した。水（２０ｍ１）を添加し、２Ｍ塩酸で溶 液を酸性化した。沈殿を濾去して乾燥した。
この方法で標題化合物（１，２３９，５８％）を得た。ＮＭＲは後に示す。
実施例　１１１ ４−フルオロ−２−（［：（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ：］ −１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製メタノール（６０■１）中の４−フルオロ− ２−メルカプト−１丁Ｉ−ベンズイミダゾール（１，１５ｑ、０．００６８モル ）の溶液に、水（３１）に溶解した水酸化ナトリウム（０５４９，０，０１４モ ル）およびメタノール（２０，１）に溶解した４−メトキシ−２−クロロメチル ピリジン塩酸塩（］、、３２９．０、００６８モル）をこの順に添加した。混合 物を１時間還流し、溶液を蒸発させた。残存物を塩化メチレンと水との間に分配 した。分離後、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて得られた油状 物を、溶離剤として塩化メチレン中１％メタノールを用いてシリカゲル（５０９ ）上で精製した。この方法で標題化合物（１，３５ｇ、６９％）が得られた。生 成物のＮＭＲデータは後に示す。
実施例　１１２ ５−フルオロ−２−〔ｌ：（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メ チル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミダゾールの調製 ５−フルオロ−２−［［（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチ ル］チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１，２５９，０，００３６モル）を塩 化メチレン（４０ｍ／）に溶解した。水（２０ｔｌ）に溶解した炭酸水素ナトリ ウム（０，６ｇ、０．００７２モル）を添加し、混合物を＋２℃に冷却した。塩 化メチレン（５ｔｌ）に溶解したｍ−クロロ過安息香酸８４％（０，７３！ｌ　 、０．００３６モル）を撹拌しながら添加した。撹拌を室温で１５分間継続した 。二相を分離し水（２５閣ｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（０，２９９，０， ００７２モル）を有機相に添加した。混合物を撹拌し、相を分離し、水相をノラ イト（Ｎｏｒｉｔｅ）で処理し、濾過した。水（５ｍ／）に溶解したメチルホル ミエートＣ０，４５ｍ１．０．００７３モル）を撹拌下に滴下添加した。塩化メ チレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。この方法で 標題化合物（０，９３９，６９％）を得た。最終生成物のＮＭＲデータは後に示 す。
中間体のＮＭＲデータを以下に示す。
Ｉ　Ｉ　ＣＤＣ１５３，６５（ｓ、　３ｔｌ）、　４．５５（ｄ、　ＬＨ）、　 ４．７５（ｄ、　ＬＨ）、　６．６５（５００１１Ｅｌｚ）　（ｄ、　ＩＨ）、 　６．７５（ｄｄ、　１Ｂ）、　７．０５（ｄｄ、　１１）、　７．２５（ｄｔ 、　ｌ１ｌ）、　７Ｊ〜７．４（ｂ、　ＩＩＩ）、　８・３５（ｄ、　ＩＥＩ） １２　ＣＤＣｌ３０．３０（ｍ、　２Ｆり、　Ｏ９６５（ｍ、　２Ｈ）、　ｔ、 ２０（ｍ、　ＩＨ）、　３．６０及び　（５００Ｍｌｌｚ）　〜３．８０（ｉ、 　２Ｈ）、　４．７０（ｍ、　１１１）、　４．８０（ｍ、　１ｌｌ）。
！　３　５．５５（ｍ、　ＬＨ）、　５．９０（ｍ、　１ｔｌ）、　６．７０（ ｌ１１．　］、ｔＴ）、　６．７５（ｍ、　１Ｂ）、　７．０５〜７．１０（ｗ 、　０．５Ｈ）、　７．］、５〜７．２０（ｍ。
０．５Ｂ）、　７．２０（ｄｄ、　０．５Ｈ）、　７．４０（ｄｄ、　０．５１ ’ｌ）、　７．５０（ｄｄ、　０．５Ｅり、　７．７０（ｄｄ、　０１５Ｈ）、 　８．１５（ｄ、　Ｉｎ）Ｉ４　ＤｌｌｌＳＯ３，７４（ｓ、　３■）、　４． ７６（ｄ、　１１１）、　４．８９（ｄ、　ＩＥＩ）、　５．７（３００肝Ｚ） 〜５．９（ｍ、　２Ｂ）、　６．９１（ｄｄ、　ｌｌ’ｌ）、　７．００（ｄ、 　ＬＨ）。
７．１〜７．２（ｍ、　１１３）、　７．４０（１１，１１）、　７．６０（ｄ 、　ｉｎ）。
８．３３（ｄ、　ＩＨ） １　５　ＣＤ（Ｊ！３　０．３６（１，２［１）、０．６８（Ｉｌｌ、２０）、 １．２６（ｌ１１．　ＩＩＩ）、２．５２（５００ＭＥ［ｚ）　（ｓ、　３Ｈ） 、　３．８３（ｄ、　２Ｅｌ）、　６．７０（ｄｄ、　ＬＨ）、　６．７７（ｄ 。
ｌ１ｌ）、　８．１６（ｄ、　ＬＨ） Ｉ　６　ＣＤＣＡ４３　０．３７（ｍ、　２Ｂ）、　０．６９（ｍ、　２１Ｎ） 、　２．１６（ｓ、　３Ｂ）、　３．８７（５００ＭＨｚ）　（ｄ、　２Ｅり、 　６．７５（ｄｄ、　１Ｂ）、　６．８７（ｄ、　ｌｌ１）、　８．４２（ｄ。
１１’ｌ） １７　ＣＤＣＡ４３　０．３６（ｍ、　２Ｈ）、　０．６７（ｍ、　２Ｈ）、　 １．２７（ｍ、　１１１１）、　３．８６（５００１１［１ｚ）　（ｄ、　２Ｈ ）、　４．６９（ｓ、　２Ｈ）、　６．７２（ｄｄ、　１０）、　６．７８（ｄ 。
ＩＦＩ）、　８．３３（ｃｌ、　ＩＥりＩ　８　ＤｌｉＳｏ　０．４０（ｍ、　 ２■）、　０．６０（＋ａ、　２Ｈ）、　１．３０（Ａ１．　ＩＨ）、　４．２ ０（３００ＭＨｚ）　（ｄ、　２Ｆｌ）、　５．００（ｓ、　２Ｅｌ）、　７． ４５（ｄｄ、　Ｉｎ）、　７．６５（ｄ。
ＩＨ）、　８．７０（ｄ、　ＩＨ） 実施例　溶　媒　ＮＭＲデータδｐｐｍｌ９　ＣＤＣＡ’３　０．３６〜Ｏ７３ ９（ｍ、　２Ｉ（）、　０．６７〜０．７１（ｓ、　２ＴＴ）、　１．２７（５ ００Ｍｌｌｚ）　（ｍ、　１［１）、　３．８９（ｄ、　２Ｈ）、　４．２９（ ｓ、　２Ｉ（）、　６．８１（ｄｄ。
１０）、　６．８９（ｄ、　ＩＨ）、　６．９４（ｍ、　１．Ｒ）、　７．２４ （ｄｄ、　ＩＦＩ）。
７．４６（ｄｄ、　ＩＥＩ）、　８．４３（ｄ、　ＩＦり１１０　ＤＭＳＯ６， ９５（ｄ、　ＩＨ）、　７．００（ｄｄ、　］、Ｆｌ）、　７．１０（ｄｔ、　 １Ｅｌ）（５００ＭＦＩｚ） Ｉｌｌ　ＣＤＣ４３，９０（Ｓ、　３Ｈ）、　４．３０（５，２Ｅｌ）、　６． ８５（ｄｄ、　１Ｂ）、　６．９０（５００Ｍｌｌｚ）　（ｄ、　ＩＨ）、　６ ．９０（ｄｄ、　ＬＨ）、　７．１０（ｄｔ、　ＩＦＩ）、　７．２〜７．４（ ｂ、　ＩＥＩ）、　８．５０（ｄ、　ＩＥＩ）１１２　ＣＤＣＡ’３　０．２２ （Ｉｌｌ、　２Ｈ）、　０．６０（ｍ、　２Ｈ）、　１．１０（ｎ、　ＩＩ（） 、　３．４５（５００ＭＦｌｚ）　（ｍ、　１Ｂ）、　３．６０（＋ｓ、　ＩＨ ）、　４．５２（ｄ、　１■）、　４．７０（ｄ。
ＩＥＩ）、　６．６５（ｄ、　Ｉｔｌ）、　６．７０（ｄｄ、　ＩＦＩ）、　７ ．０８（ｌ１１．　ＩＦｌ）。
７．３０〜７．９０（ｂ、　２Ｈ）、　８．２８（ｄ、　１１）本発明を実施す るための現在知られた最も良い方法は実施例３および４に記載の化合物を使用す ることである。
活性成分として本発明の化合物を含有する医薬を以下の製剤で説明する。
シロップ 下記の成分から活性物質１％（重責／容量）を含有するシロップを調製した。
実施例１の化合物　１０ｑ 砂糖粉末　３０．０９ サツカリン　０．６ｇ グリセロール　５．０ｇ ツイーン　１．０９ フレーバー剤　０．０５９ 工タノール９６％　５．０ｇ 最終容量１００ｍ１にする蒸留水 エタノールおよびツイーン中の実施例１の化合物の溶液を調製した。砂糖および サッカリンは温水６０９中に溶解した。冷却後、活性成分の溶液を砂糖溶液に添 加し、グリセロールおよびエタノールに溶解したフレーバー剤の溶液を添加した 。混合物を水で希釈して最終容量１００下記成分から活性化合物５０１ｇを含有 する錠剤を調製した。
■　実施例１の化合物　５００９ 乳　糖　７００９ メチルセルロース　６ｇ ポリビニルピロリドン架橋　５０ｇ ステアリン酸マグネシウム　１５ｇ 炭酸すトリウム　６９ 蒸留水　十分量 ■、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリエチレングリコール　９９ 着色料二酸化チタン　４ｇ 精製水　３１３ｇ Ｉ　実施例１の粉末の化合物を乳糖と混合し、メチルセルロースおよび炭酸ナト リウムの水溶液とともに顆粒化した。湿潤した塊をふるいに通し、顆粒をオーブ ンで乾燥させた。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグ ネシウムと混合した。７鳳層直径のパンチを用いて打錠機で乾燥混合物を圧縮し 、各錠剤が活性物質５０鳳９を含有するような錠剤コア（１．００００錠）を形 成した。
■　精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコ ールの溶液を調製した。二酸化チタンを分散させた後、溶液を　Ａｃｃｅｌａ　 Ｃｏｔａ”。
Ｍａｎｅｓｔｙコーティング装置で錠剤Ｉに噴霧した。最終錠剤重量１２５■ｑ を得た。
静脈内投与用溶液 ＴＩ当たり活性成分４ｍｇを含有する静脈内使用のための非経腸製剤を以下の成 分から調製した。
本発明の可溶性の活性の化合物 または化合物混合物　４ｇ ポリエチレングリコール　４００９ エタノール　１００ｇ 景終容ｌ１０００ｍｌとするための滅菌水活性化合物または化合物混合物をポリ エチレングリコールおよびエタノールに溶解し、最終容ｌが１．Ｏ　Ｏ　Ｏ　ａ 　！！となるように滅菌水を添加した。溶液を０．２２μ禦フイルターで濾過し 、即座にＩ，　Ｏ　ｍ　！！滅菌アンプルに分注した。アンプルを密封した。
カプセル 以下の成分から活性化合物３０薦９を含有するカプセルを調製した。
実施例３および４の化合物の混合物　３００　９乳　糖　７００ｇ 微結晶セルロース　４０９ ヒドロキシプロピルセルロース低貢換　６２ｑ精製水　十分量 活性化合物の混合物を乾燥成分と混合し、リン酸水素２ナトリウムの溶液ととも に顆粒化した。湿潤した塊を押出機に通し、流動床乾燥機内で球形化し乾燥した 。
上記したべ１ノット５００ｇを先ず、流動床コーテイング機を用いて水６００９ 中ヒドロキシプロピルメチルセルロース３０９の溶液でコーティングした。乾燥 後、ベレットを下記に示す第２のコーティングでコーティングした。
コーティング溶液 セチルアルコール　４９ アセトン　６００ｇ エタノール　２００。
最終コーティングベＩノットをカプセルに充填した。
坐　剤 溶接方法を用いて下記の成分から坐剤を調製した。各坐剤には活性化合物４０ｘ ９が含まれた。
実施例２の化合物　４ｇ 璽ｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ−１５　１８０　ｑ活性化合物を４１℃の温度でｌｉｔｅ ｐｓｏｌ　Ｈ−１５と均質に混合した。溶融した塊を予め調製した坐剤包材に充 填し、正味重量１．　８４　９とした。冷却後包材をヒートシールした。
各坐剤には活性化合物４０ｘｇが含有された。
二種類の動物種、ラットとイヌで行った試験の結果は同一化合物の生物学的利用 能の測定値が異なる。ラットの方が生物学的利用能試験に適した種であると考え られる。その根拠は肝代謝は生物学的利用能に対して最も優勢な影響力を有し、 この種の化合物に対する人間の肝代謝様式が雄ラットと非常に似ている点である （雌ラットおよびイヌより似ている）。更に、雄ラットにおける生物学的利用能 の試験結果はイヌにおける試験結果と比較してより広範な「分布」を与える傾向 があり、このため雄ラットモデルか種々の化合物の間の生物学的利用能の差をよ り明確にすると考えられる。言い換えれば、イヌで同じ化合物を用いた場合に得 られる試験結果と比較して、雄ラットで試験した生物学的利用能の方が人間にお ける種々の被験化合物の間の相対的な差をより良好に予測するものと期待できる 。
生物学的利用能の評価 生物学的利用能は安定性を増強しかつ酵素分解性である基をもたない化合物、即 ちＲが水素で置換されている式１または工′の化合物（ここでは化合物Ａとする ）の血漿中濃度曲線下面積（＾ＵＣ）の間の比率を計算することにより評価する 。濃度測定は、ラットおよびイヌへの１）本発明の相当する化合物の十二指腸内 投与（ｉｄ）および２）化合物への静脈内投与（ｉｖ）の後に行った。治療上適 切な低用量を用いた。この方法は生物学的利用能を評価するのに有効であること が科学的に解っている（Ｍ、　ＲｏｗｌａｎｄとＴ。
Ｎ、　ＴｏｚｅｒのＣ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｋｉｎｅｔｉｃｓ 、第２版、Ｌｅａ＆　Ｆｅｂｉｇｅｒ、ｏンドン１．９８９．　ｐ４２参照）。
データは表３に酸分泌抑制効力を雄ラットおよびイヌの静脈内投与および十二指 腸内投与の両方の場合で調べた。所定の化合物の効力についての動物試験データ と本タイプの化合物についての人間における効力の関連性の点では、人間におけ る効力は雄ラットで測定されたものとイヌで測定されたものの間のどこかの水準 に相当すると考えられる。
効力データは表３に示す。
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ、ｅｙ系の雄ラットを用いた。動物にはカニユーレ挿 管フィステルを冑（管腔）および十二指腸」二部にそれぞれ胃酸分泌物の回収お よび被験物質の投与のため施した。術後１４日間の回復期を設けた後に試験を開 始した。
分泌試験前、２０時間供試動物には水のみを与え、食餌は与えなかった。胃を胃 カニユーレを介して繰り返し洗浄し、リンゲルブドウ糖液を６＊ｌを皮下投与し た。酸分泌はペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ２゜および１１０ ｎｍｏｌ／　＆ｇ・ｈ）を３５時間（１，２ｍｌ／ｈ、皮下）注入することによ り促進し、その間両分泌物を３０分画分で回収した。被験物質または溶媒を、１ 　＊ｌ／　ｋｙの容Ｉで刺激開始後９０９Ｊの時点で静脈内および十二指腸内に 投与した。胃液試料を、０．１ｍｏＡ！／ｌの水酸化ナトリウムでｐＩ（７，０ まで滴定し、酸排出量を滴定容Ｉと濃度の積として計算した。４〜５匹のラット の群平均応答に基づいて別の計算も行った。被験物質または溶媒の投与後の期間 の酸排出量を両分応答として表し、その際、投与前の３０分の期間の酸排出量を １０と設定した。被験化合物および溶媒で得られた両分応答から％抑制を計算し た。ＥＤ５ｏ値は対数用量応答曲線にグラフ上で当てはめて得るが、または全用 量応答曲線について同様の傾きであると仮定して単回投与実験から推定した。結 果は薬剤／溶媒投与後の第２番目の時間の間の胃酸分泌に基づく。
雄ラットにおける生物学的利用能 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系統の雄成熟ラットを用いたつ実験前のある日に 全ラットを麻酔下に左頚動脈に挿管した。静脈内投与実験に用いるラットには頚 静脈にも挿管した（Ｊ　Ｐｏｐｏｖｉｃ　、！：　Ｐ　ＰｏｐｏｖｉｃのＪ　Ａ ｐｐｌ、　Ｐｈｙｓｉ、ｏｌ　１．９６０　；　１５゜７２７〜７２８参照〕。
十二指腸内投与実験に用いるラットには十二指腸」二部にも挿管した。カニユー レは首から出した。ラットは術後個別の部屋に入れ、食餌は与えなかったが水は 与え、その後被験物質を投与した。同様の用量（４μｒｉｏＩ！／　＆９）を静 脈内および十二指腸内に約１分間に一時投与した。
血液試料（０，１〜０．４９）を投与後４時間進級時的に頚動脈から反復して採 取した。試料は可能な限り迅速に凍結し、被験化合物の分析時まで保存した。
血中濃度一時間の曲線の下の面積であるＡＬＩＣを化合物Ａについて、−次台形 法で計算し、最終期間における消失速度定数で最終測定血中濃度を割ることによ り無限大に当てはめた。式１の本発明の化合物の十二指腸内投与の後の化合物Ａ の全身性生物学的利用能は以下のとおり計算した。
覚醗イヌにおける胃酸分泌抑制および生物学的利用能雌雄のバリアー犬を用いた 。被験化合物または溶媒を投与するために十二市腸フィステルを施し、胃分泌物 の回収のために室フィステルを挿管した。
分泌試験の前に供試動物を約１８時間絶食させ、水のみ自由摂取させた。胃酸分 泌を個体別最大分泌応答の約８０％をもたらすような用量で塩酸ヒスタミン（１ ，２ｍｌ／ｈ）を４時間注入することにより刺激し、胃液は連続３０分画分で回 収した。被験物質または溶媒は、０．５ｍｌ／＆ｇ体重の容１で、ヒスタミン注 入開始１７時間後に十二指腸内または静脈内に投与した。胃液試料の酸度はｐ［ ＋７．０まで滴定して測定し、酸排出量を計算した。被験物質または溶媒の投与 後の回収期間における酸排出量は両分応答として表し、投与前の両分の酸排出量 を１．０と設定した。被験化合物および溶媒で得られた画分応答から％抑制を計 算した。ＥＤ、。値は対数用量応答曲線にグラフ上で当てはめて得るか、または 全被験化合物の用量応答曲線について同様の傾きであると仮定して単回投与実験 から推定した。
結果は薬剤／溶媒投与後の２時間の酸排出量に基づく。
被験化合物の血漿中濃度の分析のための血液試料を投与後３時間進級時的に採取 した。回収後３０分以内に血漿を分離して凍結しそして後で分析した。＾ＵＣ（ 血漿中濃度一時間の曲線の下の面積）を化合物Ａについて無限大の時間まで当て はめ、−次台形法で計算した。本発明の化合物の十二指腸内投与後の化合物Ａの 全身性生物学的利用能（Ｆ％）をラットモデルにおいて上記したとおり計本発明 の化合物の化学的安定性を種々のｐａｌ値において水性緩衝溶液中３７℃で低濃 度で速度論的に追跡した。表３の結果は、ｐＴ（７における半減期（ｔｌ／２） 、即ち元の化合物の半分の量が未変化のまま残存する期間、およびｐ１１２にお けるｔ１０％、即ち元の化合物の１０％が分解した期間を示している。
生物学的試験および安定性試験の結果 表３は本発明の化合物について得られた試験結果をまとめたものである。
表　３ 生物学的試験データおよび安定性データ２１３ａゝ　−６７１４９１６３ ３および４　２．０　−　７７”　−２１５ａ）イヌ１　１．５ａｍｏｌ／　１ １９−５５％イヌ２　１．５μｍｏｌ／ｋｔｉ−５無作用　ＥＤ、。値は１匹の イヌに基づく。
ｂ）値は１匹のイヌより推定。
要　約　書 〔式中Ｆは５位または６位にある〕および式（Ｉ′）［両方の式においてＲは基 −ＣＢ２０ＣＯＯＲ’であり、ここでＲ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖また は分枝鎖のアルキルまたはベンジルであるか、またはＲ１は基−（Ｃｔ１２）＠ −ＣＯＮ　Ｎ−ＣＢ５、−（Ｃ１１２）　、−ＣＯＯＨまたは−（ＣＢｚ）、− ３ＯＪ　（ここでｎは１〜６である）である〕の新規な化合物および生物学的に 許容されるその塩および中間体、活性成分としてこのような化合物を含有する薬 学的組成物、および医療におけるこれらの化合物の使用。
国際調査報告 １＋１−・＋ｊ＋−間１＾ｐ１１・ｃ１卯ＮＯｐＣＴ／ＳＥ９０１０ＯＢ３９国 際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００８３９

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記式ＩおよびＩ′： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中Ｆは５位または６位にある〕および▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ′〔両方の式においてＲは基−ＣＨ２ＯＣＯＯＲ１であり、ここでＲ１は炭素原 子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはベンジルであるか、また はＲ１は基▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨまた は−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ（ここでｎは１〜６である）である〕の化合物なら びに生理学的に許容されるその塩。
  2. ２．４−フルオロ−２−〔（４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィ ニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチルカーボネートである 請求項１記載の式Ｉ′の化合物。
  3. ３．５−フルオロおよび６−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピル−メトキ シ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１ −イルメチルエチルカーボネートである請求項１記載の式Ｉの化合物の混合物。
  4. ４．塩酸塩の形態の請求項１記載の化合物。
  5. ５．請求項１記載の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
  6. ６．治療に用いるための請求項１記載の化合物。
  7. ７．人間を含む哺乳類の胃酸分泌の抑制に用いるための請求項１記載の化合物。
  8. ８．人間を含む哺乳類の胃腸炎症性疾患の治療に用いるための請求項１記載の化 合物。
  9. ９．請求項１記載の化合物を人間を含む哺乳類に投与することによる胃酸分泌の 抑制方法。
  10. １０．請求項１記載の化合物を投与することによる人間を含む哺乳類における胃 腸炎症性疾患の治療方法。
  11. １１．人間を含む哺乳類における胃酸分泌を抑制するための医薬の製造における 請求項１記載の化合物の使用。
  12. １２．人間を含む哺乳類における胃腸炎症性疾患の治療のための医薬の製造にお ける請求項１記載の化合物の使用。
  13. １３．ａ）下記式ＩＩまたはＩＩ′： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ ′〔式中ＺはＮａ＋，Ｋ＋，Ｌｉ＋またはＡｇ＋のような金属陽イオンであるか 、またはテトラブチルアンモニウムのような第４アンモニウムイオンである〕の 化合物をアルキルクロロメチルカーボネートまたはベンジルクロロメチルカーボ ネートと反応させるか、または、ｂ）Ｚがヒドロキシメチルである式ＩＩまたは ＩＩ′の化合物を式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中Ｒ１は前記したものであり、Ｘ はＣｌまたはイミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシまたは官能基的に等価な 基〕の化合物と反応させるか、またはｃ）エステルとして保護されているカルボ キシアルキル基を有する場合は、式ＩまたはＩ′の化合物のＲ１置換基のエステ ルの加水分解、 により式ＩまたはＩ′の化合物を形成し、このようにして得られた化合物を所望 により塩または純粋な異性体に変換することによる請求項１記載の化合物の調製 方法。
  14. １４．１−ヒドロキシメチル−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメ トキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール および１−ヒドロキシメチル−６−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメ トキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール 。
  15. １５．１−ヒドロキシメチル−４−フルオロ−２−〔〔（４−メトキシ−２−ピ リジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
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