PT96256A - Processo para a preparacao de novos benzimidazois fluoro-substituidos e de composicooes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

AKTIEBOLAGET_H?SSLE

"PROCESSO PARA A PREPARAÇAQ DE NOVOS BENZIMIDAZPlS FLUORO-SUBSTITUlDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

DESCRIÇÃO

Campo da Invenção O objectivo da presente invenção e proporcionar novos com postos e os seus sais aceitáveis do ponto de vista terapêutico que inibem a secreção acida gástrica estimulada exogenosa ou end() genosamente e portanto podem ser aplicados para a prevenção e para o tratamento da ulcera péptica. A presente invenção também se refere ao uso dos compostos desta invenção e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farina cêutico, para a inibição da secreção ácida gástrica nos mamíferos incluindo o homem. No sentido mais geral, os compostos da preseji te invenção podem se aplicar para a prevenção e para o tratamento das doenças gastrointestinais inflamatórias e relaciondas com do gástrico nos mamíferos incluindo o homem, nomeadamente a gastrite, a úlcera gástrica, a úlcera duodenal, esofagite de refluxo e a sTndrome de Zollinger-El1ison. Além disso os compostos podem ser aplicados para o tratamento de outras doenças gastrointestinais em que o efeito antisecretor gástrico i desejável, por exemplo nos doentes com gastrinomas e nos doentes com hemorragia gastrointestinal superior aguda. Podem ainda ser utilizados nos doentes em situações de cuidados intensivos e para prevenir a as. piração acida e a úlcera de stress no pré e põs operatório. Os -2- /

« compostos da presente invenção podem ainda ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias nos mamíferos incluindo o homem, especialmente as que se relacionam com enzimas dos lisosomas. As doenças que podem ser mencionadas especifica-mente são a artrite reumatoide e a gota. Os compostos podem aijn da ser uteis no tratamento de doenças relacionadas com o metabolismo do osso assim como para o tratamento de glaucoma. A preseji te invenção também se refere a composições farmacêuticas que con. tem os compostos desta invenção ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico como componente activo. Ainda um aspecto desta invenção refere-se aos processos para a preparação destes novos compostos a novos intermédios e na preparação dos compostos e utilização dos compostos activos para a preparação de composições farmacêuticas para uso clinico como citado anteriormente.

Constitui um objectivo principal da presente invenção pro porcionar compostos com uma grande biodisponibil idade. Os compos^ tos desta invenção também exibem grande estabilidade química a pH neutro e acido e grande potência na inibição da secreção acida gástrica. A biodisponibi 1 idade é definida como a fracção ou a pe_r centagem de dose administrada do composto que e absorvida não mod^ ficada sistemicamente. A potência e, na presente memória descritiva definida como o valor de DE5Q. Técnica anterior e antecedentes da presente invenção

Os derivados benzimidazoles destinados ã inibição da secreção ácida gástrica estão descritos em numerosos documentos de patentes. Entre estes podem mencionar-se a patente de invenção Britânica 1 500 043, a patente de invenção Britânica 1 525 958, a patente de invenção Norte Americana 4 182 766, a patente de inveji ção Norte-Americana 4 255 431, a patente de invenção Norte Ameri- / / .¾ cana 4 599 347, a patente de invenção Norte Americana 4 555 518, a patente de invenção Norte Americana 4 727 150, a patente de invenção Norte Americana 4 628 098, a patente de invenção Norte Americana 4 182 766, a pateji te de invenção Europeia 124 495, a patente de invenção Europeia 208 452, a pa tente de invenção Europeia 221 041, a patente de invenção Europeia 279 149, a patente de invenção Europeia 176 308 e o resumo Derwent 87-294449/42. Os den vados de benzimidazole propostos para aplicação ao tratamento ou prevenção em especial de doenças inflamatórias gastrointestinais estão descritos na patente de invenção Norte Americana US 4 359 465. A Invenção

Os compostos descritos nesta matéria anteriormente, como citados antes, são eficazes para inibidores da secreção ácida e são portanto úteis como medicamentos antiúlcera. A fim de melhor reforçar a utilidade deste tipo de compostos e pretendida que eles tenham uma grande biodisponibi1 idade, mas ainda devem apresentar grande potência para inibirem a secreção gastH ca e ainda boa estabilidade química a pH neutro.

Verificou-se que 2-[(piridinilmetil)sulfinil]-1H-benzimidois testados mostraram grande variabilidade na biodisponibilidade assim como na potência e estabilidade e que e difícil identificar os compostos que possuem todas estas três boas propriedades. Não existe directivas na técnica anterior como se obterem compostos com esta associação de propriedades.

Descobriu-se que os compostos da presente invenção que contem uma grani de estabilidade e grupo separável por via enzimãtica (grupo R das formulas seguintes) mostravam excessiva boa biodisponibilidade e que ainda os compostos eram muito eficazes como inibidores da secreção acida gástrica e possuíam grande estabilidade química em solução a pH acido ou neutro. A grande estabilidade quí mica ainda que em pH ácido, torna os compostos úteis para composições para admj_ nistração oral sem revestimento entérico.

Os compostos da presente invenção apresentam a formula geral I

em que o átomo de fluoro ocupa as posições 5 ou 6 ou I'

(D em que R representa um grupo de fórmula geral -Cf^OCOOR^, na qual R^ representa um grupo alquilo C.j_g de cadeia linear ou ramificada ou benzilo, ou um grupo de formula geral -(CH^)n-CO^N-CHg , -(CI^^-COOH ou -(Ch^^-SOgH em que R^ representa um numero inteiro de 1 a 6 e ainda os seus sais aceitáveis do ponto de vista fisiológico em que o grupo R^> quando contêm uma função amino pode apresentar a forma de um sal de amónio comportando um anião oposto aceitável do ponto de vista fisiológico e quando contem um grupo ácido ca£ boxTlico ou ácido sulfÕnico pode apresentar a forma de um sal coji tendo o catião oposto aceitável do ponto de vista fisiológico.

Os compostos preferidos são 4-fluoro-2-[[(4-metoxi-2-piri-di ni1)meti1]sulfini1-1H-benzi midazolo-1-i1-meti 1-carbonato de etj[ lo e 5-fluoro e 6-f1uoro-2-[[(4-ciclopropi1-metoxi-2-piridini1)- -5- meti1]sulfini1]-lH-benzimidazol-1-i1-meti 1-carbonato de eti1 o.

Exemplos de sais de adição de acido com função amina são os que se formam com os ácidos minerais nomeadamente com acido clorídrico, acido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfÕnico , etc. ou os que se formam com os ácidos mono-, di- ou tribãsico carboxTl icos designadamente acido acético, acido tartãrico ou ãci_ do cítrico. Opostos aos ácidos.carboxTlicos ou sulfonicos para formarem sais são Na+, K+ ou N+(Rg)4 em que R2 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramifi_ cada.

Os compostos da presente invenção apresentam um centro ajs simétrico no átomo de enxofre, isto e existem sob duas formas is£ mêricas õptícas (enantiÓmeros). Os enantiõmeros puros, as misturas racemicas (50% de cada enantiÕmero) e as misturas desiguais dos dois estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Também os compostos intermédios e 0 processo para a sua preparação se incluem no âmbito desta invenção.

Os isomeros 5-fluoro e 6-fluoro da presente invenção podem utilizar-se separadamente ou em misturas iguais ou desiguais.

Preparação

Os compostos da presente invenção podem preparar-se de acordo com os métodos seguintes: a) Fazendo-se reagir um composto formula geral II ou ΙΓ

(II)

F

(ΙΓ) em que Z representa ou um catião de um metal como por exemplo um ião Na+, K+, Li+, ou Ag+ ou um ião de amónio quaternário como por exmplo tetrabuti1 amónio com um car bonato de alquil clorometilo ou um carbonato de benzil clorometilo. b) Fazendo-se reagir um composto de formula geral II ou II1 em que Z representa um grupo hidroximeti1 o com um composto de fórmula geral III, 0

II X-C-0-R1 (III) na qual tem o significado definido antes e X represeji ta um átomo de cloro ou um grupo imidazolo ou p-n.itrofe-noxi ou um grupo com equivalente função, na presença de uma base apropriada tal como. a trietilamina ou a 4-N,N--dimeti1ami nopi ri di na.

As reacções de acordo com as alíneas a) e b) são realizadas de forma apropriada sob protecçao de um gás na ausência de agua. Dissolventes apropriados são os hidrocarbonetos designada^ mente o tolueno ou o benzeno ou os hidrocarbonetos halogenados tais como o cloreto de metileno ou o cloroformo.

As reacções podem realizar-se a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura rea£ cional. -7- / c) Hidrólise de um éster no substituinte representado por R,j de um composto de formula geral I ou 1' quando contendo um grupo carboxTlico protegido por um grupo éster.

Dependente das condições do processo e dos materiais inj^ ciais, os produtos finais de formula geral I e Γ obtêm-se quer sob a forma neutra quer sob a forma de sal.

Os sais de adição de acido dos compostos que contem um grupo amino de forma conhecida transformam-se numa base livre uti lizando-se agentes básicos tais como os alcalis ou ainda por permuta ionica. As bases livres obtidas podem em seguida converter--se nos sais com ácidos orgânicos ou com ácidos inorgânicos. Os sais de adição de acido dos compostos que contem grupos acido car boxTlico podem de forma correspondente transformar-se na forma acida e em seguida converter-se em sais aceitáveis do ponto de vista terapêutico tais como os sais de sódio ou os sais de potássio.

Os isÕmeros 5-fluoro e 6-fluoro obtidos podem separar-se por cristalização o.u cromatografia. Os racematos obtidos podem separar-se nos enantiÕmeros puros. Esta separação pode realizar--se de acordo com métodos conhecidos, por exemplo a partir dos sais diastereoméricos racêmicos por meio de cromatografia ou cri_s talização fraccionada.

Os intermediários de fórmula, geral II e II1, utilizados no método descrito na alínea a) podem obter-se de acordo com processos convencionais, como exemplificado em seguida.

Os carbonatos de clorometilo alquilo e carbonatos de clo-rometil benzilo podem obter-se a partir dos álcoois adequados por tratamento com cloroformato de clorometilo na presença de piridi-na. -8-, li

Os intermediários de fórmula geral II e ΙΓ, em que Z re presenta um grupo hidroximetil obtém-se por reacção dos compostos de benzimidazolo correspondentes que contem um átomo de hidrogénio na posição N-1 com formaldeTdo, como exemplificado em seguida.

Os materiais iniciais de fórmula geral III podem obter--se por métodos conhecidos, por exemplo a partir de um álcool de fórmula geral HOR^, mediante tratamento com fosgenio ou com clo-roformato de p-nitrofenilo ou 1,11-carboniIdiimidazol.

Os intermediários utilizados no método descrito na alínea c) podem obter-se de acordo com o método descrito na alínea b) em que contem um grupo carboxialqui1 o protegido sob a forma de um éster.

Os materiais iniciais descritos nos exemplos intermêdiã-rios podem obter-se de acordo com processos conhecidos.

Para aplicação clinica formolou-se os compostos da preseji te invenção sob a forma de composições farmacêuticas para adminis^ tração oral, rectal, parentérica ou para outros modos de administração. As composições farmacêuticas contem o composto da preseni te invenção normalmente em associação com o veTculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 0 veTculo pode-se apresentar sob a forma de um solido, semi-sÕlido ou diluente liquido, ou sob a for ma de uma cápsula. Estas preparações farmacêuticas constituem também um objectivo da invenção. Habitualmente, a quantidade de componente activo situa-se entre 0,1 e 95% em peso da preparação, entre 0,2 e 20% em peso para as preparações parentericas e entre 1 e 50% em peso para as preparações destinadas a administração oral.

Na preparação das composições farmacêuticas contendo o composto da presente invenção sob a forma de doses posologicas' para administração oral o composto escolhido pode misturar-se com um veiculo solido, po, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados da celulose, gelatina ou outros veículos apropriados, substâncias de acção estabil izante tais como os compostos alcalinos designadamente os carbonatos, os hidróxidos e os Óxidos de sódio, potássio, ca-lcio, magnésio e outros assim como agentes lubrificantes tais como o esterato de maçi nésio, o esterato de cálcio, o estearil fumarato de sódio e ceras de po 1ieti1enoglicol. A mistura em seguida Ó transformada em grã nulos ou comprimida em comprimidos. Os grânulos e ou comprimidos podem revestir-se com um revestimento entérico que protege o componente activo da degradação catalizada por ácidos durante a permanência da forma de dosagem no estomâgo. 0 revestimento entérico e escolhido por entre os materiais de revestimento entérico aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo ceras de abelhas, goma-laca ou polímeros que formam uma película aniÕnica designadamente o aceto-ftalato de celulose, hidroxipropil-ftala-to de meti 1celulose, polímeros do ácido metacrTlico parcialmente metilos esterificado e outros de preferência em associação com agente plastificante apropriado. Para o revestimento podem-se ad^ cionar diversos corantes a fim de fazer a distinção entre os comprimidos ou os grânulos com diferentes compostos activos ou com diferentes quantidades do composto activo incluído.

Podem preparar-se cápsulas de gelatina mole com capsulas contendo uma mistura de um componente activo da presente invenção, um Óleo vegetal, ou um veiculo gordo ou um outro veiculo apropria do, para cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina mole podem ter revestimento entérico, como descrito anteriormente. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos ou grânulos com -10-. *ί /: revestimento entérico do composto activo. As cápsulas de gelatj_ na dura podem ainda conter o composto activo em associação com um veiculo em pÓ s5Tido tal como lactose, sacarose, sorbitol, ma. nitol, amido de batata, ami1opectina, derivados da celulose ou gelatina. As capsulas de gelatina dura podem apresentar um reves^ timento entérico como citado anteriormente.

As formas posologicas para administração rectal podem pre parar-se sob a forma de supositórios contendo uma substância actj_ va conjuntamente com uma base neutra gorda ou podem ser preparados sob a forma de cápsulas de gelatina rectais que contêm a subs_ tância activa numa mistura com Óleo vegetal, Óleo de parafina ou outro veiculo apropriado para capsulas de gelatina rectais ou podem preparar-se sob a forma de um micro enema pronto a utilizar ou ainda sob a forma de uma composição para micro enema seca a ser reconstituída num dissolvente apropriado exactamente antes da administração.

As preparações liquidas para administração oral podem pre^ parar-se sob a forma de xaropes ou suspensões, por exemplo soluções ou suspensões contendo entre 0,2¾ e 20¾ em peso de componeji te activo e o restante compõe-se de açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura .de etanol, água, glicerol, propileno glicol e ou polieti1eno-glicol. Se apropriado, estas preparações liquidas podem conter agentes de coloração, agentes apaladantes, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. As prepa^ rações liquidas para administração oral podem também preparar-se sob a forma de um pÕ seco a ser reconstituído com um dissolvente apropriado exactamente antes da aplicação.

As soluções para administração parentêrica podem preparar-se sob a forma de uma solução de um composto da presente in- -u

venção num dissolvente aceitável do ponto de vista farmacêutico, de preferencia numa concentração entre 0,1 e 10¾ em peso. Estas soluções podem também conter agentes de estabilização e ou agentes tampão e podem ser preparadas sob diferentes formas posologj_ cas unitárias de ampolas, ou frascos, ampola. As soluções para ad ministração parentêrica podem preparar-se também sob a forma de uma composição seca a ser reconstituída com um dissolvente apropriado extemporaneamente antes, do uso. A dose diária habitual da substância; activa dependerá de vários factores designadamente por exemplo das exigências indivi^ duais do doente, da via da administração e da doença.· Em geral as doses para administração oral e parentêrica situam-se entre 5 e 500 mg por dia de substância activa. A presente invenção será ilustrada pelos exemplos seguini tes.

Exemplo 1

Preparação de 4-f1 úoro-2-[[(4-metõxi-2-piridini1)metil]sulfinil ]--1H-benzi midazol-1-il-meti 1-carbonato de benzilo

Agitaram-se vigorosamente 200 mg (0,66 mmole) de 4-fluoro--2-[[(4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol em 10 ml de cloreto de metileno com uma solução aquosa de formaldeTdo 5 M ( 1 ml, 5 mmoles), durante 3 minutos. ApÕs a separação da se orgânica secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Ad_i_ cionaram-se 0,091 ml (0,66 mmole) de trietilamina a esta mistura e adicionou-se gota gota a solução de 0,10 ml (0,66 mmole) de cio roformato de benzilo 90% puro em 1 ml de cloreto de metileno. Agj^ tou-se a mistura durante 1 hora a temperatura ambiente e evaporou--se a solução. Purificou-se o material impuro sobre gel de sTlica -12-

com a mistura de cloreto de metileno - acetato de etilo a 3:1 co mo el uente e cristal izou-se o produto com etanol obtendo-se o composto em titulo com um rendimento de 15%, 0047 g. A identificação do composto em titulo confirmou-se por RMN.

Os dados de RMN para o produto são apresentados em seguj_ da.

Exemplo 2

Preparação de 4-fluoro-2-[[(4-metoxi-2-piridinil)metil^sulfinill--1H-benzimidazol-1-i1-metil-carbonato de etilo._ A uma solução de 0,26 g (6,5 mmoles) de hidróxido de so-dio em 12 ml de agua adicionaram-se 1,0 g (3,3 mmoles) de 4-fluo-ro-2-[[(4-metoxi-2-piridini1)meti1]sulfini1]-1H-benzimidazol e 1,1g (3,2 mmoles) de hidrogenosulfato de tetrabuti1 amónio sob ag^ tação. Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente e em. seguida extraíu-se por 3 vezes com cloreto de metileno (20 ml). ApÓs separação, as fases de cloreto de metileno reunidas secaram-se com sulfato de sódio, filtraram-se e evaporou--se o dissolvente obtendo-se um Óleo. Dissolveu-se o Óleo residual em 30 ml de tolueno. Adicionaram-se 0,68 g de etil carbonato de elorometilo (material impuro) dissolvidos em 3 ml de tolueno anidro sob atmosfera gasosa protectora e agitação. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o tolueno e submeteu-se o Óleo residual a cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica utilizando-se como eluente acetato de eti_ lo. A cristalização com acetato de etilo - eter dietTlico for neceu 0,33 g do composto em titulo (rendimento 25%). Os dados de RMN para o produto são apresentados em seguida. -13 /'

.%

Exemplos 3 e 4

Preparação de 5-fluoro-2-[[(4-ciclopropi1metoxi —2-piridinil)me-ti 1 ]sulfini 1 ]-1H-benzimidazol-1-i1-meti 1-carbonato de 'etilo e 6-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]--1H-benzimidazol-1-il-metil-carbonato de etilo. A uma mistura de 1-hidroximetil-5-fluoro-2-[[(4-ciclopro-piImetoxi-2-piridini1)meti1]sulfini1]-1H-benzimidazol e de 1-hi-droximetil-6-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetdxi-2-pi ridi ni1)meti1]-sulfinil]-1H-benzimidazol, material impuro (0,55 g, 1,2 mmoles) , com 80¾ de pureza, em 10 ml de cloreto de metileno foi adicionada pela ordem seguinte 0,20 ml (1,4 mmoles) de trietilamina e 0,14 ml (1,5 mmoles) de cloroformato de etilo, dissolvidos em 4 ml decloreto de metileno. ApÕs agitação, da mistura à temperatura ambiente durante 1 h£. ra sob uma atmosfera de géis protector evaporou-se o cloreto de metj_ leno. Cromatografou-se o Óleo residual sob uma coluna de gel de sTliea utilizando como eluente acetato de etilo. Deste modo, obtiveram-se os. compostos pretendidos sob a forma de uma mistura isomerica na proporção de 1:1 (0,12 g, rendimento 18¾). Os dados de RMN para o produto são apresentados em seguida.

Quadro 1

Ex. Dissolvente Resultados RMN & ppm: CDC1 3 3,73 (s, 3H), 4,34(d, 1H), 4,39 (300 MHz) (d, 1H), 5,17(s, 2H), 6,46(s, 2H), 6,72(dd, 1H), 6,85(d, 1H), 7,03-7,11 (m, 1H), 7,30-7,44(m, 7H), 8,35 (d, 1H) 1

Quadro 1 (cont.)

Ex

Disso!vente

Resultados RMN & ppm CDCl 3 (300 MHz) 1 >30(t, 3H-)= , 3,80 (s , 3H), 4,2Q(q, 2H) 4,90(s , 2H), 6,40-6,50(m, 2H), 6,75 (dd, 1 Η), 6,90(d, 1 Η), 7,05-7,15 (m. 1H), 7,35-7,40(m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 8,40(d, 1H) CDCl 3 (300 MHz) 0,30(m,2H), 0,60-0,65 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 1,30(m, 3H), 3,65-3,80(m, 2H) 4,20(m, 2H), 4,80(s, 2H), 6,30-6,45 (m, 2H) , 6,70(dd, 1Ή), 6,75(d, 1H), 7,10-7,20(m, 1H), 7,35(dd, 0,5), 7,50 (dd, 0,5H), 7,60(dd, 5H), 7,75(dd, 0.5H), 8,35(d, 1H).

Preparação de Compostos Intermediários

Exemplo I 1 - Preparação de 4-fluoro-2-[[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]sulfinil]1H-benzim1dazolo

Dissolveram-se 1,31 g (0,0045 mole) de 4-fluoro-2-[[(4-me-toxi-2-piridinil)meti1]sulfini1]-lH-benzimidazol em 60 ml de clore to de metileno. Adicionaram-se 0,76 g (0,0090 mole) de carbonato de hidrogénio e sódio em 10 ml de água e arrefeceu-se a mistura até +2°C. Adicionaram-se gota a gota sob agitação 1,64 g (0,0045 mole) de acido m-cloroperbenzoico a 84¾ dissolvido em 10 ml de cio reto de metileno.

Manteve-se a agitação ã temperatura de +2°C durante 15 mj_ nutos. ApÕs separação extraiu-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,20 M ( 2 x 25 ml, 0,010 mole) .

As soluções aquosas reunidas neutral izaram-se ate pH 7-8 com ãc_i. do clorídrico 0,1 M na presença de 100 ml de cloreto de metileno. ApÕs separação extraíu-sea fase aquosa com cloreto de metileno e secaram-se sobre sulfato de magnésio as soluções orgânicas reunj_ das. Evaporaram-se as soluções obtendo-se 1,06 g (rendimento 77¾) do composto em titulo. Os dados de RMN para o produto final apre sentam-se em seguida.

Exemplos I 2 e I 3 - Preparação de 1-hidroximeti1-5-f1uoro-2-[[(4--ciclopropilmetoxi-2-piridini1)meti1]sulfini1]-1H-benzimidazol e 1-hidroximeti1-6-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)me-til]sulfini1]-1H-benz i midazol.

Dissolveram-se 3,45 g (10,0 mmoles) de 5-fluoro-2-[[(4-cj[ clopropiImetoxi-2-piridini1)meti1]sulfini1]-1H-benzimidazol em 50 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma solução de aldeído formico (5 M, 10 ml, 50 mmoles) e agitou-se a mistura vigorosa^ mente durante 2 minutos. Separaram-se as fases e secou-se a soli[ ção de cloreto de metileno, com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente a baixa temperatura (inferior a 30°C). 0 resíduo, constituindo uma mistura isomerica a 1:1, 80% puro dos compostos em título foi utilizado sem outra purificação na reac-ção seguinte. Os resultados de RMN para os produtos são apresen tados em seguida.

Exemplo I 4 - Preparação de 1-hidroximeti1-4-fluoro-2-[[(4-meto-xi-2-piridinil)meti 1]sulfi ni1]-1H-benzimidazol.

Suspenderam-se 1,6 g (5,2 mmoles) de 4-fl uoro-2-[[(4-metci xi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol em 50 ml de clore to de metileno. Adicionou-se metanol até ã obtenção de uma soljj ção transparente. Concentrou-se a mistura num evaporador rotatj[ vo sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso, que não se deixou cristalizar, dissolveu-se em 30 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se uma solução de aldeído fÓrmico (5 M, 10 ml, BO.mmoles) e agitou-se vigorosamente a mistura durante 4 minutos. Após separação da solução orgânica secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se até 10 ml de mistura. Arrefeceu-se o recipiente di[ rante 15 minutos após o que se formou, um precipitado que se isolou por filtração e lavou com cloreto de metileno. Deste modo oji teve-se o composto em título (1,1 g, rendimento 63%). Os resulta_ dos de RMN são apresentados em seguida.

Exemplo I 5 - Preparação de N-5xido.de 4-ciclopropilmetoxi-2-me-t i 1 p i r i d i n a. A 4,4 g (0,1 mole) de hidreto de sódio 55% puro (lavado com éter de petróleo) adicionaram-se 5.0 ml de ciclopropi 1 -metanol. Em seguida adicionou-se uma solução de 6,5 g (0,042 mole) de N-Õxj do de 2~metil-4-nitropiridina em 30 ml de ciclopropilmetanol, durante 1 hora. Aqueceu-se a mistura castanho escuro â temperatura de 90°C e agitou-se a essa temperatura durante cerca de 1 hora.

Em seguida destilou-se o ciclopropilmetanol sob pressão reduzida e adicionaram-se 100 ml de cloreto de metileno ao resíduo. Agi-tou-se a mistura durante cerca de 30 minutos, em seguida filtrou- -se e concentrou-se obtendo-se 9,5 g de material impuro.

Este material purificou-se por cromatografia rápida sob sílica tendo como eluente cloreto de metileno - metanol a 90:10 , obtendo-se 4,0 g (rendimento 53%) do composto em título puro. Os resultados por RMN apresentam-se em seguida.

Exemplo I 6 - Preparação de 2-acetoximeti1-4-ciclopropiImetoxi-piridina.

Dissolveram-se 3,8- g (0,021 mole) de N-Õxido de 4-ciclo-propilmetoxi-2-metilpiridina em 10 ml de anidridò acético que se adicionaram gota a gota a 20 ml de anidridò acético aquecido ate 90°C. Apos a adição a temperatura aumentou para 110°C e agitou--se a mistura a essa temperatura durante 1 hora e em seguida e1 J_ minou-se o dissolvente por destilação e utilizou-se o produto im puro sem mais purificação. Os resultados de RMN são fornecidos em seguida.

Exemplo I 7 - Preparação de 4-ciclopropilmetoxi-2-hidroximeti1 -piridina. A 2-acetoximetil-4-ciclopropilmetoxipiridina impura, adj[ cionaram-se 100 ml· de hidróxido de sódio 2 M e submeteu-se a mi.s tura a refluxo durante 2 horas. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente obtendo-se 2,7 g do composto em titulo impuro. Os resultados de RMN são fornecidos em seguida. 0 produto impuro foi utilizado sem outra purificação. .

Exemplo I 8 - Preparação de cloridrato de 4-ciclopropiImetoxi-2--clorometi1piridina.

Dissolveram-se 0,9 g (0,0046 mole) de 4-cíclopropilmeto-xi-2-hidroximetilpiridina com 93% de pureza, em 10 ml de cloreto -18/ de metileno e arrefeceram-se para a temperatura de 0°C. Adicionaram-se gota a gota 0,5 ml (0,0069 mole) de cloreto de sulfani-lo em 5 ml de cloreto de metileno ã temperatura de 0°C e agitou--se a mistura reaccional durante 15 minutos 5 temperatura ambieji te. Adicionaram-se 0,5 ml de isopropanol e evaporou-se a mistura obtendo-se 0,68 g do produto pretendido com um rendimento de 78%. Os resultados de RMN fornecem-se em seguida.

Exemplo I 9 - Preparação de 5-fluoro-2-[[(4-ciclopropil-metoxi--2-piridinil)metil]tio]-lH-benzimidazol 0,88 g (0,0051 mole) de 5-f 1 uoro-2-mer.capto-1 H-benzimida-zol em 25 ml de metanol, 0,2 g (0,0051 mole) de hidróxido de sódio dissolvidos em 1 ml de agua e 0,91 g (0,046 mole) de cloridra to de 4-ciclopropilmetoxi-2-clorometilpiridina dissolvidos em 10 ml de metanol foram adicionados pela ordem citada. Aqueceu-se a mistura até a ebulição e adicionaram-se 0,2 g (0,005 mole) de hidróxido de sódio dissolvidos em 1 ml de agua submetendo-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Após evaporaração do metanol adicionaram-se 75 ml de cloreto de metileno e 50 ml de agua e cor rigiu-se o pH para 10. Agitou-se vigorosamente a mistura, separji ram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter o produto pretendido, 1,25 g com o ren dimento de 72%. Os resultados de RMN para o produto são apresentados em seguida.

Exemplo I 10 - Preparação de 4-fluoro-2-mercapto-1H- benzimidazol

Dissolveram-se em 25 ml de etanol e 6 ml de agua 1,6 g -19-/ (12,7 mmoles) de 1,2-diamino-3-f1uorobenzeno e 2,64 g (16,5 mmo-les) de etil xantogenato de potássio. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 14 horas e em seguida concentrou-se num evapora-dor rotativo. Adicionaram-se 20 ml de agua e acidificou-se a solução com ácido clorídrico 2 M. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se. Deste modo obtiveram-se 1,23 g do composto· em titulo (rendimento 58¾). Os resultados de RMN apresentam-se em seguj_ da.

Exemplo I 11 - Preparação de 4-fluoro-2-[[(4-metoxi-2-piridinil)-metil]tio]-1H-benzimidazol. A uma solução constituída por 1,15 g (0,0068 mole) de 4-fluoro-2-mercapto-1H-benzimidazol em 60 ml de metanol adicionaram-se 0,54 g (0,014 mole) de hidróxido de sódio dissolvidos em 3 ml de água e 1,32 g (0 ,0.068 mole) de cloridrato de 4-metoxi-2--clorometilpiridina dissolvidos em 20 ml de metanol, pela ordem citada .. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora após o que se evaporou a solução. DistribuTu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. ApÓs separação da solução orgânica secou--se esta sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter um Óleo que se purificou sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente metanol a 1¾ em cloreto de metileno. Deste modo, obte ve-se o composto em titulo, 1,35 g (rendimento 69%). Os resultados de RMN para o produto são apresentados em seguida.

Exemplo I 12 - Preparação de 5-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi--2·φιπ'όιηι 1)metiljsulfinil]-1H-benzimidazol.

Dissolveram-se 1,25 g (0,0036 mole) de 5-f1uoro-2-[[(4-cj -20 / clopropiImetoxi-2-piridinil)meti1]sulfini1]-1H-benzimidazol em 40 ml de cloreto de metileno. Dissolveram-se 0,6 g (0,0072 mole) de carbonato de hidrogénio e sodio em 20 ml de água e adicionaram-se ã solução e arrefeceu-se esta mistura até 5 temperatura de 2°C adicionandor-se sob agitação 0,73 g (0,0036 mole) de ácido m-cloroperbenzoico, a 84%, dissolvido em 5 ml da cloreto de meti_ leno. Manteve-se a agitação ã temperatura ambiente durante 15 mj^ nutos. Separaram-se as duas fases e adicionaram-se a fase orgânica 0,29 g (0,0072 mole) de hidróxido de sodio dissolvidos em 25 ml de água. Agitou-se a mistura, separaram-se as fases e tratou-se a fase aquosa com Norite e filtrou-se.. Adicionou-se gota a gota sobre agitação 0,45 ml (0,0073 mole) de formiato de metilo dissolvido em 5 ml de água. Após extracção com cloreto de metile no e secagem com sulfato de magnésio evaporou-se o dissolvente . Deste modo obtiveram-se 0,93 g (rendimento 69%) do composto em tjí tulo. Os resultados de RMN para o produto final apresentam-se em seguida.

Os resultados de RMN para os intermediários são apresen- i tados em seguida.

Quadro 2

Ex. Dissolvente Resultados RMN 6 ppm 11 CDC13 ( 500 MHz) e CDC1 3 (500 MHz) 3,65(s, 3H), 4,55(d, 1H), 4,75(d, 1H), 6,65(d, 1H), 6,7 5(d d, 1H), 7,05(dd, 1H), 7,25(dt, 1H), 7,3-7,4(b, 1H), 8,35(d, 1H) 0,30(m, 2H), 0,65(m, 2H), l,20(m, 1H), 3,60-3,80(m, 2H), 4,70(m, 1H), 4,80 12 21

Quadro 2 Ex. (cont.) Dissolvente Resultados RMN & ppm 13 (m, 1H), 5,55(m, 1H), 5,90(m, 1H), 6,70(m, 1H), 6,7 5 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 0,5 H), 7,15-7,20(m, 0,5H), 7,20 (dd, 0,5H), 7,40(dd, 0,5H), 7,50 (dd, 0,5»), 7,70(dd , 0,5H), 8,15 (d, 1H) 14 DMSO (300 MHz) 3,74(s, 3H) , 4,76(d, 1H), 4,89(d, 1H); 5,7 - 5,9 (m, 2H), 6,9T(dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,1-7,2(m, 1H), 7,40(m, 1H), 7,60(d, 1H), 8,33(d, 1H) 15 CDC1 3 (500 MHz) 0,36(m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,16 (d, 1H) 16 cdci3 (500 MHz) 0,37 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,87 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H) , 6,87 (d, 1H), 8,42 (d, 1H) 17 CDCl 3 (500 MHz) 0,36 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 18 DMSO (300 MHz) (0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2Η), 1,30 (m, 1 Η), 4,20 (d, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,70 (d, 1H) -2 / *

Quadro 2 (cont.) x. D i s s o1 vente 19 CDCl 3 (500 MHz) 110 111 DMSO (500 MHz) CDC1 3 ( 500 MHz.) 112 CDC13 (500 MHz)

Resultados RMN S ppm 0,36-0,39 (m,2H), 0,67-0,71 (m,2H).,.1,27 (tn, 1H), 3,89 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H) 6,95(d, 1H), 7,00(dd, 1H), 7,10(dt, 1H) 3,90(s , 3H), 4,30(s , 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,90(d, 1H), 6,90(dd, 1H), 7,10 (dt, 1 Η), 7,2-7,4 (b, 1H), 8,50 (d, 1H) 0,22 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,10 (m, 1 Η), 3,45 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,30-7,90 (b, 2H), 8,28 (d, 1H) A melhor forma para realizar a presente invenção conheci^ da ate ao momento e a utilização dos compostos descritos nos Exem pios 3 e 4.

As preparações farmacêuticas que contem o composto da pre^ sente invenção como componente activo são exemplificadas através das composições seguintes:

Xarope

Preparou-se um xarope contendo 1¾ em peso por volume de substância activa com os seguintes componentes:

Composto de acordo com o Exemplo 1 1,0 g Açúcar em pó 30,0 g Sacarina 0,6 g G1icerol 5,0 g Tween 1,0 g Agente apaladante 0,05 g Etanol a 96¾ 5,0 g

Agua destilada q. b. p. para o produto final de 100 ml

Preparou-se uma solução do composto descrito no Exemplo 1 em etanol e Tween. Dissolveu-se o açúcar e a sacarina em 60 g de agua aquecida. Após o arrefecimento da solução adicionou-se o composto activo a solução de açúcar e glicerol e adicionou-se uma solução dos agentes apaladantes dissolvidos em etanol. Di-luTu-se a mistura com água e completou-se o·volume de 100 ml.

Comprimidos

Prepararam-se os comprimidos contendo cada um 50 mg de componente activo com as seguintes substâncias: I Composto descrito no Exemplo 1 500 g

Lactose 700 g

Metil de celulose 6 g

Polivini1 pirrolidona (ligação cruzada) 50 g

Estearato de magnésio 15 g

Carbonato de sódio 6 g

Agua destilada q. s.

Comprimidos II Hidroxipropil meti 1celulose 36 g

Polietileno glicol 9 g

Dioxido de titanio colorido 4 g

Agua purificada 313 g I Misturou-se o composto descrito no Exemplo 1, pó, com lacto se e granulou-se com uma solução aquosa de metil celulose e carbonato de sodio. Fez-se passar a massa húmida através de uma re de e secou-se o granulado numa estufa. ApÕs secagem misturou--se o granulado com polivinilpirrolidona e estearato de magnésio. A mistura seca foi transformada em núcleos de comprimidos (10 000 comprimidos) contendo cada um 50 mg de substância activa, numa mS quina de compressão com punchões de 7 mm de diâmetro. II Preparou-se uma solução de hidroxipropil meti 1celulose e po 1ieti1eno-glicol em agua purificada. ApÕs dispersão do dioxido de titanio espalhou-se a solução sobre os comprimidos I numa Accela

D

Cota , Manesty de equipamento de revestimento. 0 peso final de cada comprimido foi de 125 mg.

Solução para administração endovenosa A partir dos seguintes componentes preparou-se uma compo sição parenterica para administração endovenosa contendo 4 mg de componente activo por ml:

Composto activo solúvel ou mistura de composto solúveis de acordo com a presente invenção 4 g

Polietileno glicol 400 g

-25- - %

Etanol 100 g

Agua estérica ate um volume final de 1000 ml 0 composto activo ou mistura de compostos activos foram dissolvidos em polietileno glicol e etanol e adicionados com agua esterilizada para se completar o volume de 1000 ml. Filtrou-se a solução através de um filtro de 0,22 jum e distribuTu-se imediatamente por ampolas esterilizadas de 10 ml. Fecharam-se as ampolas. Cápsulas

Prepararam-se cápsulas contendo 30 mg, cada uma, de composto activo com os seguintes componentes:

Uma mistura de composto de acordo com os Exemplos 3 e 4 300 g

Lactose 700 g

Celulose microcristalina 40 g

Hidroxipropil de celulose (baixa substituição) 62 g

Agua purificada q. s. A mistura dos compostos activos foi misturada com os com ponentes secos e granulada com uma solução de hidrogeno-fosfato de sódio. Fez-se passar a massa húmida através dum extrusor e re duziu-se as esferas que se secaram numa estufa de leito fluido. 500 g de grânulos obtidos anteriormente foram primeiro revestidos com uma solução de hidroxipropil meti 1celulose, 30 g em 600 g de água, utilizando-se uma estufa de revestimento de lej_ to fluido. ApÓs secagem os grânulos foram revestidos com uma segunda camada composta do seguinte modo:

Solução de revestimento:

Hidroxipropi1 metil ftalato de celulose Álcool cetilico Acetona 70 9

Etanol 4 g 600 g 200 g

Suposi tonos

Prepararam-se supositórios a partir dos componentes seguintes aplicando-se um processo de fusão. Cada supositório coji tinha 40 mg de composto activo.

Composto de acordo com o Exemplo 2 Witepsol H-15 4 g 180 g

Misturou-se de forma homogénea o composto activo com

Witepsol Η-15 i temperatura de 41°C. A massa fundida foi distribuída em contentores de supositórios pre-fabricados com um peso liquido de 1,84 g. ApÕs arrefecimento fecharam-se as embalagens pelo calor. Cada supositório continha 40 mg de componente activo.

Efeitos biológicos Biodi sponibi1 idade Escolhas das Espécies para Ensaio:

Os resultados dos testes em duas espécies de animais dj ferentes, rato e cão, variaram quanto ao valor da biodisponibilj^ dade para o mesmo composto. Consideramos que o rato e a espécie mais importante para a avaliação da biodisponibilidade. Esta con sideração baseia-se no facto de se considerar que o metabolismo enfático é o impacto de maior predominância na biodisponibi1 idade -27

e o esquema metabólico do fígado no homem para este tipo de compostos i muito idêntico ao esquema no rato macho (mais do que no rato fêmea ou no cão). Alem disso os resultados do teste da bio disponibilidade no rato macho tendem para a obtenção de um . "spread" mais largo comparado com os resultados no cão e portanto um modelo no rato macho devera fornecer diferenças mais evidentes da biodisponibilidade nos diferentes compostos. Por outro lado a biodisponibi1 idade, quando avaliada no rato macho pode esperar-se que forneça uma estimativa melhorada das diferenças rela^ tivas no homem entre os diferentes compostos testados comparado com os resultados dos testes obtidos quando se utiliza o mesmo composto no cão.

Avaliação da Biodisponibilidade A biodisponibilidade e avaliada calculando-se o quociente entre as áreas sob.a curva da concentração plasmãtica (AUC) do composto, sem um reforçador da estabilidade e grupo separável por via enzimãtica, isto e um composto de formula geral I ou Γ em κ vv que R representa um átomo de hidrogénio (definido aqui como composto A) após T) administração!intraduodenal (id) do composto corres-ponuente aa presente invenção e 2) administração endovenosa (iv) do composto A no rato e no cão. Utilizaram-se doses baixas com valor terapêutico. Este método e cientificamente reconhecido como valido para a avaliação da biodisponibilidade (consultar por exemplo: M. Rowland and T. N. Tozer, Clinicai Pharmacokinetics, 2nd ed., Lea & Febiger, London 1989, p 42). Os dados são apresen tados no Quadro 3. -28

y <?

Potência A potência de inibição da secreção acida e avaliada no rj* to macho e no cão, ambos por administração endovenosa e intraduo denal. Quano se torna importante os resultados de potência dos testes nos animais de um dado composto no homem, para o presente tipo de compostos, considera-se que a potência no homem correspoin dera a um valor situado entre o valor determinado no rato macho e o valor determinado no cão. Os resultados da potência são fornecidos no Quadro 3.

Testes biológicos

Inibição da Secreção Acida Gástrica no Rato Macho em Vigília

Utilizaram-se ratos machos da estirpe Sprague-Dawley . Foram equipados com uma fístula onde se introduziu uma cânula, no estômago (lumen) e na parte superior do duodeno para recolha das secreções gástricas e para administração das substancias em teste respectivamente. São necessários 14 dias para o período de recuperação após a cirurgia antes de se iniciar o teste.

Antes dos testes de secreção, os animais são privados de alimentos mas não de ãgua durante 20 horas. Lava-se repetidamen-te o estômago através da cânula gástrica e administram-se 6 ml de glucose de Ringer por via subcutânea. Estimula-se a secreção gástrica com profusão durante 3,5 horas (1,2 ml/h, subcutâneo) de pentagastrina e carbacol (20 e 1.10 mmoles/kg h), período durante o qual as secreções gástricas se recolhem em fracções de 30 minutos. A substância em teste ou o veículo são administrados por via endovenosa ou intraduodenal aos 90 minutos após o início da estimulação, num volume de 1 ml/kg. Titulam-se as amostras de s£ co gástrico pH 7,0 com hidróxido de sódio 0,1 moTe/L e calcula-se a produção de ácido pelo produto do volume do titulante pela conce£ tração. Outros cálculos são baseados nas respostas medias do gri[ po de 4 e 5 ratos. A produção de acido durante os períodos após a adminsitração das substancias em teste ou do veículo e expressa como respostas fraccionãrias, estabelecendo-se a produção de acido nos 30 minutos que precedem a administração em 1,0.

Calcula-se a percentagem de inibição a partir das respos^ tas fraccionarias provocadas pelo composto em teste e pelo veículo. Obtiveram-se os valores DE^g por interpolação gráfica sobre o logaritmo das curvas dose-resposta ou avaliando-se a partir das experiências de dose única considerando uma inclinação idêntica para todas as curvas de dose resposta. Os resultados são baseados na secreção ácida gástrica durante a segunda hora após a administração do fármaco/veículo.

Biodisponibi1idade no Rato Macho

Utilizaram-se ratos machos adultos da estirpe Sprague-Daw ley. Um dia antes das experiências, preparam-se todos os ratos por colocação de uma cânula na artéria carÕtida esquerda sob anestesia. Os ratos utilizados para as experiências endovenosas foram também entubados na veia jugular. (Ref. V PopovicePPopovic, J Appl Physiol 1960; 15, 727-728). Os ratos utilizados para as experiências intraduodenais foram também entubados na parte superior do duodeno. As cânulas comunicavam com o exterior na região da ni£ ca.

Os ratos foram acondicinados individualmente apos a ciru£ gia e privados de alimentos, mas não de água, antes da administração das substâncias em teste. Administrou-se a mesma dose (4 yunw -30- r Ίe/kg) por via endovenosa e intraduodenal sob a forma de bolus djj rante cerca de 1 minuto (2 ml/kg).

Retiraram-se amostras (0,1 - 0,4 g) de sangue repetida-mente através da artiria carotida com intervalos até 4 horas após a administração da dose. Congelaram-se as amostras tão rapidameji te quanto possível para aguardar a análise do composto em teste. A area sob a curva da concentração sanguínea em função da curva do tempo (AUC) para o composto A, determinou-se pela re gra trapezoidal linear e extrapolou-se ate ao infinito dividindo--se a ultima concentração de sangue determinada pela taxa de eliminação constante na fase terminal. A biodisponibilidade sisténH ca (F%) do composto A apÕs a administração intraduodenal dos compostos da presente invenção de fórmula geral I calculou-se como: AUC(composto A)id(composto da presente invenção) F(%)= —-:--X 100 AUC(composto A)iv(composto A)

Inibição da Solução Acida Gástrica, e Biodisponibil idade no Cão Conscieni

Utilizaram-se cães Harrier de ambos os sexos. Foram munidos com uma fistula duodenal para administração dos compostos em teste ou do veiculo e entubados com uma fistula ventricular para recolha das secreções gástricas.

Antes dos testes de secreção os animais foram privados de alimentos durante cerca de 18 horas mas foi-lhes permitido beber água a vontade. A secreção acida gástrica estimulou-se por uma profusão durante 4 horas com dicloridrato de histamina (12 ml/h ) numa dose que produz cerca de 80% da resposta secretora máxima individual e recolheu-se o suco gástrico em fracções consecutivas de 30 minutos. A substância em teste ou o veiculo foi administrada 31

são de histamina num volume de 0,5 ml/kg de massa corporal. A aci_ dez das amostras de suco gástrico foi determinada por titulação a pH 7,0 e calculada a produção de acido. A produção de acido nos períodos de recolha apos a administração da substância em teste ou do veiculo foi expressa de acordo com as respostas fraccionã-rias, estabelecendo-se um rendimento de acido na fracção antecedente ã administração como 1,0. Calculou-se a inibição em percentagem a partir das respostas fraccionãrias provocadas pelos compostos em teste e pelo veiculo. Obtiveram-se os valores de EDçq por interpolação gráfica sobre as curvas logarítmicas dose -- resposta ou avaliou-se por experiências de dose unica considerando-se a mesma inclinação da curva dose - resposta para todos os compostos em teste. Todos os resultados referidos são fundamenta_ dos na produção de acido 2 horas após a dose.

Retiraram-se as amostras de sangue para analise da concentração plasmatica do composto em teste em intervalos ate 3 horas apos a dose. Separou-se o plasma e congelou-se nos 30 minutos apos a recolha para analise posterior. A AUC (area sob. a cujr va da concentração plasmatica - curva de tempo) para o composto A, extrapolou-se para o tempo infinito e calculou-se pela regra trapezoidal linear. A biodisponibilidade sistémica (F%) do composto A apos administração intraduodenal de composto da presente invenção foi calculada como descrita anteriormente no rato.

Estabilidade Química A estabilidade química dos compostos da presente invenção foi controlada cineticamente, a baixa concentração, a temperatura de 37°C em solução de tampão aquoso com diferentes valores -32- { / de pH. Os resultados do Quadro 3 apresentam a semi-vida (t 1/2) a pH 7 que e o período apos o qual metade da quantidade do composto original permanece inalterado e t10% a pH2 que é o período apos o qual 10¾ do composto original se decompôs.

Resultados dos Testes de Estabilidade e Biológicos 0 Quadro 3 apresenta um resumo dos resultados disponíveis do teste para os compostos da presente invenção.

Quadro 3, Resultados dos Testes de Estabilidade e Biológico

Composto Inibição da secreção Biodisponi- Estabilidade em teste ácida apos bilidade química a

Exem. nfi administração id DEgg pmole/kg F% pH 7 pH2 _Cão__Rato_Cão Rato 11 /2(h) 11 0%(h) 1 - 2 2 <’3a) - 67b) 149 16 3 3 e 4 2,0 77 - 21 5 a) Cão 1 1,5 jimole/kg - 55¾ Cão 2 1,5 jjmole/kg ausência de efeito valor de DEcom base num cão b) Valor avaliado a partir de um cão

Claims (8)

1. 33- ff REI VINDICAgOES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral

   R representa um grupo de fórmula geral -CE^OCOOR^ na de cadeia qual representa um grupo alquilo linear ou ramificada ou benzilo ou um grupo de fõr mula geral ~(CH2^n

   -(CH2)n-CC)0H ou -(CH^^-SO^H em que n representa um número inteiro de 1 a 6, com o átomo de flúor em posição 5 ou 6, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   (II) (ir) em que: Z representa quer ou um catião de um metal como, por exemplo, um ião Na , K , Li ou AgT ou um ião de amónio quaternário como, por exemplo, tetrabu-tilamõnio, com carbonato de alquil-clorometilo ou carbonato de benzil-clo rometilo, ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral II ou II', citados antes, em que Z representa um grupo hidroximetilo com / / 1-3 5-.. ura composto de formula geral O II X-C-OR1 (III) na qual: tem os significados definidos· antes, e X representa um átomo de cloro,, um grupo imidazol ou p-nitrofenoxi ou um grupo funcional equivalente, ou (c)· de se hidrolisar, num composto de fórmula geral I ou 1’ comportando um grupo carboxialquilo protegido sob a forma de um éster, essa função éster incorporada no grupo representado pelo símbolo R^, para se obter um outro composto de fórmula geral I ou I', e de se converter, eventualmente, este último em um seu sal ou isómero puro.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de etil-carbonato de 4-fluoro-2-[[(4-metoxi-2-piri~ dinil)metil] sulf inil-lH-benzimidazol— 1-ilmetilo, um composto de fórmula geral. I’, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de etil-carbonato de 5-fluoro- ou 6-fluoro-2-[[(4--ciclopropil-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil-lH-benzimida-zol-lr-ilmetilo, um composto de fórmula geral I, caracterizado pe -36-

   lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo facto de se- prepararem compostos, de fórmula geral I ou 1’ sob a forma de cloridratos.
5. 5. - Processo de. acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-hidroximetil-5-fluoro-2-[[(4-ciclopropilmetoxi--2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol e 1-hidroximetil--6-fluoro-2[[(4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil-lH--benzimidazol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo£ tos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-hidroximetil-4-fluoro-2-[[(4-metoxi-2-piridi-nil)metil] sulfinil]-iH-benzimidazol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos.iniciais correspondentemente substi tuídos.
7. 7.- Processo para a preparação de composições farmacêu ticas utilizadas no tratamento de doenças gastrintestinais inflamatórias em mamíferos, incluindo o homem, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma..quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fõrmu- -37- /

   la geral I ou V , preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, e que apresenta acção inibidora da secreção de ácido no estômago,, com um veículo acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico.
8. 8.- Método para o tratamento de doenças gastrintestinais inflamatórias em .mamíferos, incluindo, o homem, caracteri-zado pelo facto de se administrar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre .5 e 500 mg, de um composto de fórmula geral I ou I', preparado pelo processo de acordo com a reivindicação. 1, como ingrediente activo, e que apresenta--acção inibidora. da secreção de ácido no estômago. Lisboa, 19 de Dezembro de 1990 i i »-, .