PL167703B1 - Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzi- midazolu o ogólnym wzorze 1, w którym atom fluoru znajduje sie w pozycji 5 lub 6,1 o ogólnym wzorze 1', przy czym w obu tych wzorach R oznacza grupe o wzorze -CH2OCOOR , w którym R1 oznacza prosty lub rozgale- ziony alkil o 1-6 atomach wegla lub benzyl, wzglednie R 1 ozn a cza grupe o w zorze 2, -(C H 2)nC O O H lub -(CH2)nSC)3H , w których to wzorach n oznacza 1-6, a takze fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 lub 3', w którym Z oznacza albo kation metalu, taki jak N a+, K+, Li lub A g , albo IV-rzedowy jon amoniowy, taki jak jon czterobutyloamoniowy, poddaje sie reakcji z weglanem alkilowochlorom etylowym lub weglanem benzylowo chlorom etylowym albo zwiazek o ogólnym wzorze 3 lub 3', w którym Z oznacza hydroksymetyl, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru albo ugrupowanie imidazolu, p-nitrofenoksyl lub grupe funkcyjnie równowazna, albo hydrolizuje sie ester w podstawniku R1 w zwiazku o wzorze 1 lub 1' gdy zawiera grupe karboksylowa zabezpieczona w postaci estru, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1 lub 1', po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub czysty izomer. Wzór 1 Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, które inhibitują egzogennie lub endogennie stymulowane wydzielanie soku żołądkowego, a zatem mogą być użyteczne w profilaktyce i leczeniu wrzodów trawiennych.

Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego ujawniono w licznych opisach patentowych. Wśród nich można wymienić brytyjskie opisy patentowe nr 15CCC43 i 1525958, opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 4182766, 4255431, 4599347, 4555518, 472715C i 4628C98, europejskie opisy patentowe nr 124495, 2C8452, 221C41, 279149 1 1763C8 oraz Derwent abstract 87-294449/42. Pochodne benzimidazolu proponowane do stosowania w leczeniu lub profilaktyce określonych chorób zapalnych układu żołądkowojelitowego ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4539465.

Opisane w literaturze związki, jak to podano powyżej, są skutecznymi inhibitorami wydzielania soku żołądkowego, a zatem są użyteczne jako leki przeciwwrzodowe. W celu zwiększenia użyteczności tego typu związków potrzebna jest większa ich biodostępność, jednak przy zachowaniu wysokiej siły działania inhibitującego wydzielanie soku żołądkowego i wysokiej trwałości chemicznej w środowisku obojętnym.

Stwierdzono, że badane 2-(pirydynylometylosulfinylo)-lH-benzimidazole wykazują dużą zmienność pod względem biodostępności, a także siły działania i trwałości, jednak zidentyfikowanie związków wykazujących wszystkie te trzy korzystne właściwości jest trudne. W stanie techniki nie ma żadnej wskazówki jak otrzymać związki łączące w sobie te cechy.

167 703

Celem wynalazku było otrzymanie związków o wysokim poziomie biodostępności. Związki te powinny także wykazywać wysoką trwałość chemiczną w środowisku obojętnym lub kwaśnym i dużą siłę działania inhibitującego wydzielanie soku żołądkowego. Biodostępność definiuje się jako ułamek lub procent podanej dawki związku wchłoniętego przez krew układową w nie zmienionej postaci. Siła działania zdefiniowana jest w tym przypadku jako wartość ED50.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze związki wytworzone sposobem według wynalazku, które zawierają zwiększającą trwałość, odszczepialną enzymatycznie grupę (grupa R w poniższych wzorach), wykazują wyjątkowo wysoką biodostępność, przy czym są one także bardzo skuteczne jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego i mają bardzo wysoką trwałość chemiczną w roztworze o odczynie obojętnym lub kwaśnym. Ta wysoka trwałość chemiczna również w środowisku kwaśnym pozwala na otrzymywanie z tych związków preparatów doustnych bez powłoczek jelitowych.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym atom fluoru znajduje się w pozycji 5 lub 6, i o ogólnym wzorze 1; przy czym w obu tych wzorach R oznacza grupę -CH2OCOOR¹, w której R¹ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla lub benzyl, względnie Ri oznacza grupę o wzorze 2, -(CH2)nCOOH lub -(CH2)nSO3H, w których to wzorach n oznacza 1-6, a także fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków, z tym, ze gdy grupa Ri zawiera aminową grupę funkcyjną, to może ona mieć postać soli amoniowej mającej fizjologicznie dopuszczalny przeciwanion, gdy zaś zawiera ugrupowanie kwasu karboksylowego lub kwasu sulfonowego, to może mieć ona postać soli mającej fizjologicznie dopuszczalny przeciwkation.

Korzystnymi związkami są węglan {4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinyloj1H-benzimidazolilo-1 j-metylowoetylowy 1 węglan {5-fluoro- i 6-fluoro-2-[(4'-cyk.lopropylom.etoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-1 jmetylowoetylowy.

Przykładami addycyjnymi soli aminowych grup funkcyjnych z kwasami są sole kwasów mineralnych takich jak HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, itd. albo jedno-, dwu- lub trójzasadowych kwasów karboksylowych, takich jak kwas octowy, kwas winowy lub kwas cytrynowy. Przykładami przeciwanionów kwasu karboksylowego lub sulfonowego w postaci soli są Na+, K+ lub N⁺(R²)', gdzie R2 oznacza Ci-4-alkil.

Związki o wzorze 1 i 1' mają centrum asymetrii na atomie siarki, to znaczy istnieją jako dwa izomery optyczne (enancjomery). Zarówno czyste enancjomery, jak i ich mieszaniny racemiczne (po 50% każdego z enancjomerów) i mieszaniny nierównych ilości obu enancjomerów są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

5-Fluoro- i 6-fluoro-izomery związków o wzorach 1 i 1' można stosować oddzielnie albo w mieszaninach zawierających równe lub nierówne ich ilości.

Związki o ogólnych wzorach 1 i 1' można wytwarzać następującymi metodami:

a) Związek o ogólnym wzorze 3 lub 3', w którym Z oznacza albo kation metalu, taki jak Na+, K+, Li+ lub Ag+, albo IV-rzędowy jon amoniowy, taki jak jon czterobutyloamoniowy, poddaje się reakcji z węglanem alkilowochlorometylowym lub węglanem benzylowochlorometylowym.

b) Związek o ogólnym wzorze 3 i 3', w którym Z oznacza hydroksymetyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru albo ugrupowanie imidazolu, p-nitrofenoksyl lub grupę funkcyjnie równoważną, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trójetyloamina lub 4-N,N-dwumetyloaminopirydyna.

Reakcje zgodnie ze sposobem a) i b) powinno się prowadzić w atmosferze gazu ochronnego i pod nieobecność wody. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory, takie jak toluen lub benzen, albo chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu lub chloroform.

Reakcja można prowadzić w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

c) Hydroliza estru w podstawniku R1 w związku o wzorze 1 lub 1' gdy zawiera on grupę karboksyalkilową zabezpieczoną w postaci estru.

W zalezności od warunków procesu i związków wyjściowych końcowe produkty o wzorze 1 lub 1' otrzymuje się w postaci obojętnej lub w postaci soli. Addycyjne sole związków zawierających grupę aminową z kwasami można w znany sposób przeprowadzać w wolną zasadę z użyciem

167 703 środków zasadowych, takich jak alkalia, lub drogą wymiany jonowej. Otrzymane wolne zasady można następnie przeprowadzić w sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Addycyjne sole związków zawierających ugrupowanie kwasu karboksylowego z zasadami można odpowiednią metodę przeprowadzić w postać kwasową, a potem poddać przemianie w sól właściwą dla celów terapeutycznych, taką jak sól sodowa lub potasowa.

Otrzymane 5-fluoro- i 6-fluoro-izomery można rozdzielać metodą krystalizacji lub chromatografii. Otrzymane racematy można rozdzielać na czyste enancjomery. Można to przeprowadzić znanymi sposobami, np. wychodząc z racemicznych diastereoizomerycznych soli i stosując chromatografię lub krystalizację frakcjonowaną.

Wyjściowe związki o wzorze 3 i 3' stosowane w sposobie a) można wytworzyć znanymi sposobami, co przedstawiono poniżej w przykładach.

Węglan alkilowochlorometylowy i węglan benzylowochlorometylowy można otrzymać z odpowiedniego alkoholu przez działanie chloromrówczanem chlorometylu w obecności pirydyny.

Wyjściowe związki o wzorze 313', w których Z oznacza hydroksymetyl, można otrzymywać w reakcji odpowiedniego związku benzimidazolowego zawierającego atom wodoru w pozycji N-1 z formaldehydem co przedstawiono poniżej w przykładach.

Wyjściowe związki o wzorze 4 można wytworzyć znanymi sposobami, np. z alkoholu o wzorze HOR¹, działając fosgenem lub l,l¹-karbonylodwuimidazolem lub chloromrówczanem p-nitrofenylu.

Wyjściowe związki stosowane w sposobie c) można wytworzyć sposobem b), w przypadku gdy Ri zawiera grupę karboksyalkilową zabezpieczoną w postaci estru.

Wyjściowe związki opisane w przykładach ilustrujących wytwarzanie związków pośrednich można wytworzyć znanymi sposobami.

Związki o wzorach 1 i 1' i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli można stosować do inhibitowania wydzielania soku żołądkowego u ssaków, w tym ludzi. Bardziej ogólnie, związków tych można używać w profilaktyce i leczeniu chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego i chorób związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków, w tym ludzi, takich jak nieżyt żołądka, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, odpływ przełykowy i zespół Zollingera-Ellisona. Ponadto związki te można stosować w leczeniu innych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, w których pożądane jest działanie, przeciw wydzielaniu soku żołądkowego, np. u pacjentów z nowotworami żołądka i u pacjentów z ostrym krwawieniem z górnej części układu żołądkowojelitowego. Można je także stosować u pacjentów na intensywnej terapii oraz przed i po operacji dla zapobiegnięcia zasysaniu soku i owrzodzeniu na skutek stresu. Związków tych można także używać w leczeniu lub profilaktyce stanów zapalnych u ssaków, w tym ludzi, zwłaszcza tych związanych z działaniem enzymów lizosomalnych. Stanami, które można tu szczególnie wymienić są zapalenie stawów i dna. Związki te mogą być także użyteczne w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami metabolizmu kości, jak również w leczeniu jaskry. Związki o wzorach 1 i1' oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole można stosować jako substancję czynną do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do 1 używania w wyżej wykazanych wartościach medycznych.

W celu zastosowania klinicznego związkom tym nadaje się postać preparatów farmaceutycznych do podawania drogą doustną, doodbytniczą, pozajelitową lub inną. Preparat farmaceutyczny zawiera substancję czynną na ogół w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć postać stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika lub kapsułki. Zazwyczaj ilość substancji czynnej stanowi 0,1-95% wagowych preparatu, w tym 0,2-20% wagowych w przypadku preparatów do podawania pozajelitowego i 1 - 50% wagowych w przypadku preparatów do podawania doustnego.

W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych zawierających substancję czynną w formacie postaci dawkowanej do podawania doustnego, wybrany związek można zmieszać ze stałym sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, substancjami stabilizującymi, takimi jak związki alkaliczne, np. węglany, wodorotlenki i tlenki sodu, potasu, wapnia, magnezu itp., a także ze środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, sól sodowa fumaranu stearylu i woski z poliglikolu etylenowego. Mieszaninę przerabia się następnie na

167 703 granulki lub prasuje w tabletki. Granulki i tabletki można powlekać powłoczkami jelitowymi, które chronią substancję czynną przed katalizowanymi kwasami rozkładem tak długo, jak długo postać dawkowana pozostaje w żołądku. Powłoczkę jelitową dobiera się spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji tworzących powłoki jelitowe, np. wosku pszczelego, szelaku lub amonowych polimerów błonotwórczych, takich jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, częściowo zestryfikowane metylami polimery kwasu metakrylowego, itp., ewentualnie w połączeniu z odpowiednim plastyfikatorem. Do powłoczki można dodawać różne barwniki w celu rozróżnienia tabletek i granulek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości danej substancji czynnej.

Miękkie kapsułki żelatynowe można wytwarzać jako kapsułki zawierające mieszaninę substancji czynnej oleju roślinnego, tłuszczu lub innego nośnika odpowiedniego dla miękkich kapsułek żelatynowych. Miękkie kapsułki żelatynowe można także powlekać powłoczkami jelitowymi, jak to opisano powyżej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki lub pokryte po włóczką jelitową granulki substancji czynnej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą także zawierać substancję czynną w połączeniu ze stałym sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna. Twarde kapsułki żelatynowe mogą być także pokryte powłoczką jelitową, jak to opisano powyżej. Postacie dawkowane do podawania doodbytniczego można wytwarzać w postaci czopków zawierających substancję czynną zmieszaną z obojętnym podłożem tłuszczowym, względnie mogą mieć one postać żelatynowej kapsułki doodbytniczej, która zawiera substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym nośnikiem odpowiednim dla doodbytniczych kapsułek żelatynowych, względnie można je wytwarzać w postaci gotowych do stosowania mikroenem albo w postaci suchych preparatów do enem, przeznaczonych do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku tuz przed podaniem.

Ciekłe preparaty do podawania doustnego można sporządzać w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,2 - 20% wagowych substancji czynnej, a jako pozostałość cukier lub alkohole cukrowe i mieszaninę etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i/lub glikolu polietylenowego. W razie potrzeby takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne zagęszczacze. Ciekłe preparaty do podawania doustnego można także sporządzać w postaci suchego proszku do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku przed użyciem.

Roztwory do podawania pozajelitowego można wytwarzać jako roztwór substancji czynnej w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, korzystnie o stężeniu 0,1 -10% wagowych. Roztwory te mogą także zawierać stabilizatory i/lub bufory i można je wytwarzać jako dawki jednostkowe w ampułkach lub fiolkach. Roztwory do podawania pozajelitowego można także wytwarzać jako suche preparaty do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.

Typowa dzienna dawka substancji czynnej będzie zależała od różnych czynników, takich jak np. indywidualne zapotrzebowanie danego pacjenta, droga podawania i choroba. Na ogół dawki doustne i pozajelitowe będą wynosić 5-500 mg substancji czynnej dziennie.

Działanie biologiczne związków wytworzonych sposobem według wynalazku wykazano w poniższych próbach.

Wyniki badań biodostępności prowadzonych na dwóch różnych gatunkach zwierząt, szczurze i psie, różnią się pod względem zmierzonego poziomu biodostępności dla danego związku. Uważa się, że szczur jest odpowiedniejszym gatunkiem do prób biodostępności. Przekonanie to jest oparte na fakcie, iż w przypadku tego typu związków największy wpływ na biodostępność ma przebieg przemiany materii pod działaniem wątroby, przy czym u człowieka przebieg ten jest podobny do przebiegu przemiany materii u samca szczura (bardziej niż u samicy szczura i psa). Ponadto wyniki badań na szczurach mają większy „rozrzut w porównaniu z wynikami badań na psach, a zatem przy użyciu samca szczura jako modelu można określić dokładniej różnice w biodostępności dla poszczególnych związków. Mówiąc inaczej, na podstawie rezultatów badań na samcu szczura jako modelu można uzyskać ocenę względnych różnic biodostępności poszczególnych związków w organizmie człowieka dokładniejszą od oceny na podstawie rezultatów badań tego samego związku na psie.

167 703

Biodostępność określa się obliczając iloraz pól powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) związku nie zawierającego zwiększającej trwałości, odszczepialnej enzymatycznie grupy, to jest związku o wzorze 1 lub 1', w którym R zastąpiono atomem wodoru (zwanego tu związkiem A), po 1) podaniu dodwunastmczym (id) odpowiedniego badanego związku i 2) podaniu dożylnym (iv) związku A szczurowi i psu. Stosuje się niskie dawki, odpowiednie jako dawki terapeutyczne. Ta metoda oceniania biodostępności została uznana za naukowo właściwą (patrz przykładowo M. Rowland i T. N.Tozar, Clinical Pharmacokinetics, 2nded., Lea and Febiger, Londyn 1989, str. 42). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Siłę działania inhibitującego wydzielania soku zmierzono w próbach na samcach szczura i psa, przy podaniu dożylnym i dodwunastniczym. Jeśli chodzi o wiarygodność wyników badań na zwierzętach przy ocenie siły działania danego związku w organizmie człowieka, istnieje pogląd, iż siła działania w organizmie ludzkim odpowiada wartości leżącej pomiędzy wartością siły działania w organizmie samca szczura i wartością siły działania w organizmie psa. Wyniki badań siły działania podano w tabeli 1.

Badanie działania inhibitującego wydzielanie soku żołądkowego na przeprowadzonym przytomnym samcu szczura. Stosowano samce szczurów szczepu Spraąue-Dawley. W żołądku (światło) i górnej części dwunastnicy szczurów wytworzono przetoki, w których umieszczono zgłębniki w celu, odpowiednio, pobierania wydzieliny żołądkowej i podawania leków. Przed rozpoczęciem prób, a po operacji, szczury pozostawiono na 14 dni dla odzyskania zdrowia.

Na 20 godzin przed próbą zwierzęta pozbawiono pożywienia, a pozostawiono im wodę. Żołądek szczura przepłukano kilkakrotnie przez zgłębnik, po czym podskórnie podano 6 ml Ringer-Glucose. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano przez 3,5 godziny podając szczurom we wlewce (1,2 ml/godzinę) pentagastrynę i karbachol (odpowiednio 20 i 110 mmoli/kg/godzinę). Próbki wydzieliny żołądkowej pobrano jako frakcje z 30 minut. Badane substancje lub sam nośnik podano dożylnie lub dodwunastniczo w 90 minut po rozpoczęciu stymulacji w dawce i ml/kg. Próbki soku żołądkowego miareczkowano dopH 7 za pomocą NaOH, 0,1 mola/litr ,a ilość soku obliczono jako iloczyn objętości roztworu do miareczkowania i stężenia. Dalsze obliczenia oparto na średniej reakcji grupy 4-5 szczurów. Ilość soku w okresie po podaniu badanego związku lub nośnika wyrażono jako reakcję cząstkową, uznając ilość soku w 30-minutowym okresie poprzedzającym ich podanie za 1,0. Procentowe inhibitowanie obliczono na podstawie reakcji cząstkowych wywołanych przez badany związek i nośnik. Wartości ED50 obliczono na podstawie graficznej interpolacji krzywych log dawki-reakcja, względnie oceniano na podstawie prób z jedną dawką, przyjąwszy podobne nachylenie dla wszystkich krzywych dawka-reakcja. Wyniki oparte są na danych o wydzielaniu soku żołądkowego w drugiej godzinie po podaniu leku/nośnika.

Biodostępność oceniono w próbie na samcu szczura.

Zastosowano dorosłe szczury ze szczepu Spraąue-Dawley. Na 1 dzień przed próbą szczury przygotowano w ten sposób, że pod znieczuleniem ogólnym umieszczono im zgłębnik w lewej tętnicy szyjnej. Szczurom, którym miano podawać leki dożylnie zgłębniki umieszczono także w żyle szyjnej (V. Popović i P. Popovic, J. Appl. Physiol., 1960, 15, 727-728). Szczurom, które wykorzystano w doświadczeniach z podaniem dodwunastniczym, umieszczono zgłębnik w górnej części dwunastnicy. Zgłębniki wystawały na wysokości karku. Po operacji, a przed podaniem badanych substancji szczury umieszczono w oddzielnych pomieszczeniach i pozbawiono je pożywienia, pozostawiając wodę. Szczurom podano iv lub id taką samą dawkę (4 pmole/kg) za pomocą bolusa działającego przez około 1 minutę (2 ml/kg).

Próbki krwi (0,1 -0,4 g) pobierano z tętnicy szyjnej co 4 godziny po podaniu badanej substancji. Próbki zamrożono jak najszybciej 1 utrzymywano je w tym stanie do chwili przeprowadzenia analizy na badany związek.

Określono pole pod krzywą stężenie we krwi-czas (AUC) dla związku A i przeprowadzono ekstrapolację do nieskończoności podzieliwszy ostatnią określoną wartość stężenia we krwi przez wartość szybkości zanikania, stałą w końcowej fazie. Biodostępność układową (% F) związku A po podaniu dodwunastniczym obliczono jako:

p % _ AUC(Związek A),d/związek badany/

AUC(Związek A)n/zwi^ek A/

167 703 7

Działanie inhibitujące wydzielanie soku żołądkowego i biodostępność oceniono w próbie na przytomnym psie.

Stosowano psy legawce obu płci. Przygotowano je w ten sposób, że w dwunastnicy umieszczono zgłębnik do podawania badanych związków lub nośnika, a ponadto wytworzono przetokę żołądkową, w której umieszczono zgłębnik do pobierania wydzieliny. Przed próbami zwierzęta pozbawiono na 18 godzin pożywienia, nie zabierając im wody. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano w ciągu 4 godzin za pomocą wlewu his taminy (12 ml/godzinę) w dawce wywołującej wydzielanie 80% maksymalnej porcji właściwej danemu osobnikowi. Sok żołądkowy zbierano jako kolejne 30-minutowe frakcje. Badany związek lub nośnik podawano id lub iv po upływie 1 godziny od rozpoczęcia wlewu histaminy, w dawce 0,5 ml/kg wagi ciała. Kwasowość soku żołądkowego określono przez miareczkowanie do pH 7, po czym obliczono ilość soku. Ilość soku w okresach pobierania próbek po podaniu związku lub nośnika wyrażono jako reakcje cząstkowe, przyjąwszy ilość soku we frakcji poprzedzającej podanie jako 1,0. Procentowe inhibitowanie obliczono na podstawie reakcji cząstkowych wywołanych przez badany związek lub nośnik. Wartości ED50 otrzymano na podstawie graficznej interpolacji krzywych log dawki-reakcja lub oszacowano na podstawie prób z jedną dawką przyjmując, że nachylenie krzywych dawka-reakcja jest dla wszystkich związków jednakowe. Wszystkie podane wyniki odnoszą się do ilości soku w drugiej godzinie po podaniu.

Próbki krwi do analizy stężenia w osoczu pobierano w odstępach czasowych przez 3 godziny po podaniu. Osocze oddzielono i zamrożono w ciągu 30 minut po pobraniu krwi. AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenie w osoczu-czas) dla związku A ekstrapolowano do nieskończoności i obliczono przy użyciu liniowej reguły trapezów. Biodostępność układową (% F) związku A po podaniu związków obliczono sposobem opisanym powyżej w odniesieniu do szczura jako modelu.

Badania trwałości chemicznej związków wytworzonych sposobem według wynalazku prowadzono kinetycznie, przy niskich stężeniach, w 37°C, w wodnym roztworze buforowym przy różnych wartościach pH. Wyniki podane w tabeli 1 przedstawiają okres półtrwania (t 1/2) przy PH 7 , to jest okres czasu, po którym połowa pierwotnej ilości związku pozostaje niezmieniona oraz lu)^% początkowej ilości związku uległo rozkładowi.

Tabela 1 przedstawia zestawienie danych z prób biologicznych i prób trwałości dla związków wytworzonych sposobem według wynalazku.

Tabela 1

Badany związek z przykładu nr	Inhibitsaćnig wydzielania soku przy podaniu 1v ED50 ^mole/kg)	BlsdsstępnsZa (% F)	Trwałość chemiczna przy
pH 7 (t 1/2) (godz.)	pH 2 (tm%) (godz.)
Pies Szczur	Pies Szczur
I	- -	- -	-	2
II	1,3ć -	67 149	16	3
III i IV	2,0 -	77b/ -	21	5

a) Pies 1 1,5μ mola/kg - 55%; Pies2 1,5μιηο1&/^-brak efektu. Wartość ED50 oparto na danych dla jednego psa.

b) Wartość oszacowania dlaj ednegd psa.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Przykład I. Wytwarzanie węglanu Hdluoro-2--(4Anetoksypii7dynykv2)metylosulf'inylo]-1 H-benzimidazolilo-1 jmetylowobenzylowego.

4-Fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1H-benzimidazol (200 mg, 0,66 rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i mieszano intensywnie z 5 m wodnym roztworem formaldehydu (1 ml, 5 mmoli) przez 3 minuty. Po rozdzieleniu warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Do mieszaniny dodano trójetyloaminę (0,091 ml, 0,66mmola) i wkroplono roztwór chloromrówczanu benzylu o czystości 90% (0,10 ml, 0,66mmola) w chlorku metylenu (1ml).

167 703

Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i roztwór odparowano. Surową substancję oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu-octan etylu (3:1) jako eluent, a produkt poddano krystalizacji z etanolu i otrzymano związek tytułowy (wydajność C,C47 g, 15%). Tożsamość otrzymanego związku potwierdziło widmo NMR. Dane NMR produktu podano poniżej.

Przykład II. Wytwarzanie węglanu {4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)mttylosullinylo]-lH-benzlmidazolilo-l}-metylowc)ttylowego.

W trakcie mieszania do NaOH (0,26 g, 6,5 mmola) rozpuszczonego w H2O (12 ml) dodano 4-lluorOf2-[(4-metoksypirydynylo-2)-metylosulfinyloJ-1 H-benzimidazol (1,0 g, 3,3 mmola) i wodorosiarczan czterobutyloamoniowy (1,1 g, 3,2 mmola). Mieszaninę mieszano przez około 5 minut w temperaturze pokojowej, po czym wyekstrahowano ją trzykrotnie CH2CI2 (20 ml). Po rozdzieleniu połączone fazy w CH2CI2 wysuszono nad Na2SCO, przesączono i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej. Ten stanowiący pozostałość olej rozpuszczono w toluenie (30 ml). W atmosferze gazu obojętnego i w trakcie mieszania dodano węglan chlorometylowoetylowy (0,68 g, substancja surowa) rozpuszczony w bezwodnym toluenie (3 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Toluen odparowano, a stanowiący pozostałość olej poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent octan etylu. Po krystalizacji z octanu etylu-eteru etylowego otrzymano związek tytułowy (0,33 g, 25%). Dane NMR produktu podano poniżej.

P r z y k ł a d y III i IV. Wytwarzanie węglanu {5-nuoro-2-[(4-cyyiopropykometoksypirydynylo2)mttylosullinylo]-lH-benzimidazolilOfl}metylowoetylowego i węglanu {6-fluoro-2-((4-cyklopropylometoksypirydynylof2)metylosulfmylo]-1 H-benzimidazolilo-1 Jmetylowoetylowego.

Do mieszaniny l-hydroksymetylo-5-fluoro-2-[(4fCyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-lH-benzimidazolu i l-hydroksymetylo-6-l^uoro-2-[(4-cyklopropylomttoksyf pirydynylo-2)-metylosulfinyloJ-lH-benzimidazolu, substancji surowej (0,55 g, 1,2 mmola) o czystości 80%, w chlorku metylenu (10 ml) dodano w następującej kolejności trójetyloaminę (0,20 ml, 1,4 mmola) i chloromrówczanu etylu (0,14 ml, 1,5 mmola) rozpuszczony w chlorku metylenu (4 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaniny w temperaturze pokojowej w atmosferze gazu obojętnego chlorek metylenu odparowano. Resztkowy olej poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent octan etylu. W ten sposób otrzymano żądane związki jako mieszaninę izomeryczną (stosunek 1:1), (C,12g, 18%). Dane NMR produktów podano poniżej.

Tabela 2

Przykład nr	Rozpuszczalnik	Dane NMR δ ppm
I	CDCla (30C MHz)	3,73 (s, 3H), 4,34 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 7,03-7,11 (m, 1H), 7,30-7,44 (m, 7H), 8,35 (d, 1H)
II	CDCla (300 MHz)	1,30(t, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 8,40 (d, 1H)
III i IV	CDCI3 (300 MHz)	0,30(m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 3,65-3,80 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,30-6,45 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,35 (dd, 0,5), 7,50 (dd, 0,5H), 7,60 (dd, 0,5H), 7,75 (dd, 0,5H), 8,35 (d, 1H)

Wytwarzanie związków pośrednich.

PrzykladV. Wytwarzanie 4flluorOf2-((4-metoksypirydynylo-2)-metylosulfmylo]-lH-benzimidazolu.

4fFluoro-2-((4-metoksypirydynylo-2)metylotio]-1 H-benzimidazol, (1,31 g, C,CC45 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (60 ml). Dodano NaHCCO (0,76 g, C,CC9C mmola) rozpuszczony w wodzie (10 ml) i mieszaninę ochłodzono do 2°C. W trakcie mieszania wkroplono 84% kwas

167 703 m-chloronadbenzoesowy (1,64g, 0,0045 mmola) rozpuszczony w chlorku metylenu (Wmi). Mieszanie w 2°C kontynuowano przez 15 mint. Po rozdzieleniu warstwę organiczną wyekstrahowano 0,20 m wodnym roztworem NaOH (2X25 ml, 0,010 mola). Połączone roztwory wodne zobojętniono do pH7-8 za pomocą 0,1 mHCl w obecności chlorku metylenu (100 ml). Po oddzieleniu warstwy wodnej wyekstrahowano ją chlorkiem metylenu i połączone roztwory organiczne wysuszono nad MgSO4. Roztwory odparowano i otrzymano związek tytułowy (1,06 g, 77%). Dane NMR produktu końcowego podano poniżej.

Przykłady VIi VII. Wytwarzanie l-hydroksymetylo-5-fluQro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazolu i 1 -hydro ksymetylo-6-fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazolu.

5-Fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-lH-benzimidazol (3,45 g, 10,0 mmoli) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Dodano roztwór formaldehydu (5 m, 10 ml, 50 mmoli) i mieszaninę mieszano intensywnie przez 2 minuty. Fazy rozdzielono i roztwór w chlorku metylenu wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano w niskiej temperaturze (<30°C). Pozostałość, mieszaninę izomeryczną (stosunek 1:1) związków tytułowych o czystości 80%, zastosowano bez oczyszczania w następnej reakcji. Dane NMR produktu podano poniżej.

Przykład VIII. Wytwarzanie l-hydroksymetylo-d-fluoro-d-l^metoksypirydynykj^metykosulfinylo]-1 H-benzimidazolu.

4-Fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylQSulΓlnylo]-1H-benzimidazoi (1,6 g, 5,2 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w chlorku metylenu (50 ml). Dodano metanol do uzyskania przejrzystego roztworu. Mieszaninę zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość, której nie pozwolono wykrystalizować, rozpuszczono w chlorku metylenu (30 ml). Dodano roztwór formaldehydu (5 m, 10 ml, 50 mmoli) i mieszaninę mieszano intensywnie przez 4 minuty. Po rozdzieleniu roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4) i zatężono do uzyskania 10 ml mieszaniny jako pozostałości. Kolbę chłodzono przez 15 minut, po czym wytrącony osad odsączono i przemyto zimnym chlorkiem metylenu. Tak otrzymano związek tytułowy (1,1 g, 63%). Dane NMR produktu podano poniżej.

Przykład IX. Wytwarzanie N-tlenku 4-cyklopropyiometoksy-2-metylopirydyny.

Do wodorku sodowego (czystość 55%; 4,4g, 0,1 mola), (przemytego eterem naftowym) dodano cyklopropylometanol (50 ml). Następnie w ciągu 1 godziny dodano roztwór N-tlenku J-metyloA-mtropirydyny (6,5 g, 0,042 mola) w cyklopropylometanolu (30 ml). Ciemnobrązową mieszaninę ogrzano do 90°C i mieszano w 90°C przez około 1 godzinę. Następnie cyklopropylometanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano chlorek metylenu (100 ml). Mieszaninę mieszano przez około 30 minut, po czym przesączono ją i po zatężeniu otrzymano 9,5 g surowej substancji.

Tę surową substancję oczyszczono metodą chromatogarfii rzutowej na krzemionce, stosując chlorek metylenu-metanol (90:10) jako eluent, i otrzymano 4,0 g (53%) czystego związku tytułowego. Dane NMR podano poniżej.

Przykład X. Wytwarzanie 2-acetQksymetyiQ-4-cyklopropyiometoksypπ·ydyny.

N-Tlenek 4-cyklopropylometoksy-2-metylopirydyny (3,8 g, 0,021 mola) rozpuszczono w bezwodniku octowym (10 ml) i wkroplono do bezwodnika octowego (20 ml) (ogrzanego do 90°C). Po zakończeniu dodawania temperaturę zwiększono do 110°C i mieszaninę mieszano w 110°C przez 1 godzinę, a potem rozpuszczalnik oddestylowano i surowy produkt zastosowano bez oczyszczania. Dane NMR podano poniżej.

Przykład XI. Wytwarzanie 4-cykloprQpylometoksy-2-hydroksymetylQpirydyny.

Do surowej 2-acetoksymetylo-4-cykloprQpylometQksypirydyny dodano NaOH (100 ml, 2 m) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu i rozdzielono fazy. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 2,7 g surowego związku tytułowego. Dane NMR podano poniżej. Surowy produkt zatosowano bez dalszego oczyszczania.

Przykład XII. Wytwarzanie chlorowodorku 4-cyklopropyiQmetoksy-2-chlorometylopirydyny.

167 703

4- Cyklopropylometoksy-2-hydroksymetylopirydynę (czystość 93%) (0,9 g, 0,0046 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i ochłodzono do 0°C. W 0°C wkroplono SOCI2 (0,5 ml, 0,0069 mola) w chlorku metylenu (5 ml) 1 mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Dodano izopropanol (0,5 ml) i mieszaninę odparowano, otrzymując żądany produkt (0,68 g, 78%). Dane NMR podano poniżej.

Przykład XIII. Wytwarzanie 5-fhioro-2-[(4-cyklopropylomem)ksypn7dynylo-2)rnetyk)tio]-1 H-benzimidazolu.

Do 5-fluoro-2-merkapto-1 H-benzimidazolu (0,88 g, 0,0051 mola) w metanolu (25 ml) dodano kolejno NaOH (0,2g, 0,0051 mola) rozpuszczonego w H2O (lml) 1 chlorowodorek 4-cyklopropylometoksy-2-chlorometylopirydyny (0,91 g, 0,0046 mola) rozpuszczonego w metanolu (10 ml). Mieszaninę ogrzano do wrzenia i po dodaniu NaOH (0,2 g, 0,005 mola) rozpuszczonego w H2O (1ml) mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po odparowaniu metanolu dodano CH2CI2 (75 ml) i H2O (50 ml) i pH doprowadzono do 10. Mieszaninę poddano intensywnemu mieszaniu, rozdzielono fazy 1 fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i po odparowaniu otrzymano żądany produkt (1,25 g, 72%). Dane NMR produktu podano poniżej.

Przykład XIV. Wytwarzanie 4-fluoro-2-merkapto-lH-benzimidazolu. l,2-Dwuamino-3-fluorobenzen (1,6g, 12,7 mmola) 1 ksantogenian potasowoetylowy (2,64g,

16,5 mmola) rozpuszczono w etanolu (25 ml) i wodzie (6 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin, a potem zatężono ją w wyparce obrotowej. Dodano wodę (20 ml) i roztwór zakwaszono 2 m kwasem solnym. Wytrąconą substancję odsączono i wysuszono. W ten sposób otrzymano związek tytułowy (1,23 g, 58%). Dane NMR podano poniżej.

Przykład XV. Wytwarzanie 4-fluoro-2-[(Φ-metoksypirydynylo-2)metylotio)]lH-benzimidazolu.

Do roztworu 4-fluoro-2-merkapto-1H-benzimidazolu (1,15 g, 0,0068 mola) w metanolu (60 ml) dodano kolejno NaOH (0,54 g, 0,0014 mola) rozpuszczonego w wodzie (3 ml) 1 chlorowodorek 4-metoksy-2-chlorometylopirydyny (1,32 g, 0,0068 mola) rozpuszczony w metanolu (20 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym roztwór odparowano. Pozostałość rozdzielono między chlorek metylenu i wodę. Po rozdzieleniu roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4 i po odparowaniu otrzymano olej, który oczyszczono na żelu krzemionkowym (50 g), stosując 1% roztwór metanolu w chlorku metylenu jako eluent. W ten sposób otrzymano związek tytułowy (1,35 g, 69%). Dane NMR produktu podano poniżej.

Przykład XVI. Wytwarzanie 5-fluoro-2-[(4-cyklopropyiometoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazolu.

5- Fluoro-2-[(4-cyklopropylometoksypirydynylo-2)metylotio]-1H-benzimidazol (0,25 g, 0,0036 mola) rozpuszczono w CH2CI2 (40 ml). Dodano NaHCO3 (0,6 g, 0,0072 mola) rozpuszczony w H2O (20 ml) i mieszaninę ochłodzono do 2°C. W trakcie mieszania dodano 84% kwas mchloronadbenzoesowy (0,73 g, 0,0036 mola) rozpuszczony w CH2CI2 (5 ml). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Fazy rozdzielono i do fazy organicznej dodano NaOH (0,29 g, 0,0072 mola) rozpuszczony w H2O (25 ml). Mieszaninę poddano mieszaniu, fazy rozdzielono i fazę H2O zadano Norite 1 przesączono. W trakcie mieszania wkroplono mrówczan metylu (0,45 ml, 0,0073 mola) rozpuszczony w H2O (5 ml). Po ekstrakcji CH2CI2 i wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik odparowano. W ten sposób otrzymano związek tytułowy (0,93 g, 69%). Dane NMR produktu końcowego podano poniżej.

W tabeli 3 podano dane NMR związków pośrednich.

167 703

Tabela 3

Przykład nr	Rozpuszczalnik	Dane NMR δ ppm
V	CDC13 (500 MHz)	3,65 (s, 3H), 4,55 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,3-7,4 (b, 1H), 8,35 (d, 1H)
VI i VII	CDCI3 (500 MHz)	0,30(m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 0.5H), 7,15-7,20 (m, 0,5H), 7,20 (dd,0,5H), 7,40 (dd, 0,5H), 7,50 (dd, 0,5H), 7,70 (dd, 0,5H), 8,15 (d, 1H)
VIII	DMSO (300 MHz)	3,74(s, 3H), 4,76 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,7-5,9 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,33 (d, 1H)
IX	CDCI3 (500 MHz)	0,36(m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,16 (d, 1H)
X	CDCI3 (500 MHz)	0,37(m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,87 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,42 (d, 1H)
XI	CDCI3 (500 MHz)	0,36(m, 2H), 0,67 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 8,33 (d, 1H)
XII	DMSO (300 MHz)	0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 8,70 (d, 1H)
XIII	CDCI3 (500 MHz)	0,36-0,39 (m, 2H), 0,67-0,71 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 3,89 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H)
XIV	DMSO (500 MHz)	6,95 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,10 (dt, 1H)
XV	CDCI3 (500 MHz)	3,90(s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,2-7,4 (b, 1H), 8,50 (d, 1H)
XVI	CDCI3 (500 MHz)	0,22 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,30-7,90 (b, 2H), 8,28 (d, 1H)

Preparaty farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 lub 1' jako substancję czynną ilustrują następujące przykłady preparatów. Szczególnie korzystne jest stosowanie związków z przykładów III i IV.

Przykład XVII. Syrop.

Syrop zawierający 1% (wagowo-objętościowo) substancji czynnej wytworzono z następują-

cych składników:
Związek z przykładu I	LOg
Cukier, proszek	300)g
Sacharyna	0,6 g
Gliceryna	5,0g
Tween	LOg
Środek smakowy	0,05 g
Etanol 96%	5,0g
Woda destylowana ile potrzeba do końcowej objętości	110 ml

Wytworzono roztwór związku z przykładu I w etanolu i Tweenie. Cukier i sacharynę rozpuszczono w 60 g ciepłej wody. Po ochłodzeniu roztworu związku czynnego dodano go do roztworu cukru i gliceryny, a potem dodano roztwór środków smakowych w etanolu. Mieszaninę rozcieńczono wodą do końcowej objętości 100 ml.

167 703

Przykład XVIII. Tabletki.

Tabletkę zawierającą 50 mg substancj iczynnej wytworzono z następujących składników:

I

II

Związek z przykładu I	500g
Laktoza	770g
Metyloceluloza	6g
Usieciowany poliwinylopirolidon	55g
Stearynian magnezowy	15g
Węglan sodowy	6g
Woda destylowana	ile potrzeba
Hydroksypropylometyloceluloza	33g
Poliglikol etylenowy	9g
Pigment dwutlenku tytanu	4g
Woda oczyszczona	313g

I. Związek z przykładu I, sproszkowany, zmieszano z laktozą i zgranulowano z wodnym roztworem metylocelulozy i węglanu sodowego. Mokrą masę przepuszczono przez sito i granulat wysuszono w piecu. Po wysuszeniu granulatu zmieszano go z poliwinylopirolidonem i stearynianem magnezu. Suchą mieszankę sprasowano w rdzenie tabletek (10000 tabletek), z których każda zawierała 500 mg substancji czynnej, w tabletkarce ze stemplami o średnicy 7 mm.

II. Wytworzono roztwór hydroksypropylometylocelulozy i poliglikolu etylenowego w oczyszczonej wodzie. Po zdyspergowaniu dwutlenku tytanu roztwór natryśnięto na tabletki I w urządzeniu do powlekania Accela CotaR Manesty. Końcowa waga otrzymanej tabletki wynosiła 125 mg.

Przykład XIX. Roztwór do podawania dożylnego.

Preparat do podawania pozajelitowego drogą dożylną, zawierający 4 mg substancji czynnej w 1 ml, wytwarza się z następujących składników:

Rozpuszczalny związek lub rozpuszczalna mieszanina związków o wzorze 1 lub 1' 4g

Poliglikol etylenowy 400 g

Etanol 100g

Jałowa woda do końcowej objętości 1000 ml

Związek lub mieszaninę związków rozpuszcza się w poliglikolu etylenowym i etanolu i dodaje się jałową wodę do końcowej objętości 1000 ml. Roztwór przesącza się przez filtr 0,22ęm i natychmiast umieszcza się w jałowych 10 ml ampułkach. Ampułki zamyka się szczelnie.

Przykład XX. Kapsułki.

Kapsułki zawierające 30 mg substancji czynnej wytworzono z następujących składników:

Mieszanina związków z przykładów III i IV 330 g

Laktoza 700 g

Celuloza mikrokrystaliczna 40 g

Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza 62 g

Woda oczyszczona ile potrzeba

Mieszaninę związków miesza się z suchymi składnikami i granuluje z roztworem wodorofosforanu dwusodowego. Wilgotną masę przepuszcza się przez wytłaczarkę, nadaje się jej kształt kuleczek i suszy w suszarce ze złożem fluidalnym.

500 g powyższych pastylek powleka się najpierw roztworem hydroksypropylometylocelulozy, 30 g, w wodzie, 600 g, stosując powlekarkę ze złożem fluidalnym. Po wysuszeniu pastylki powleka się drugą powłoczką, jak podano poniżej:

Roztwór do powlekania:

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 70 g

Alkohol cetylowy 4g

Aceton 600 g

Etanol 200g

167 703

Otrzymane powleczone pastylki umieszcza się w kapsułkach.

Przykład XXI. Czopki.

Czopki wytworzono z następujących składników z użyciem metody ze zgrzewaniem. Każdy czopek zawierał 40 mg substancji czynnej.

Związek z przykładu II 4 g

WitepsolH-15 11Og

Związek z przykładu II ujednorodniono z Witepsolem H-15 przez zmieszanie w temperaturze 41°C. Stopioną masą napełniono prefabrykowane opakowania do czopków, tak, że jeden czopek ważył netto 1,84 g. Po ochłodzeniu opakowań zgrzano je na gorąco. Każdy czopek zawierał 40 mg substancji czynnej.

-corf	N- /
Wzór 2
0 11	-z

,NWCHy

F

Χ-Ć-O-R¹

Wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 150 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym atom fluoru znajduje się w pozycji 5 lub 6, 1 o ogólnym wzorze V, przy czym w obu tych wzorach R oznacza grupę o wzorze -CH2OCOOR¹, w którym R¹ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla lub benzyl, względnie R1 oznacza grupę o wzorze 2, -(CH2)nCOOH lub -(CH2)nSC>3H, w których to wzorach n oznacza 1-6, a także fizjologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3 lub 3', w którym Z oznacza albo kation metalu, taki jak Na+, K+, Li+ lub Ag+, albo IV-rzędowy jon amoniowy, taki jak jon czterobutyloamomowy, poddaje się reakcji z węglanem alkilowochlorometylowym lub węglanem benzylowochlorometylowym albo związek o ogólnym wzorze 3 lub 3', w którym Z oznacza hydroksymetyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru albo ugrupowanie imidazolu, p-nitrofenoksyl lub grupę funkcyjnie równoważną, albo hydrolizuje się ester w podstawniku R¹ w związku o wzorze 1 lub 1' gdy zawiera grupę karboksylową zabezpieczoną w postaci estru, z wytworzeniem związku o wzorze 1 lub 1', po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól lub czysty izomer.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o wzorze 3', w którym Z posiada wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z węglanem chlorometylowoetylowym otrzymując węglan {4-fluoro-2-[(4-metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-1 jmetylowoetylowy.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę związków o wzorze 3, w którym Z oznacza hydromeksyl, a atom fluoru podstawiony jest w pozycji 5 i 6, poddaje się reakcji z chloromrówczanem etylu otrzymując mieszaninę węglanu {5- i 6-lluoro-2-((4-cyklopropylOf metoksypirydynylo-2)metylosulfinylo]-1 H-benzimidazolilo-1 }-metylowoetylowego.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorach 1i 1' przeprowadza się w postaci chlorowodorku.