JPH0676323B2 - 抗潰瘍剤 - Google Patents

抗潰瘍剤

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JPH0676323B2
JPH0676323B2 JP21267287A JP21267287A JPH0676323B2 JP H0676323 B2 JPH0676323 B2 JP H0676323B2 JP 21267287 A JP21267287 A JP 21267287A JP 21267287 A JP21267287 A JP 21267287A JP H0676323 B2 JPH0676323 B2 JP H0676323B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンゼン環にシクロプロピルメチルオキシ基を
有するベンズイミダゾール誘導体を含有する抗潰瘍剤に
関する。本発明のベンズイミダゾール誘導体は、貯蔵時
の安定性に優れ、胃又は十二指腸潰瘍の治療薬として利
用できるものである。
従来の技術 近年、胃又は十二指腸潰瘍の病態生理学において、胃小
胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウムイオン
依存性アデノシントリホスファターゼ[以下(H++K+
ATPアーゼと略す。]の挙動が注目され、この酵素の活
性阻害の有無が、抗潰瘍剤の一つの指標とされるに至っ
て来た[ガストロエンテロロジィー(Gastroenterolog
y)1巻420頁 1943年;同73巻921頁 1977年]。かか
る観点から研究開発され、現在、抗潰瘍剤として治験が
進められているベンズイミダゾール誘導体としては、5
−メトキシ−2−[2−(4−メトキシ−3,5−ジメチ
ル)ピリジルメチルスルフィニル]ベンズイミダゾール
(以下オメプラゾールと略す。)が知られている[特開
昭54-141783号公報;ブリティッシュ・メディカル・ジ
ヤーナル(British Medical Journal)287巻 12頁1983
年]。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、オメプラゾールは特別な措置を施すこと
なく貯蔵すると予測以上の活性の劣化が生ずるため、そ
の貯蔵時の安定性が問題視され、それを解決する手段と
して、オメプラゾールのアルカリ塩への変換を余儀なく
されている(特開昭59-167587号公報)。
本発明者らは、これらの事情に鑑み、種々のオメプラゾ
ール周辺化合物を鋭意探索した結果、ベンゼン環にシク
ロプロピルメチルオキシ基を導入したベンズイミダゾー
ル誘導体が、それのアルカリ塩への変換という手段を講
ずることなく十分な貯蔵時安定性を有するとともに、経
口投与した場合には、(H++K+)ATPアーゼ活性の阻害
に起因する良好な胃酸分泌抑制作用を具備し、しかもそ
の作用がオメプラゾールに比べて優れていることを知
り、本発明に到達した。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記式[I] で示される2−[2−(3,5−ジメチル)ピリジルメチ
ルスルフィニル]−5−シクロプロピルメチルオキシベ
ンズイミダゾールを有効成分とする抗潰瘍剤が提供され
る。
式[I]で示される2−[2−(3,5−ジメチル)ピリ
ジルメチルスルフィニル]−5−シクロプロピルメチル
オキシベンズイミダゾール(以下、本発明化合物と言
う。)は、下記式[II] で示されるスルフィド化合物を、反応溶媒の存在下に酸
化剤を用いて酸化させることにより製造することができ
る。反応溶媒としては、例えばクロロホルムもしくはジ
クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールもしくはブタノールなど
のアルコール類又はこれらの二種以上からなる混合液が
挙げられるが、収率の点において、特にクロロホルム又
はジクロロメタンが好ましい。酸化剤としては、例えば
m−クロロ過安息香酸、過安息香酸又は過酢酸などの過
酸化物が挙げられるが、安定性が高いという点におい
て、m−クロロ過安息香酸が好ましい。反応割合は、ス
ルフィド化合物[II]に対して酸化剤を1.0〜1.3倍モル
量とする。反応温度は−70〜30℃、好ましくは−20〜10
℃の範囲内とし、反応時間は1分間〜24時間、好ましく
は5分間〜1時間程度とする。
上述のスルフィド化合物[II]は、下記式[III] で示されるチオール化合物と、下記式[IV] で示されるピリジン化合物とを、反応溶媒中で塩基の存
在下に縮合させることにより製造することができる。反
応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールもしくはブタノールなどのアルコール類、ジメ
チルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの
非プロトン性極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上
からなる混合液が挙げられる。使用する塩基としては、
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどが挙げ
られる。反応割合は、チオール化合物[III]に対し
て、ピリジン化合物[IV]を等モル量、塩基を2.0〜3.0
倍モル量とする。反応温度は10〜200℃、好ましくは60
〜80℃の範囲内とし、反応時間は1分間〜12時間、好ま
しくは5分間〜4時間程度とする。
出発原料となるチオール化合物[III]は4−シクロプ
ロピルメチルオキシ−o−フェニレンジアミンとキサン
トゲン酸カリウムとを、オルガニック・シンセシーズ・
コレクティブ(Organic Syntheses Collective)4巻56
9頁 1963年に記載された方法に準じて反応させること
により製造することができる。
作用及び発明の効果 本発明化合物の貯蔵時安定性、(H++K+)ATPアーゼに
対する阻害活性、インビボ(in vivo)での胃酸分泌抑
制作用及び各種実験潰瘍に対する抑制作用について以下
に詳述する。
(イ)貯蔵時安定性 本発明化合物の貯蔵時安定性は、被験化合物を温度60
℃、湿度75%の苛酷条件下に静置し、6日間経過後に化
合物の残存率(%)を薄層デンシトメトリー法(分析化
学 23巻 9号 1016頁 1974年)に準じた方法を用い
て測定することにより試験した。薄層板上への苛酷処理
した被験化合物のスポット量は100μgとし、これをク
ロロホルム−エタノール混合液(容量比10:1)で展開し
た。薄層板としてはTLCプレートシリカゲル60F254(メ
ルク社製−厚さ0.25mm,10×20cm)を使用し、展開距離
は15cmとした。また、測定装置は島津2波長クロマトス
キャナCS-910(島津製作所製)を、測定波長は300nmを
用いた。
結果を第1表に示す。なお、同表には上述と同様な方法
で測定したオメプラゾールの残存率(%)を比較の為併
記した。
第1表から明らかなように、本発明化合物はオメプラゾ
ールに比べ、はるかに十分な貯蔵時の安定性を有するこ
とが認められる。
(ロ)(H++K+)ATPアーゼ阻害活性 本発明化合物の(H++K+)ATPアーゼ阻害活性の試験
は、蛋白質量に換算して300〜500μgの該酵素を含有す
る溶液に被験化合物を1×10-2モル濃度から1×10-4
ル濃度の間で適宜添加し、これを35〜37℃で5〜30分間
反応させたのち、反応液中の(H++K+)ATPアーゼの残
存活性を測定することにより行った。被験化合物は予め
メタノール又はエタノールに溶解し、これを試験に供し
た。
(H++K+)ATPアーゼは食用豚(Hog)の新鮮な胃底腺部
よりサッコマニ(Saccomani)らの方法[ザ・ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journa
l of Biological Chemistry)251巻 23号 7690頁 19
76年]に従って調製したものを使用した。(H++K+)AT
Pアーゼの残存活性は得られた反応液に塩化マグネシウ
ム及び塩化カリウムを混和し、これにアデノシン三燐酸
を添加して37℃で5〜15分間酵素反応を行い、ついで遊
離してくる無機リン酸をモリブデン酸アンモニウム試薬
を用いて比色定量することにより求めた。塩化マグネシ
ウム、塩化カリウム及びアデノシン三燐酸の初発濃度は
それぞれ2ミリモル濃度、20ミリモル濃度及び2ミリモ
ル濃度とした。比色は400nmの波長で行った。また、被
験化合物を添加しなかった場合の(H++K+)ATPアーゼ
の残存活性も上述と同様な操作をして測定し、これを対
照実験とした。阻害効果は、(H++K+)ATPアーゼの活
性を50%阻害するのに要する被験化合物の添加モル濃度
(以下IC50と略す。)により評価した。具体的には、対
照実験で得られた測定値と被験化合物を添加した場合に
おける各モル濃度ごとの測定値との差を求め、これを対
照実験の測定値で除して各添加モル濃度ごとに阻害率を
算出する。ついでこの阻害率に基づいて作図した濃度阻
害曲線からIC50値を求めることとした。結果を第2表に
示す。なお、同表には上述と同様な方法で測定したオメ
プラゾールの(H++K+)ATPアーゼ阻害活性を比較のた
め併記した。
(ハ)胃酸分泌抑制作用 本発明化合物による胃酸分泌抑制作用の試験は、一夜絶
食させたウィスター系雄性ラット(1群5匹;体重200g
前後)を用い、1〜100mg/Kgの被験化合物を経口投与
し、正確に1時間経過後に各ラットの幽門部を結紮し、
その後4時間経過した際の各ラットにおける胃液の総酸
度を測定することにより行った。被験化合物はポリエチ
レングリコールと0.5%カルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液とを1対1の容量比で混合した溶液に懸
濁し、これを試験に供した。胃液は各ラットを屠殺し、
開腹して採取した。胃液の総酸度は0.1規定水酸化ナト
リウム水溶液を用い、胃液のpH値が7.0になるまで滴定
することにより求めた。対照実験として、無投与群の胃
液総酸度も上述と同様に操作して測定した。胃酸分泌抑
制作用は、胃酸分泌、即ち胃液総酸度を50%抑制するの
に必要な投与量(mg/Kg;以下ED50と略す)で評価した。
ED50値は、まず無投与群と被験化合物投与群との総酸度
の差をとり、これを無投与群の総酸度で除して抑制率を
算出し、ついでこの抑制率に基づいて作図した用量作用
曲線から求めた。結果を第3表に示す。なお、同表には
上述と同様にして求めたオメプラゾールのED50値を比較
の為併記した。
第2表及び第3表から明白なように、本発明化合物は著
しい(H++K+)ATPアーゼ阻害活性を持ち、経口投与し
た場合にはオメプラゾールに比較して、当該活性に基づ
くはるかに優れた胃酸分泌抑制作用を発揮することが認
められる。
(ニ)各種実験潰瘍に対する抑制作用 本発明化合物の各種実験潰瘍に対する抑制作用は、ウィ
スター系雄性ラット(1群6匹、体重200g前後)を用い
(但し、メピリゾール潰瘍においてはSD系雄性ラットを
用いた。)、六種類の実験潰瘍における潰瘍指数を夫々
求めることによって試験した。各試験における被験化合
物の投与は、1〜100mg/Kgの範囲内で投与量を適宜選択
し、それを0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム水溶液に懸濁し、これを用いて経口で行った。六種類
の実験潰瘍における操作は以下のように実施した。
〈シェイ潰瘍〉 48時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、絶食絶水下
に14時間放置した。ついで、各ラットを屠殺し、前胃部
に形成される潰瘍の面積を測定し、これを基に潰瘍指数
を算出した。被験化合物は結紮30分前に投与した。
〈水浸ストレス潰瘍〉 15時間絶食した各ラットをストレスケージ内に固定し、
21℃の水槽に胸部まで浸した。10時間後に各ラットを屠
殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを
基に潰瘍指数を算出した。被験化合物はストレス負荷10
分前に投与した。
〈塩酸−エタノール潰瘍〉 24時間絶食した各ラットに、150mM塩酸−60%エタノー
ル混合液を体重100gあたり0.5ml経口投与した。1時間
後に各ラットを屠殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さ
を測定し、これを基に潰瘍指数を算出した。被験化合物
は塩酸−エタノール混合液の投与30分前に投与した。
〈インドメタシン潰瘍〉 24時間絶食した各ラットに、インドメタシン25mg/Kgを
皮下投与し、7時間放置した。ついで、各ラットを屠殺
し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを基
に潰瘍指数を算出した。被験化合物はインドメタシン投
与の30分前に投与した。
〈アスピリン潰瘍〉 24時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、その5分後
にアスピリン150mg/Kgを経口投与した。結紮7時間後に
各ラットを屠殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測
定し、これを基に潰瘍指数を算出した。被験化合物は結
紮30分前に投与した。
〈メピリゾール潰瘍〉 各ラットにメピリゾール200mg/Kgの用量を皮下投与し、
絶食絶水下に24時間放置した。次いで、各ラットを屠殺
し、十二指腸部に形成される潰瘍の面積を測定し、これ
を基に潰瘍指数を算出した。被験化合物はメピリゾール
の投与前30分及び投与後9時間の2回同用量を投与し、
その総量を投与量とした。
上述の各実験潰瘍に対する薬効は、潰瘍形成を50%抑制
するのに必要な投与量(mg/Kg;以下ID50と略す。)で評
価した。ID50値は、無投与群の潰瘍指数と被験化合物投
与群の潰瘍指数との差を無投与群の潰瘍指数で除して抑
制率を割り出し、これに基づいて作図した用量作用曲線
から求めた。結果を第4表に示す。なお、同表には上述
と同様にして求めたオメプラゾールのID50値を比較のた
め併記した。
第4表から明白なように、本発明化合物は各種潰瘍に対
して極めて良好な抑制作用を示すことが認められる。
(ホ)毒性試験 5週令のウィスター系雄性ラットを用い、本発明化合物
について急性毒性(LD50)試験を行った。LD50値は経口
投与で4000mg/Kg以上、腹腔内投与で500mg/Kg以上であ
った。オメプラゾールのLD50値は経口投与で4000mg/Kg
以上であった。
上述の各試験結果を考慮すれば、本発明化合物は貯蔵時
失活のおそれが少ない胃又は十二指腸潰瘍の有力な治療
薬ということができる。
本発明化合物は通常の製剤担体を配合することにより錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の固形製剤、
注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤に調
製できる。固形剤にあっては、コーティング法により腸
溶性コーティング剤に調製してもよい。また、液剤は、
本発明化合物をアルカリと生理的に許容できる塩を形成
してから水に溶解するか又は本発明化合物をアルカリ水
溶液に溶解することにより調製する。配合する製剤担体
としては、所望の剤型に応じ適宜選択して使用すればよ
く、例えば、トウモロコシ澱粉、デキストリン、α、β
もしくはγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、乳糖、シ
ョ糖、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ウィテ
プソールW35、ウィテプソールE85、ポリビニルアルコー
ルもしくは合成ケイ酸アルミニウムなどの賦形剤、結合
剤もしくは崩壊剤;タルク、ワックス類、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルメチルセルロース、セルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、ス
チレン無水マレイン酸共重合体もしくはポリビニルアセ
タルジエチルアミノアセテートなどの滑沢剤もしくは被
覆剤;グリセリン、プロピレングリコールもしくはマン
ニトールなどの溶解補助剤;ポリオキシエチレンステア
レート、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ル、ポリエチレングリコールもしくはポリビニルピロリ
ドンなどの乳化剤もしくは懸濁剤;もしくはソルビトー
ル、ツィーン80、スパン60もしくは油脂類等の安定化
剤;又は各種の溶剤が挙げられる。
本発明化合物の患者への投与量は、年令、病気の症状な
どにより異なるが、一般に成人に対し一日当り0.5〜200
0mg、好ましくは3〜200mgを1〜6回、好ましくは1〜
3回に分けて投与する。
以上の通り、本発明化合物を有効成分とする薬剤は、貯
蔵時安定性及び各種実験潰瘍に対する抑制作用に優れた
抗潰瘍剤ということができる。
次に本発明抗潰瘍剤の製剤例について示す。
製剤例1 (錠剤) 重量(%) (1)本発明化合物 25.0 (2)乳糖 41.0 (3)トウモロコシ澱粉 15.0 (4)結晶セルロース 15.0 (5)ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 (6)ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 上述の(1)〜(5)を混合し、水を添加して造粒し、
ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、(6)
を加えて混合し、これらを圧縮成形して1錠100mgの錠
剤を調製した。
製剤例2 (カプセル剤) 重量(%) (1)本発明化合物 25.0 (2)乳糖 50.0 (3)トウモロコシ澱粉 20.0 (4)ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 (5)合成ケイ酸アルミニウム 1.0 (6)ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。これ
をカプセルに充填し、1個100mgのカプセル剤を調製し
た。
次に、本発明化合物の製造例を説明する。
製造例 (a)スルフィド化合物[II]の製造例 水酸化ナトリウム0.80g(0.02モル)を含有するエタノ
ール70mlに、2−メルカプト−5−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール2.20g(0.01モル)及び2
−クロロメチル−3,5−ジメチルピリジン塩酸塩1.92g
(0.01モル)を添加し、3時間加熱還流した。室温で放
冷後、この反応液中の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮
した。得られた残留物をクロロホルム100mlに溶解し、
5%水酸化ナトリウム水溶液100mlで洗浄したのち、ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついでこ
れを減圧乾固した。得られた残渣をクロロホルムを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製したところ、2−[2−(3,5−ジメチル)ピリ
ジルメチルチオ]−5−シクロプロピルメチルオキシベ
ンズイミダゾールの油状物質2.99g(収率88.1%)を得
た。
(b)本発明化合物の製造例 2−[2−(3,5−ジメチル)ピリジルメチルチオ]−
5−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール2.
72g(0.008モル)をクロロホルム100mlに溶解し、これ
にm−クロロ過安息香酸1.38g(0.008モル)を15分間か
けて5〜10℃の温度で徐々に加えた。添加後、同温度で
更に30分間攪拌したのち、この反応液に10%炭酸ナトリ
ウム水溶液100mlを注入して洗浄し、クロロホルム層を
分取した。分取液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧乾固した。得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目
的物を含む分画を採取した。この分画液を減圧乾固し、
得られた残渣をクロロホルム−エチルエーテル混合液で
再結晶したところ、2−[2−(3,5−ジメチル)ピリ
ジルメチルスルフィニル]−5−シクロプロピルメチル
オキシベンズイミダゾールの無色結晶2.06g(収率72.4
%)を得た。融点は132〜133℃であった。
赤外線吸収スペクトル(KBr,cm-1): 1010(S=0) 元素分析値(C19H21N3O2Sとして): 理論値(%);C,64.20 H,5.96 N,11.82 実測値(%);C,64.16 H,5.83 N,11.79

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式 で示される2−[2−(3,5−ジメチル)ピリジルメチ
    ルスルフィニル]−5−シクロプロピルメチルオキシベ
    ンズイミダゾールを有効成分とする抗潰瘍剤。
JP21267287A 1987-08-28 1987-08-28 抗潰瘍剤 Expired - Lifetime JPH0676323B2 (ja)

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