FI96860C - Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96860C FI96860C FI882590A FI882590A FI96860C FI 96860 C FI96860 C FI 96860C FI 882590 A FI882590 A FI 882590A FI 882590 A FI882590 A FI 882590A FI 96860 C FI96860 C FI 96860C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- ethoxy
- general formula
- reaction
- examples
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- -1 pyridine compound Chemical class 0.000 abstract description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 7
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical class OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl acetate Chemical class CC(=O)OCC1=CC=CC=N1 KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- MCUYHRNUDDANSO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1Cl MCUYHRNUDDANSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVRVSCYNVSWIFL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methylsulfinylbenzimidazole Chemical compound CS(=O)N1C=NC2=C1C=CC(=C2)OC TVRVSCYNVSWIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQYQJPNAAFHDF-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(S(=O)C)C=NC2=C1 TVQYQJPNAAFHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLFJSLZPRPYRB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(2-ethoxyethoxy)-3-methylpyridine Chemical compound CCOCCOC1=CC=NC(CCl)=C1C BYLFJSLZPRPYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005751 4-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006064 ATPase reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GJHHUSKPJZQCLS-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)N1C=NC2=C1C=C(C(=C2)C)C Chemical compound C(C)S(=O)N1C=NC2=C1C=C(C(=C2)C)C GJHHUSKPJZQCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HGXXZMVPTPZUNM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CCOCCOC1=CC=NC(CO)=C1C HGXXZMVPTPZUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXDMAAIHIFBPH-UHFFFAOYSA-N [Na].C1=CC=C2N(S(=O)C)C=NC2=C1 Chemical compound [Na].C1=CC=C2N(S(=O)C)C=NC2=C1 DRXDMAAIHIFBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDLGAWEAQYAOI-UHFFFAOYSA-N [Na].CS(=O)N1C=NC2=C1C=CC(=C2)Cl Chemical compound [Na].CS(=O)N1C=NC2=C1C=CC(=C2)Cl ZEDLGAWEAQYAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
96860
ANALOGIAMENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTETTÄVÄN PYRIDIINIJOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää valmistaa pyri-diinijohdannaista ja sen farmaseuttisesti aktiivista suolaa, jolla on erinomainen haavaumienvastainen vaikutus.
Tekniikan taso
Yleisesti hyväksytty teoria itsesulatushaavaumien, kuten maha-tai pohjukaissuolihaavauman, esiintymisestä on se, että häiriö hyökkäävien tekijöiden, kuten hapon tai pepsiinin, ja suojäävien tekijöiden, kuten limakalvon resistenssin, liman, verenvirtauksen tai pohjukaissuolen säätelyn, välillä aiheuttaa itsesulatuksen, joka puolestaan aikaansaa haavauman.
Periaatteessa itsesulatushaavauma on hoidettava sisäisesti ja sitä varten on koetettu erilaisia lääketieteellisiä hoitoja. Esimerkkejä haavaumanvastaisista aineista, jotka nykyään ovat suosituimpia, ovat simetidiini ja ranitidiini johtuen hista-miini-H2-reseptoriantagonismista. Näiden lääkkeiden on kuitenkin esitetty aiheuttavan sivuvaikutuksia, kuten antiandro-geenistä vaikutusta tai maksan aineenvaihdunnan entsymaattista aktiivisuutta inhiboivaa vaikutusta.
Näissä olosuhteissa on viime vuosina ehdotettu, että inhibiittorit entsyymille, jota kutsutaan ATPaasiksi, ja joka on erityisesti läsnä vatsan seinämillä, voivat toimia erinomaisena hapon erityksen inhibiittorina. Näiden joukossa tunnettu yhdiste, joka nykyään on erityisesti esillä, on omepratsoli, joka on bentsimidatsolijohdannainen, jota esittää seuraava rakennekaava (katso japanilainen kuulutusjulkaisu nro 141783 /1979) : QCH3 «’c A-A11’ auo S ΤΎ t AA |/J)^ ^-s-ca, s
H
2 96860
Sen jälkeen on ehdotettu erilaisia bentsimidatsoliyhdisteitä, joilla on haavaumanvastainen vaikutus. Esimerkkejä näistä yhdisteistä ovat ne, jotka on kuvattu japanilaisessa kuulutus-julkaisussa nro 18277/1984 ja nro 24589/1986.
Edelläolevan tilanteen huomioonottaen ovat tämän keksinnön tekijät jatkaneet laajoja ja intensiivisiä tutkimuksia löytääkseen yhdisteen, jonka haavaumanvastainen vaikutus ja turvallisuus on parempi verrattuna tunnettujen bentsimidatso-liyhdisteiden, kuten omepratsolin, vastaaviin ominaisuuksiin.
Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineena käytettävää pyridiinijohdannaista ja sen farmakologisesti sopivaa suolaa, jota esittää seuraava yleiskaava (I):
0-(CHs)3-0-(CH,)a-H
!'pc:>Lc„P
Rs/ · H
jossa R1 ja R2 voivat olla samat tai erilaiset ja ovat kukin vetyatomi, C^-Cg alkyyliryhmä, C^-Cg alkoksiryhmä, halogenoitu Cj^-Cg alkyyliryhmä tai halogeeniatomi ja n on kokonaisluku 1-4 ja jolle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksissa.
Tämän keksinnön tekijät ovat jatkaneet etsintöjä ja tehneet tutkimuksia edellä kuvatun päämäärän saavuttamiseksi.
Tuloksena tästä on selvinnyt, että pyridiinijohdannaisella tai sen farmakologisesti sopivalla suolalla, jota esittää yleiskaava (I), on erinomainen turvallisuus ja haavaumanvastainen vaikutus, mikä sitten johti tämän keksinnön tekemiseen.
Sen vuoksi siis on tämän keksinnön tarkoituksena tarjota käyttöön uusi pyridiinijohdannainen ja sen farmakologisesti 3 96860 sopiva suola, joka voi tehokkaasti toimia terapeuttisella aineena itsesulatus-haavaumaan. Toinen tämän keksinnön tarkoitus on tarjota käyttöön menetelmä mainitun yhdisteen tai sen farmakologisesti sopivan suolan valmistamiseen. Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön lääke, joka sisältää mainittua ainetta tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tehoaineena.
Tämän keksinnön tekijät merkitsivät muistiin edelläolevan yleiskaavan (I) esittämän pyridiinirenkaan 4-aseman ja saivat näin täydennettyä tämän keksinnön. Substituentti 4-asemassa on alkoksialkoksiryhmä, s.o. [-0-(CH2)2-0-(CH2)n-H] . Tässä ryhmässä ensimmäisen alkoksiryhmän hiiliatomien lukumäärä on 1-6 (s.o., n on kokonaisluku 1-4), kun taas toisen alkoksiryhmän hiiliatomien lukumäärä on aina 2.
Tämän keksinnön yhdistettä ei tähän mennessä ole esitetty ja sen vuoksi se on uusi yhdiste. Edellä mainitut japanilaiset kuulutusjulkaisut nro 18277/1984 ja 49910/1979 esittävät kukin esimerkiksi spesifisesti yhdisteen, jossa on pyridiinirenkaan 4-asemassa metoksietoksiryhmä. Spesifisesti on kuitenkin esitetty vain yhdisteet, joissa 1) on vetyatomit liittyneenä sekä 3- että 5-asemaan pyridiinirenkaassa, 2) joissa bentsimi-datsolirenkaan fenyylirengas on substituoitu sykloalkyyliryh-mällä, ja 3) joissa on vetyatomit liittyneenä pyridiinirenkaan sekä 3- että 5-asemaan ja joissa bentsimidatsolirenkaan 4-, 5-ja 6-asemat ovat kukin substituoitu metyyliryhmällä ja jotka sen vuoksi eroavat tämän keksinnön yhdisteestä.
4 96860
Japanilainen kuulutusjulkaisu nro 24589/1986 esittää edelleen spesifisesti vain yhdisteen, jossa pyridiinirenkaan 4-asema on substituoitu bentsyylioksialkoksiryhmällä ja sen vuoksi tämä yhdiste myöskin eroaa tämän keksinnön yhdisteestä.
Termin "C^-Cg alkyyliryhmä" käytettynä edelläolevassa tämän keksinnön yhdisteen (I) ryhmien R1 ja R2 määritelmissä on tarkoitettu merkitsevän suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, isopropyyli-, isobutyyli-, 1-metyylipropyyli-, tert.butyyli-, n-pentyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryhmät. Edullisimpia esimerkkejä ovat metyyli- ja etyyliryhmät.
Termin "Ci-Cg alkoksiryhmä" käytettynä ryhmien R1 ja R2 määritelmissä on tarkoitettu merkitsevän ryhmää, joka on johdettu edellä kuvatusta alkyyliryhmästä, jossa on 1-6 hiiliatomia. Edullisimpia esimerkkejä näistä ovat metoksi- ja etoksiryhmät.
Termin "halogeeniatomi" on tarkoitettu merkitsevän klooria, bromia, jodia ja fluoria.
Edelleen termin "halogenoitu C1-C6 alkyyliryhmä" on tarkoitettu merkitsevän ryhmää, joka sisältää edelläkuvatun C^-Cg alkyyli-ryhmän, jossa vetyatomit on substituoitu yhdellä tai useammalla edellä kuvatulla halogeeniatomilla. Edullisimpia esimerkkejä näistä on trifluorimetyyliryhmä.
Esimerkkejä farmakologisesti sopivasta suoloista ovat epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja fosfaatti; orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bent-seenisulfonaatti ja tolueenisulfonaatti; ja aminohappojen, kuten arginiinin, asparagiinihapon ja glutamiinihapon suolat.
5 96860
Lisäksi tietyt yhdisteet ovat metallisuolojen, kuten Na-, K-, Ca- tai Mg-suolojen muodossa, ja nämä metallisuolat kuuluvat myöskin farmakologisesti sopivien suolojen piiriin.
Farmakologinen suola sisältää spesifisesti esimerkiksi seuraa-van yhdisteen: 0-(CH,)s-0-(CH,)„-a 'V - ySi
Rj/ Na
Lisäksi tämän keksinnön yhdiste voi muodostaa hydraatin tai voi olla koostunut stereoisomeereista. Nämä kuuluvat luonnollisesti tämän keksinnön piiriin.
Menetelmät Tämän keksinnön yhdiste voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Nyt tullaan kuvaamaan edustavia menetelmiä.
Menetelmä A
R,\ S
(n)
Rs/ H
0- (CHO :-Q- (CH 2) «-H
H3C
X) (ni) y-ch2 n 6 96860
Hc Ο-ΚΗΛ,-ΙΜαω.-Η ' <n
Ra/ H
hapetus
HC 0" (CH3) 2-0- ( CH 2) n-H
R2/ h jossa R1, R2 ja n ovat kuten edellä on määrätty ja Y on halo-geeniatomi tai joku erilaisista sulfonyylioksiryhmistä.
yhdiste (I'), joka on yksi keksinnön kohteena olevista aineista, voidaan valmistaa antamalla yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida halogeeniyhdisteen tai sulfonaattiyhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (III).
Y:n määritelmässä termin "halogeeniatomi" on tarkoitettu merkitsevän esim. klooria, bromia ja jodia, ja termin "erilaiset sulfonyylioksiryhmät" on tarkoitettu merkitsevän esim. alkyylisulfonyylioksiryhmiä, kuten metyylisulfonyylioksi- tai etyylisulfonyylioksiryhmä, ja aromaattisia sulfonyylioksiryhmiä, kuten bentseenisulfonyylioksi- tai tosyylioksiryhmä.
Tämä reaktio antaa hyvät tulokset, kun se suoritetaan happea poistavan aineen läsnäollessa. Esimerkkejä happea poistavista aineista ovat alkalimetallien karbonaatit ja bikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja natriumbikarbonaatti; alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja ka-liumhydroksidi; ja orgaaniset amiinit, kuten pyridiini ja trietyyliamiini. Esimerkkejä reaktiossa käytetystä liuotti-mesta ovat alkoholit, kuten metyyli- ja etyylialkoholit, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyliformamidi ja niiden seokset veden kanssa.
; itt.i 4IU lii·; 7 96860
Reaktiolämpötila on alueella -40°C - liuottimen kiehumispiste, edullisesti noin 0-60°C.
Sulfinyylijohdannainen (I"), joka on yksi tarkoitetuista yhdisteistä, voidaan helposti valmistaa suorittamalla näin saadulle yhdisteelle (I') hapettaminen.
Hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen hapetinta, kuten vetyperoksidi, peretikkahappo, m-klooriperbentsoehappo, natriumhypokloriitti tai natriumbromiitti, tavanomaisen menetelmän mukaan. Reaktiossa käytetty liuotin valitaan tavallisesti dikloorimetaanista, kloroformista, bentseenistä, tolu-eenista, metanolista, etanolista jne. Reaktiolämpötila on alueella noin -70°C - liuottimen kiehumispiste, edullisesti välillä -60 -25 °C.
Menetelmä B
0-(CHa) 2-Hal h3c i
Wi X) QTVs-n, .
Ra/ H
+ HQ-(CHi) r-H (V) 0-(CH,)3-0-(CHj).-a "w, “X)
R2/ H
hapetus 96860 e
HjC 0-<Cä,),-C-(CH,)„-H
' 'kyv! πί
R2/ H
jossa R1, R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty ja Hai on halogeeniatomi.
Spesifisesti voidaan yleiskaavan (I') esittämä kohdeyhdiste valmistaa antamalla yleiskaavan (IV) esittämän halogeeniyhdis-teen reagoida alkoholin kanssa, jota esittää yleiskaava (V). Myöskin tämän reaktion tapauksessa on edullista, että reaktio suoritetaan happea poistavan aineen läsnäollessa. Esimerkkejä happea poistavista aineista ovat alkalimetallien karbonaatit ja bikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti, alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhy-droksidi, ja trietyyliamiini. Esimerkkejä reaktiossa käytetyistä liuottimista ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, bentseenisarjän liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, asetonitriili, dimetyyliforinamidi, dimetyylisulfoksidi ja heksametyylifosforitriamidi. Reaktio suoritetaan jäähdyttäen reaktiosysteemiä jäillä tai lämpötilassa aina liuottimen kiehumispisteeseen asti.
Kuten edellä menetelmän A tapauksessa on kuvattu, näin saatu yhdiste (I'), joka on yksi kohdeyhdisteistä, voidaan hapettaa sopivalla hapettimella sulfinyylijohdannaisen saamiseksi, jota esittää yleiskaava (I").
9 96860
Menetelmä lähtöaineen valmistamiseksi [1] Yleiskaavan (III) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena Menetelmässä A, voidaan valmistaa esim. seuraavalla menetelmällä: H3C |al J! (VI)
HaC N
i 0 (ensimmäinen vaihe) HO- (CHa) 2-0- (CH2) n-H (W) Ψ
„„ 0-(CHi)2-0-(CH,),-K
i 0 (toinen vaihe) ψ
H.C = i „-H
i II I I I
ΟΗ,-ε-Ο-ΓΗ.Λτ <K) (kolmas vaihe) |
V
10 96860
„„ O-(CHs) =-0-(CH:)„-H
r*3^ I
/W jJ (x)
HO-CH2 N
(neljäs vaihe) y
0-(CHa)a-Q-(CHa)n-H
H3C I
X)
Y-CHa N
jossa Y, ja n ovat kuten edellä on määritelty ja Hal on halo-geeniatomi.
Ensimmäinen vaihe
Yleiskaavan (VIII) mukainen alkoksijohdannainen voidaan valmistaa antamalla 4-halogeenipyridiinioksidijohdannaisen (VI), kuten 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-1-oksidin, reagoida alkoholijohdannaisen kanssa, jota esittää yleiskaava (VII), emäksen läsnäollessa.
Esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallihydridit, kuten nat-riumhydridi ja kaliumhydridi, alkalimetallit, kuten metallinen natrium, natriumalkoholaatit, kuten natriummetoksidi, ja alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksi-: di. Tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu esim. eettereistä, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, ketoneista, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, bentseenisarjän liuottimista, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, asetonitriilistä, dimetyyliformamidista, dimetyy-lisulfoksidista ja heksametyylifosforitriamidista.
11 96860
Reaktio suoritetaan sopivasti jäähdyttäen reaktiosysteemiä jäillä, tai lämpötilassa aina liuottimen kiehumispisteeseen saakka.
Toinen vaihe
Alkoksijohdannaista, jota esittää yleiskaava (VIII) ja joka valmistettiin ensimmäisessä vaiheessa, kuumennetaan noin 60-100°C:n lämpötilassa etikkahappoanhydridissä, jolloin saadaan asetoksimetyylipyridiinijohdannainen, jota esittää yleiskaava (IX) .
Kolmas vaihe Tässä vaiheessa toisessa vaiheessa valmistettu asetoksimetyylipyridiini johdannainen (IX) hydrolysoidaan, jolloin saadaan 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannainen, jota esittää yleiskaava (X) .
Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti emäksen avulla.
Neljäs vaihe
Yleiskaavan (III) esittämä 2-halogeenimetyylipyridiini voidaan valmistaa halogenoimalla 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannainen (X), joka valmistettiin kolmannessa vaiheessa, esim. klooraavalla aineella, kuten tionyylikloridilla. Tässä tapauksessa liuottimena käytetään esim. kloroformia, dikloorime-taania tai vastaavaa. Edelleen, sulfonyylioksijohdannainen, jota esittää yleiskaava (III), voidaan valmistaa sulfonyloi-malla 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannainen (X), esim. aktii-: visella sulfonyylikloridilla, kuten metaanisulfonyyliklori- dilla. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi, dikloorimetaani, eetteri, tetrahydrofuraani, pyridiini ja bentseeni.
[2] Edellä olevassa menetelmässä yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: 12 96860
Hal
h3c I
,ciQ
i 0 (ensimmäinen vaihe) HC- (CH2) 2-OH ( XT)
V
H,c ) :-0H
„ Xfl ' ' (5flp
H 3 C N
i 0 (toinen vaihe)
0 ” (C a 2) j - Q H
H3C I
Ό u r (>a) Π 2 V. it (kolmas vaihe) \ t „,c
‘ (neljäs vaihe) /L JJ
R = C fl Lv,) H 0 - (C H 3) -- M (V) v 13 96860
0- (CH2) 2-0- (CHj) a-H
H,c0
HaC S
t (viides vaihe)
Sf
Q-(CHa) 2-0-(CH2)n-H
H,crS
L Jl (M)
HcC N
•l 0 jossa n on kuten edellä on määritelty ja Hal on halogeeniato-mi .
Ensimmäinen vaihe
Yhdisteelle, jota esittää yleiskaava (VI), jossa Hai on halo-geeniatomi, kuten klooriatomi, suoritetaan kondensaatioreaktio • yhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (XI), tavallisen menetelmän mukaan yhdisteen valmistamiseksi, jota esittää yleiskaava (XII).
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, esim. alkalime-tallihydridin, kuten natriumhydridin tai kaliumhydridin, 1 alkalimetallin, kuten metallisen natriumin, ja aikalihydroksi- din, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin, läsnäollessa .
Edelleen tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuotti-messa, esim. eetterissä, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaa-ni, ketonissa, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni, bent- 14 96860 seenisarjan liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni tai ksy-leeni, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisul-foksidissa tai heksametyylifosforitriamidissa. Reaktio suoritetaan sopivasti jäähdyttäen reaktiosysteemiä jäillä tai lämpötilassa aina käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen saakka.
Toinen vaihe Tämä vaihe käsittää edellä saadun alkoksijohdannaisen (XII) pelkistyksen yhdisteen (XIII) saamiseksi. Spesifisesti voidaan pelkistystuote (XIII) valmistaa esim. hydraamalla alkoksi johdannainen (XII) etikkahappoanhydridin ja etikkahapon seoksessa katalyytin läsnäollessa, joka on 10 % palladiumhiil-tä.
Kolmas vaihe
Yleiskaavan (XIV) esittämä 2-halogeenietyylijohdannainen voidaan valmistaa halogenoimalla edellä valmistettu yhdiste (XIII) esim. halogenoivalla aineella, kuten tionyylikloridi. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi ja dikloorimetaani.
Neljäs vaihe
Yleiskaavan (XV) esittämä yhdiste voidaan valmistaa antamalla edellä valmistetun yhdisteen (XIV) reagoida alkoholin kanssa, jota esittää kaava (V). Kuten reaktio Menetelmässä B, myös tämä reaktio antaa hyviä tuloksia, kun se suoritetaan happea poistavan aineen läsnäollessa.
Viides vaihe N-oksidiyhdiste (VIII) voidaan valmistaa hapettamalla edellä valmistettu yhdiste (XV) esim. hapettimen, kuten vetyperoksidin, peretikkahapon tai m-klooriperbentsoehapon, avulla.
15 96860 [3] Menetelmässä A yhdiste, jota esittää yleiskaava (III) ja jota käytetään lähtöaineena, voidaan valmistaa myös seuraaval-
la menetelmällä: 0-(CHa)a-0-(CH2)«-H
h3c I
X) (X)
HQ-CHa N
Q-(CHa) a —a— (CHa) n-H
H3C I
Λ-J) (H’)
Ha 1-CH: \' jossa n ja Hai ovat kuten edellä on kuvattu.
Yleiskaavan (III') mukainen halogeenimetyylipyridiinijohdannainen voidaan valmistaa halogenoimalla yhdiste, jota esittää yleiskaava (X), esim. klooraavalla aineella, kuten tionyyli-kloridilla, lämpötilassa huoneenlämmöstä 0°C:een. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi ja dikloorimetaani.
[4] yhdiste (IV), joka on lähtöaine Menetelmässä B, voidaan valmistaa esim. seuraavalla menetelmällä:
Q-(CHa)a-QH h3c I
Xj ^ h3c n l 0 (ensimmäinen vaihe) 96860
16 Q
il Q-(CHa)a —Q-C-CHa H3C L.
s X) <a)
CHs-C-Q-CHa N
(toinen vaihe) i
Q-(CHa) 2-QH
HiCr) (»
HO-CHa N
(kolmas vaihe) v 0- (CHa)2-Hal
H C I
X)
Hal-CH* N
'ÖCVs~“ m
•l n 2 / H
* (neljäs vaihe) a Q-(CHa) 2-Hal w HlCX) C IL ^s-cn, s
Rä/ H
jossa Hai on halogeeniatomi ja muut symbolit ovat kuten edellä on määritelty.
17 96860
Ensimmäinen vaihe Tässä vaiheessa yleiskaavan (XII) esittämä yhdiste muutetaan asetyloiduksi yhdisteeksi (XVI). Spesifisesti yhdiste asety-loidaan esim. etikkahappoanhydridillä tai asetyylikloridilla.
Toinen vaihe Näin saatu asetyloitu yhdiste hydrolysoidaan hapon tai emäksen läsnäollessa dioliyhdisteen (XVII) saamiseksi.
Kolmas vaihe
Dioliyhdiste (XVII) halogenoidaan esim. halogenoivalla aineella, kuten tionyylikloridilla, jolloin saadaan dihalogenoitu yhdiste, jota esittää yleiskaava (XVIII). Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi ja dikloo-rimetaani.
Neljäs vaihe Tässä vaiheessa näin muodostuneen dihalogenoidun yhdisteen (XVIII) annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (II), jolloin saadaan yleiskaavan (IV) esittämä sulf idij ohdannainen.
On edullista, että tämä reaktio suoritetaan happea poistavan aineen läsnäollessa, joka on valittu alkalimetallien karbonaateista ja bikarbonaateista, kuten kaliumkarbonaatti, natrium-karbonaatti, ja natriumbikarbonaatti, ja alkalihydroksideista, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi. Esimerkkejä * tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat alkoholit, kuten etanoli ja metanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi ja näiden seokset veden kanssa. Reaktiolämpötila on alueella 0°C - käytetyn liuottimen kiehumispiste, edullisesti noin 40-60°C.
[5] Menetelmässä B lähtöaineena käytetty yhdiste (IV) voidaan 18 96860 valmistaa myös seuraavalla menetelmällä:
a-(CHa) a-QH
Rs/ H | 1 halogenointi O-(CHa) 2-Hal "'PCjvs-cX1
R’7 H
jossa Hai on halogeeniatomi ja muut symbolit ovat kuten edellä on määritelty.
Spesifisesti voidaan yhdiste (IV), joka on halogenoitu yhdiste, valmistaa halogenoimalla yhdiste (I"") tavallisen menetelmän mukaan. Halogenointi suoritetaan esim. klooraavalla aineella, kuten tionyylikloridilla. Edullisia esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi ja dikloorimetaani. Reaktiolämpötila, joka on alueella huoneenlämpötilasta 80°C:een, antaa hyvät tulokset.
Tämän keksinnön tehoa kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin farmakologisista kokeista.
Farmakologisten kokeiden esimerkit H^-ICATPaasin aktiivisuuden inhibointi (1) H*-K+ATPaasin valmistus H*-K+ATPaasi valmistettiin terveen porsaan vatsanpohjan limakalvon rauhasalueesta julkaisussa Saccomani et ai., Biochem. and Biophys. Acta, 464. 313(1977) esitetyn menetelmän muunnoksella.
19 96860 (2) H+-K+ATPaasin aktiivisuuden määritys: Tämän keksinnön yhdistettä inkuboitiin erilaisina konsentraa-tioina yhdessä H+-K+ATPaasin ja 10 ^g/ml:n kanssa proteiinia 40 mM Tris-HCl:ssä, jonka pH-arvo oli 7,40, 37°C:ssa 30 min. Lisättiin 15 mM KC1. 10 min lisäyksen jälkeen ATPaasi-reaktio aloitettiin lisäämällä 3 mM MgCl2 ja ATP. 10 min reaktion aloittamisen jälkeen vapautuneen epäorgaanisen fosforihapon määrä mitattiin menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Yoda and Hokin, Biochem. Biophys. Res., Corn., 40.
880(1970).
Koeyhdiste liuotettiin metanoliin ennen käyttöä.
Inhibiittorivaikutus mitattiin seuraavasti. Koeyhdisteen mitattu arvo vähennettiin vertailuryhmän mitatusta arvosta niiden välillä mitattujen arvojen eron määrittämiseksi. Inhibiittorivaikutus laskettiin prosenttina erosta vertailuryhmän mitatun arvon suhteen. Taulukossa inhibiittorivaikutus ilmaistiin ICS0:nä.
(3) Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukossa 1 Bu merkitsee butyyliryhmää, Et etyyliryhmää ja Me metyyliryhmää.
20 9 6 8 6 0
Taulukko 1 ;nro| Yhdiste ICgoiM) 0-<CHa)a-QBu
cl,vS
! 1 K ' 1.8X10-· :
j f^J[^ V-S-CH, .N
I _ il a 0__; i 0- (CH a)i-OBu
=, “'vS
2 A.JJ 1. 8 X10-e * ka 0 Q-(CH5)3-0Bu cf3 CHavS|
Na 0 O-(CHa) a-OBu · α,Λ 4 Wl\ 2. 2 x 10-e
MAA’ N
M e N a 0 0-(CHO 3-QBu ch,ySi 5 ν^-Νχ /A JJ 3. 0 x ΙΟ"5 UCA-cai * _Na 0_
0-(CHs)a-0Bt I
cavs I
6 QrVs-caA»j 2'3X1H
:ia o__ _ j 2i 96860
Taulukko 1 (jatkoa) nro·· Yhdiste XC^q(M) j Q-(CHa)3-QEt c?3 -v!
Na Q
a-(CH3) a-aEt ch, 1
Me Y^i] 8 XJJ 2.6 x 10"* ΧΧ?~ΐα' s _«a 0__ 0-(CHa)a-0Et
UeO CHs VA, 9 VVIn A-J1 3.4X10-’ u^>tch’ s _Na g_ ^ 0- (CH a)a-OMe 10 fXJ 3. 3 x 10"* QC>rca’ > ; Na 0_ O-(CHa)a-0Me
cf a ch’yS
11 N^V^x AA 1.7X10-* u^-ca· *
Na 0 O-(CHa)a-0Me CHa^ '
Me° 12 VAr'-V AA 5.6X10-6
CXXrCH: N
Na 0 _ 13 Omepratsoli - 1. 1 X 10 5 22 96860
Edelläolevista kokeellisista esimerkeistä ilmenee, että tämän keksinnön yhdisteellä on voimakas H+-K*ATPaasin aktiivisuutta inhiboiva vaikutus. Tämän keksinnön yhdiste on muita bentsimi-datsoliyhdisteitä parempi mitä tulee H+-K*ATPaasin aktiivisuuden inhibointiin, ja vaikutus on aivan ylivoimainen verrattuna omepratsoliin (katso japanilainen kuulutusjulkaisu nro 14783/ 1979), joka nykyään saa osakseen mitä innokkainta huomiota.
Lisäksi tämän keksinnön yhdiste on uusi yhdiste, jota ei ole esitetty missään japanilaisista kuulutusjulkaisuista nrot 18277/1984 ja 24589/1986, joihin on viitattu kohdassa "Tekniikan taso", ja sille on lisäksi tunnusomaista se, että se voi toimia terapeuttisella aineena itsesulatushaavaumaan. Mainitut julkaisut eivät mainitse tätä seikkaa. Spesifisesti ovat tämän keksinnön yhdisteen erikoispiirteet siinä, että tämän keksinnön yhdiste on ylivoimainen kyvyssään pitää mahahapon erittyminen normaalitilassa verrattuna tavanomaisiin yhdisteisiin, kuten omepratsoliin. Tämä on ominaisuus, jota vaaditaan nykyisillä itsesulatushaavauman terapeuttisilta aineilta. Sen vuoksi tämä keksintö on verrattoman arvokas.
Lisäksi tämän keksinnön yhdiste on erittäin turvallinen, mikä tekee sen käyttökelpoiseksi erinomaisena mahahapon erittymisen inhibiittorina. Tämä puolestaan tekee tämän keksinnön yhdis-, teen käyttökelpoiseksi terapeuttisella ja ennaltaehkäisevänä aineena ihmisten ja eläinten itsesulatushaavaumassa.
Kun tämän keksinnön yhdistettä käytetään terapeuttisella ja ennaltaehkäisevänä aineena itsesulatushaavaumassa, se voidaan antaa oraalisesti pulvereiden, rakeiden, kapseleiden, lääke-siirappien, jne. muodossa tai antaa parenteraalisesti peräpuikkojen, parenteraalisten valmisteiden, ulkoisten valmisteiden tai tiputusvalmisteiden muodossa. Tämän keksinnön yhdisteiden annos vaihtelee huomattavasti riippuen oireesta, iästä, haavauman lajista, jne. yhdistettä voidaan kuitenkin normaalisti antaa annos noin 0,01-200 mg/kg, edullisesti 0,05-50 mg, edullisemmin 0,1-10 mg/kg päivässä yhdessä tai useammassa annoksessa.
23 96860
Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tämän keksinnön yhdisteestä käyttämällä yleisesti farmaseuttisiin valmisteisiin hyväksyttyä kantajaa tavallisen menetelmän mukaan.
Spesifisesti esitettynä, kun valmistetaan kiinteä valmiste oraalisesti annettavaksi, tehoaine sekoitetaan apuaineen ja tarvittaessa sideaineen, hajotusaineen, liukastusaineen, väriaineen, makuaineen, jne. kanssa, jonka jälkeen valmistetaan tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, rakeiksi, pulvereiksi ja kapseleiksi.
Esimerkkejä apuaineesta ovat laktoosi, maissitärkkelys, sakkaroosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi. Esimerkkejä sideaineesta ovat polyvinyylialkoholi, poly-vinyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, tragakantti, gelatiini, shellakka, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylitärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni. Esimerkkejä hajotusaineesta ovat tärkkelys, agar, liivatejauhe, kiteinen selluloosa, kalsiumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkejä voiteluaineesta ovat magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleenigly-koli, piihappo ja hydrattu kasviöljy. Väriaineena voidaan käyttää mitä tahansa väriainetta, jonka lisääminen lääkeaineisiin on virallisesti sallittua. Esimerkkejä makuaineista ovat kaakaojauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, minttujauhe, borne-oli ja jauhettu kanelinkuori. on luonnollista, että sokeri-päällystystä, gelatiinipäällystystä ja tarpeen vaatiessa muita sopivia päällysteitä voidaan käyttää näihin tabletteihin ja rakeisiin.
Kun valmistetaan parenteraalinen valmiste, lisätään tehoaineeseen ph-säätäjä, puskurointiaine, stabiloija, liuotusaine, jne., jonka jälkeen valmistetaan parenteraaliset valmisteet injektoitavaksi ihon alle, lihaksen sisään ja suonen sisään tavallisen menetelmän mukaan.
24 96860
Esimerkit
Nyt kuvataan tämän keksinnön esimerkit, on tarpeetonta sanoa, että tämä keksintö ei rajoitu vain näihin.
Esimerkeissä termin "valmistusesimerkki" on tarkoitettu merkitsevän lähtöaineen valmistusta, jota on käytetty tämän keksinnön kohdeaineen valmistuksessa.
Valmistusesimerkki 1 4-j.( 2-Etoksi) etoksi^ -2,3-dimetyylipyridiini-i-oksidi OCHaCHaOCHaCHa
"')D
CHa N 4 0 6,3 g 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-l-oksidia ja 7,2 g 2-etoksietanolia liuotettiin 100 ml:aan dimetyylisulfoksi-dia. Tähän lisättiin 3,2 g natriumhydridiä (60 %) pienissä erissä huoneenlämmössä. Saatua seosta sekoitettiin huoneen-·. lämmössä 2 h ja sitten 40°C:ssa 1 h. Dimetyylisulfoksidi tis lattiin pois, jonka jälkeen puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä, jolloin saatiin 7,1 g 4-£( 2-etoksi) etoksij’ -2,3-dimetyylipyrxdiini-l-oksidia.
1 H-NMR (CDCI3) g ; !. 23(t,J=7.0KZ.3K). 2.21 (s, 3K). 2.53 (s, 3H). 3.59 (q. J=7.0Hz. 2H). 3.80 (t, J= 4. 6Hz. 2H). 4. 18(t, J=4.6Hz, 2H). 6. 42 (d, J=7.;Kz, !K), 8. 39 (d. J=7.5Hz, 1H) 25 96860
Valmistusesimerkki 2 4-(.( 2-Etoks i) etoksi} -2 -hydroks ime tyyl i-3 -me tyyl ipyr id i ini OCH2CH2OCH2CH3
HOCHa^N
7,0 g 4-"[( 2-etoksi) etoksij-2,3-dimetyylipyridiini-l-oksidia liuotettiin 50 ml jaan etikkahappoanhydridiä· Saatua liuosta sekoitettiin 90°C:ssa 2 h. Etikkahappoanhydridi tislattiin sitten pois. Jäännökseen lisättiin 60 ml etanolia ja 4,0 g natriumhydroksidia, jonka jälkeen sekoitettiin 40°C:ssa 1 h. Reaktioseos suodatettiin ja etanoli tislattiin pois suodok-sesta. Jäännökseen lisättiin vettä, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla, uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislattiin pois, jolloin saatiin 6,1 g 4-^(2-etoksi)~ etoksij-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyridiiniä.
1H-SSJR(CDCla) δ ; 1.24(t, J-l. 0Hz, 3H), ;2. 06<s, 3H), .3. 61'iq, J-J. OHz, 2H), 3. 31 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.18 (t, J=4. 8Hz,'2H), 4.' 64(s, 2H), 6. 71(d, J= 6. IHz.lH). 8. 28 (df J=5. 1Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 3 2-Kloorimetyyli-4-{(2-etoksi)etoksi}-3-metyylipyridiini 0CH2CH20CH2CH3 C,'X)
ClCHa S
26 96860 1,5 g 4-"£( 2-etoksi) etoksij-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyri-diiniä liuotettiin 20 raitaan diklooriraetaania. 2,5 g tionyy-likloridia tiputettiin pisaroittaan siihen 0°C:ssa. sen jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 h. Reaktion tapahduttua dikloorimetaani ja ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois. 30 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin jäännökseen, jonka jälkeen uutettiin di-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja di-kloorietaani tislattiin pois, jolloin saatiin 1,55 g 2-kloo-rimetyyli-4-|^( 2-etoksi)etoksi}-3-metyylipyridiiniä.
lH-NMR(C0C13) δ ; 1.24(t, J=T. 0Hz. 3H), 2.29 (s, 3H), 3.51 (q, J=7. 0Hz, 2H), 3. 81 (t, J=4.8Hz. 2H), 4.15 (t. J=4. 8Hz, 2H). 4. 63(s. 2H). 6.72(d.J= 5.7Hz, IB), 8. 23 (d, J=5. 7Hz, 1H)
Esimerkki l 2-[4-T( 2-Etoksi) etoksi^-3-metyylipyridin-2-yyliJl metyyli-sulfinyyli-iH-bentsiraidatsolin natriumsuola QCHaCHsQCHaCHa ? Γ H, '
TO
l N a 0 0,8 g 2-[4-\( 2-etoksi) etoksij-3-metyylipyridin-2-yyli} metyy-litio-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 30 ml:aan dikloori-metaania. 0,45 g m-klooriperbentsoehappoa lisättiin siihen -65°C:ssa. 2 tuntia sen jälkeen, kun lisäys oli tehty, lisättiin 0,7 g trietyyliamiinia -30°C:ssa, ja edelleen lisättiin 30 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 min. Saadut faasit erotettiin toisistaan. vesifaasi pestiin kahdesti 20 ml:11a dikloorimetaania.
, aa.i *·« i : i =* 27 9 6 8 6 0
Ammoniumasetaatin 2 M vesiliuos lisättiin vesifaasiin pH:n säätämiseksi arvoon 11, jonka jälkeen uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatet- tiin. Suodos konsentroitiin ja kuivattiin vakuumissa. Jään nökseen lisättiin 20 ml natriumhydroksidin 0,1 N vesiliuosta ja vesi tislattiin pois, jolloin saatiin 0,71 g haluttua tuotetta .
1H-NMR (DMSQ-ds) δ ; 1. 12 (t, J=T. öHz, 3H), 2. 16(s, 3H), 3.52 (q, i=T. 0Hz, IH), 3. 37 -3. 80(m, 2H), 4. 10- 4. 21 (ra, 2H), 4. 61 (ABq, J=12. 7Hz, Δ v=i8. 5 Hz,2H), 6. 30 —7.05 (π, 3H), 7. 38 -7. 60 (m, 2H). 3. 25 (g, J=5. 3Hz, 1H)
Esimerkit 2-4
Samat edellä kuvatut menettelytavat toistettiin, jolloin saa-; tiin seuraavat yhdisteet.
(Esimerkki 2) 2-E4-£(2-Etoksi)etoksi\-3-metyylipyridin-2-yyli]metyylisulfi-nyyli-5-metoksi-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH20CH2CH3
a,o "vS
s i
Ka 0 28 96860 1 H-M M R(D M S Q-d s) a ; 1. 13 (t. J=7.0Hz,3H), 2. 15(s,3H). 3. 52 (q.
J=7.0Hz, 2H). 3. 74(s, 3H), 3.61 -3.30 (2H), 4. 01 — 4. 22 (m, 2H), 4. 59 (ABq, J=13. 2 Hz, Δ v =2 2. O Hz, 2H), 6. 61 (dd, J=3. 8Hz, 2.2Hz, 1H). 6.92(d, J=5. 7Hz, 1H), 7. 01 (d, J=2. 2Hz, 1H), 7. 38 (d, J=3. 8Hz, 1H), 8.25 (d, J=5. 7Hz, 1 H) (Esimerkki 3) 2-[{.4-(2-Etoksi) etoksi-3-metyylipyridin-2-yylij -metyylisulfi-nyylil -5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH3CH:0CH2CH3
cf3 n CH3-Q
Na 0 1H-NMR(DMSO-ds) o ; 1. 12(t, J=7.03Hz, 3H), 2. 16 (s, 3H). 3.52 (q. -M. 03Hz, 2H), 3. 72 (m, 2H), 4. 12(m, 2H), 4. 57 (ABq, J=13. ISKz, Δ v=i5.89Hz, 2H), 6. 93 (d, J=5.71Hz, 1H), 7. 15 (dd, J=7.35Hz, 1.76Hz,1H), 7. 61(d, J=7.35Hz. 1H). 7.3 (d, J=l. 76Hz, 1H), 3. 23 (o, J=5. 71Hz, 1H) (Esimerkki 4) 2-«4-(2 -Etoksi)etoksi-3-n>etyylipyridin-2-yyli3metyylisulfi- nyylij -5-metyyli-1H-bents imidatsolin natriumsuola 29 96860 QCH2CH=0CH2CH3
n CHi-A
CX>srCH’ *
Na 0 1H-NMR (DMSO-ds) o ; I. 13(t, J=7. 03HZ.3H), 2.14(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3. 51 (q. J=7.03Hz, 2H). 3. 71 (m, 2H), 4. 15 (ra, 2H), 4. 57 (ABq, J=13. 19Hz, Δ v = II. 62Hz.2H), 6. 86(ra, 2H), 7. 36 (ra. 2H>.
8. 22 (d, J=5. 72H2, 1H)
Esimerkki 5 2-[4-^.(2-Butoksi)etoksi}-3-n)etyylipyridin-2-yyliJmetyylisul-finyy1i-1H-bentsimidatsolin natriumsuola QCHaCHaOCHaCHiCHaCiia C"Ö C II >-S-CHa N N l Na 0 1,0 g 2-jjl-2-Butoksi) etoksi^metyylipyridin-2-yyliJmetyyli-tio-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 40 mlraan dikloorimetaa-nia. 0,55 g m-klooriperbentsoehappoa lisättiin siihen -65°C:-ssa. 2 h lisäyksen lopettamisen jälkeen seokseen lisättiin 30 96860 0,8 g trietyyliaraiinia -35°C:ssa, ja edelleen lisättiin 30 ml natriumhydroksidin l N vesiliusota, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 min. Saadut faasit erotettiin toisistaan. Sen jälkeen vesifaasi pestiin kahdesti 20 ml :11a di-kloorimetaania. Vesifaasiin lisättiin ammoniumasetaatin 2 M vesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon li, jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla. Uute konsentroitiin poistamalla liuotin ja kuivaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 20 ml natriumhydroksidin 0,1 N vesiliuosta ja vesi tislattiin pois, jolloin saatiin 1,0 g haluttua tuotetta.
‘H-JIMR (DMSO-d*) o ; 0. 87 (t, J=5. 2Hz, 3H), 1.' 10-1.70 (π, 4H), 2. 16 (s, 3H), 3. 46 (t, j=5.2Hz, 2H), 3.5 ~ 3. 3 (m, 2n), 4.0 4. 2 (tn, 2H), 4.63 (ABq, J= 13. 2Hz, Δ u =19. S H z, 2H). 6. 8-7. 1 (ra, 3H), 7.3 -7. 6 (ra, 2H), 8.25 (d, J=5.7Hz, 1H)
Esimerkit 6-9
Samat edellä kuvatut menettelytavat toistettiin, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet.
(Esimerkki 6) 2- [4-1(2 -Butoksi)etoksi^-3-metyylipyridin-2-yyli3metyylisul-finyyli-5-metoksi-lH-bentsimidatsolin natriumsuola
OCHaCHaOCHaCHsCHaCHa CH 3 0 VS
Na 0 31 96860 1H-NMR (DMSO-de) 3 ; 0. 87 (t, J=5. TKz, 3H), 1.1 -1.7(o,4H), 2. 15 (s. 3H). 3. 46 (t, J=S. 2Hz, 2K), 3.72 (s,3H). 3.55-3.75(0, 2H), 4. 0-4. 2(o, 2H), 4.53 (ABg, J=12. 7Hz, Δ v =19. 9Hz, 2K), 3. 57 (dd, J=3.7Hz, 2.2Hz, 1H). 6. 91 (d, J= 5. 7Hz, 1H). 6. 99 (d, J=2. 2 Hz. 1H), 7.34(d, J=8. 3Hz, 1H). 8. 27 (d, J= 5.7Hz, 1H) (Esimerkki 7) 2-(^4--^( 2-Butoksi) etoksi\-3-metyylipyr idin-2-yyli] metyylisul-finyyli-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola aCHaCHaOCHaCHaCHaCH3 cVv X)
Na 0 1H-HMR (DMSQ-ds) 3 ; . Q. 37 (t, J=5.7Hz, 3H), 1.1 ~1. 7 (o, 4.H), 2. 15(s,3H). 3. 46 (t, J=3. 1Hz, 2H), 3.55-3.76(0, 2H). 3. 93 -4. 20 (o, 2H), 4. 56 (ABq, J=13. 6Hz, Δ v =17. 1Hz, 2H), 6. 92 (d. J=5. 7 Hz, 1H), 7. 16 (d, J=3. 8Hz, 1H), 7.62(d, J= 8. 8 π z, 1H), 7.82 (s, 1H), 3. 28 (d, J=5. 7Hz, 1H) (Esimerkki 8) 2-^4-^( 2-Butoksi) etoksi^-3-metyylipyridin-2-yyli3nietyylisul- finyyli-5,6-dimetyyli-iH-bentsimidatsolin natriumsuola 32 96860 OCHaCHaOCHaCHaCHaCHa
CH3 Na Q
‘ H—N M R (D M S 0 - d s) d ; 0. 87 (t, J=8.6Hz,3H). 1.1 -1.7 ((π, 4H), 2. 13 (s, 3H), 2. 27 (s, 6H), 3. 46 (t, J=5. 1Hz, 2H), 3. 55 —3. 75 (tn, 2H) t 3.95 — 4. 15 (tn, 2H), 4. 52 (ABq, J=13. 2Hz, Δ y =18. 6Hz, 2H), 6.90 (d. J=5.7Hz, 1H), 7.25 (s. 1H). 3.26(d, J=5.7Hz, 1H) (Esimerkki 9) 2-£4-{( 2-ButoKsi)etoksi^-3-metyylipyridin-2-yyliJnietyylisul-finyyli-5-kloori-lH-bentsimidatsolin natriumsuola QCHaCHaOCHaCHaCHaCHa n o 1H - N M R (D M S 0 - d g) o ; 0. 83 (t. J=6. 5Hz, 3H), l. 1 ~1.7 (m, 4H), 2. 14(s, 3H), 3. 46(t, J=5.7Hz, 2H), 3.55- 3. 75 (h, 2H). 3. 95 -4. 20 (π, 2H), 4. 54 (ABq, J=13. 2Hz, Δ v =18.9Hz, 2H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7. 3-7. 5 (tn, 2H), 8. 27 (d, J=5. 3Hz, 1H) 96860
Esimerkki 10 2=Ife -(2-Metoksi)etoksi-3-metyylipyridin-2-yyli\metyylisul- finyyli_-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 33 0 C H 2 C H 2 0 C H a ^" “’X)
V3-CHi N
Na 1/00 g 2-C{.4-( 2-metoksi) etoksi-3-metyylipyridin-2-yyli3 metyy-litiq}-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 30 ml:aan dikloorime-taania. 0,54 g m-klooriperbentsoehappoa lisättiin -60°C:ssa typpivirrassa, jonka jälkeen sekoitettiin 0,5 h. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisättiin 0,5 g trietyyliamiinia ja reaktioseoksen lämpötila nostettiin -i0°C:een. 30 ml natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin seokseen, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 h. Dikloori-metaanifaasi otettiin eroon ja yhdistettiin uutteen kanssa, joka saatiin uuttamalla vesifaasi 50 ml:n kanssa dikloori-metaania, jonka jälkeen kuivattiin. Kuivattu liuos suodatettiin ja dikloorimetaani tislattiin suodoksesta. 0,70 g näin saatuja kiteitä punnittiin ja liuotettiin 20 ml:aan natrium-hydroksidin 0,1 N vesiliuosta, jonka jälkeen lisättiin etanolia. Saatu seos konsentroitiin kuiviin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,75 g haluttua tuotetta kiteiden muodossa.
'H-NMR (D M S 0-d e) ; 2.16 (s, 3H), 3. 33 (s, SH), 3.50-3.75(--, 2H), 4.03 —4.24 (m, 2H), 4. 55 (ABq. J=12. 5 Hz, ^ v=i7. 3Hz. 2H), 6.77 -o. 99 (o, SH), 7. 37 -7. 55 (tn, 2H), 8.30 (d. J=5. 2Hz, 1H) 34 96860
Esimerkit 11-13
Samat edellä kuvatut menettelytavat toteutettiin, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet.
(Esimerkki 11) 5-Metoksi-2-L^4-(2-metoksi)etoksi-3-metyylipyridin-2-yyli^me-tyylisulfinyyli -lH-bentsimidatsolin natriumsuola OCHaCHaOCHa ch3 . ' CHsv—s X)
>-s-ch2 N
N a - 0 1H—N M R (DHS0-d6) 6 ; 2. 28 (s, 3H), 3.45(s,3H), 3. 70 ~3. 94 (ai, 2H), 3. 88 (s, 3H), 4. 20 ~4. 47 (m, 2H), 4. 75(ABq, J=13. 4Hz, Δ ν=ΐ9. 9Hz, 2H). 55 ~3. 04(tn, 3H), 8. 39(d, J=S. 2Hz. 1H) (Esimerkki 12) 2-Metoksi) etoksi-3-metyylipyridin-2-yyli3'metyy lisulf i-nyyli"j -S-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH20CH3
Na 0 96860 35 1 H—NMR (DMSQ—d6) d ; 2. 17 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3. 50 ~3. 84 (m.
2H). 4.10 -4.26(0,210, 4.65 (ABa, J=12.5 Hz, Δ v =16.2Hz, 2H), 6.95 (d. J=5. 2Hz, 1H), 8. 18-— 8. 96 (m, 3H), 8. 28 (d, J=5. 2Hz, 1H) (Esimerkki 13) 2-$4-(3-Metoksietoksi)-3,5-dimetyylipyridin-2-yylilmetyyli-sulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2aCH3
0O--V
N a 0 1 H—NMR(DMSO-dg) o ; 2. 16 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3. 46 —3. 64 (m, 2H), 3.76 ~3.94 (tn, 2H), 4. 47 (ABq,. J=12. 5 Hz, Δ v =19.5Hz, 2H), 6.63 ~6. 91 (tn, 2H).
• 7. 26 —7. 49 (a, 2H), 8. 11 (s, 1H)
Claims (2)
- 96860 36 PATENTTIVAATIMUS
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15098687 | 1987-06-17 | ||
| JP15098687 | 1987-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882590A0 FI882590A0 (fi) | 1988-06-01 |
| FI882590A7 FI882590A7 (fi) | 1988-12-18 |
| FI96860B FI96860B (fi) | 1996-05-31 |
| FI96860C true FI96860C (fi) | 1996-09-10 |
Family
ID=15508787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882590A FI96860C (fi) | 1987-06-17 | 1988-06-01 | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5708013A (fi) |
| EP (1) | EP0295603B1 (fi) |
| KR (1) | KR910002824B1 (fi) |
| AT (1) | ATE143014T1 (fi) |
| CA (1) | CA1339559C (fi) |
| DE (1) | DE3855549T2 (fi) |
| DK (1) | DK170559B1 (fi) |
| FI (1) | FI96860C (fi) |
| HU (1) | HU198922B (fi) |
| NO (1) | NO882626L (fi) |
| PH (1) | PH25910A (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| GR1001241B (el) * | 1989-05-19 | 1993-06-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Μεθοδος αλκυλιωσεως. |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| TW280770B (fi) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US7507829B2 (en) * | 2002-12-19 | 2009-03-24 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| KR101180530B1 (ko) * | 2003-01-15 | 2012-09-06 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 제약방법 및 이 방법으로 조제된 화합물 |
| EP1601667A2 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| CA2528993A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| WO2006049486A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES |
| EP2478895A3 (en) | 2006-12-22 | 2012-12-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating esophageal disorders |
| CN101497623B (zh) * | 2008-01-30 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有咪唑并吡啶的化合物 |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| CN105338958A (zh) | 2013-01-15 | 2016-02-17 | 铁木医药有限公司 | 胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型 |
| US20180015118A1 (en) | 2015-02-03 | 2018-01-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3574744D1 (de) * | 1984-06-18 | 1990-01-18 | Alusuisse | Verfahren zum beschichten von schnittkanten. |
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3509333A1 (de) * | 1985-03-15 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
-
1988
- 1988-06-01 FI FI882590A patent/FI96860C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 PH PH37023A patent/PH25910A/en unknown
- 1988-06-13 DE DE3855549T patent/DE3855549T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-13 KR KR1019880007089A patent/KR910002824B1/ko not_active Expired
- 1988-06-13 AT AT88109374T patent/ATE143014T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-13 EP EP88109374A patent/EP0295603B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 DK DK328188A patent/DK170559B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 NO NO882626A patent/NO882626L/no unknown
- 1988-06-16 HU HU883097A patent/HU198922B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 CA CA000569620A patent/CA1339559C/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-21 US US08/524,109 patent/US5708013A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI882590A7 (fi) | 1988-12-18 |
| FI882590A0 (fi) | 1988-06-01 |
| EP0295603A1 (en) | 1988-12-21 |
| HU198922B (en) | 1989-12-28 |
| KR910002824B1 (ko) | 1991-05-06 |
| KR890000467A (ko) | 1989-03-14 |
| DE3855549D1 (de) | 1996-10-24 |
| DE3855549T2 (de) | 1997-02-27 |
| DK328188A (da) | 1988-12-18 |
| NO882626D0 (no) | 1988-06-15 |
| EP0295603B1 (en) | 1996-09-18 |
| NO882626L (no) | 1988-12-19 |
| US5708013A (en) | 1998-01-13 |
| DK328188D0 (da) | 1988-06-15 |
| PH25910A (en) | 1991-12-19 |
| CA1339559C (en) | 1997-11-25 |
| FI96860B (fi) | 1996-05-31 |
| DK170559B1 (da) | 1995-10-23 |
| HUT47099A (en) | 1989-01-30 |
| ATE143014T1 (de) | 1996-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96860C (fi) | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi | |
| FI90544C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR920002128B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP4115105B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JPS63146882A (ja) | イミダゾ［４，５―ｂ］ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| PT98035A (pt) | Processo para a preparacao de novos benzimidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| JP6226889B2 (ja) | 新規抗マラリア薬 | |
| JPH0674272B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 | |
| CN118076586A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
| JP2024545189A (ja) | 三環式縮合複素環系ｐｄｅ３／４二重阻害剤及びその用途 | |
| WO2007118602A1 (en) | Compounds for treating pulmonary hypertension | |
| CN103664734B (zh) | 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用 | |
| JP4657917B2 (ja) | 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬 | |
| JP2718945B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 | |
| FI93121C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 5H-pyrido/1',2':4,5/tiadiatsino/2,3-a/bentsimidatsoliumjohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP6069485B2 (ja) | （ｌ、２、３−トリアゾリル）スルホニル誘導体 | |
| CN111344284B (zh) | 用作异戊二烯半胱氨酸羧甲基转移酶抑制剂的化合物 | |
| PT755382E (pt) | Derivado de quinolona para tratamento da incontinencia urinaria | |
| KR101255868B1 (ko) | 시클로헵타[ｂ]피리딘-3-카르보닐구아니딘 유도체 및그것을 함유하는 의약품 | |
| MXPA06014849A (es) | Sal sodica monohidratada de s-tenatoprazol y el uso de la misma en la forma de un inhibidor de la bomba de protones. | |
| CN115385854B (zh) | 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用 | |
| JP2546841B2 (ja) | 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| WO1998013357A1 (en) | Benzo[1,4]thiazine derivatives and drugs comprising the same | |
| HU208539B (en) | Process for producing gastric acid secretion inhibition substituted thieni/3,4-d/-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EISAI CO., LTD. |