KR20000016484A - 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제하고 이에 따라 위장 염증 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는, 페닐 잔기가 2번 및 6번 위치에서 저급 알킬로 치환되는 하기 화학식(I)의 벤지미다졸 유도체에 관한 것이다.
〈화학식 I〉

Description

신규 화합물
〈기술 분야〉
본 발명은 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제하고 이에 따라 위장 염증 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 그의 치료상 허용되는 염에 관한 것이다. 또다른 일면에서 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물; 이러한 신규 화합물의 제조 방법; 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 치료상 허용되는 염을 함유하는 제약학적 조성물; 및 상기된 의학적 용도를 위한 약제 제조에서의 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.
〈기술 배경〉
항궤양제로서 활성인 하기 화학식의 벤지미다졸 유도체가 유럽 특허 공고 제0 266 326호 및 미국 특허 제5,106,862호에 개시되어 있다.
상기 식 중, R1은 하기 화학식
[여기서, 각 R7, R8및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬 또는 할로겐을 나타냄]의 아릴기이고,
R2는 H이고,
R3은 H 또는 C1-C6-알킬이고,
n은 0 내지 6의 정수이고,
R4, R5및 R6은 H 또는 C1-C6-알킬이고,
A는 O 또는 N과 같은 헤테로 원자에 의해 임의적으로 저지되는 탄소 원자수 6 이하의 알켄이다.
위산 펌프 (H+, K+-ATP효소)의 약물학적 검토에 대해서는 문헌 [Sachs 등, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35: 277-305, 1995]을 참고한다.
〈발명의 개시〉
본 발명자들은 놀랍게도 페닐 잔기가 2번 및 6번 위치에서 저급 알킬로 치환되는 치환 벤지미다졸 유도체인 화학식 I의 화합물이 위장 H+, K+-ATP효소 억제제 및 이에 따른 위산 분비 억제제로서 특히 유효하다는 것을 알게 되었다.
따라서, 일면으로 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 저급 알킬이고,
R2는 저급 알킬이고,
페닐 고리의 3, 4 또는 5번 위치에 있는 R3은 (a) H, (b) 할로겐 또는 (c) 저급 알킬이고,
R4는 (a) H 또는 (b) 저급 알킬이고,
4 또는 7번 위치에서 헤테로고리에 결합된 X는 (a) NH 또는 (b) O이다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 상기 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실이 있다.
"할로겐"으로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 있다.
두 개의 순수 에난티오머, 두 개의 에난티오머의 라세미 혼합물 및 불균일 혼합물은 모두 본 발명의 범위안에 있다. 모든 가능한 디아스테레오머 형태 (순수 에난티오머, 두 개의 에난티오머의 라세미 혼합물 및 불균일 혼합물)가 본 발명의 범위안에 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 화학식 I 화합물의 생물학적 기능을 갖는 화학식 I 화합물의 유도체가 본 발명에 포함된다.
반응 조건에 따라 화학식 I의 최종 생성물은 중성 또는 염 형태로 얻어진다. 최종 생성물의 유리 염기 및 염은 모두 본 발명의 범위안에 있다.
신규 화합물의 산 부가 염은 자체가 공지된 방식으로 알칼리와 같은 염기성 시약을 사용하거나 또는 이온 교환에 의해 유리 염기로 전환될 수 있다. 또한, 얻어진 유리 염기는 유기 또는 무기 산과 염을 형성할 수 있다.
바람직하게는, 산 부가 염의 제조에서 이러한 산이 사용되어 치료상 허용되는 염을 적합하게 형성한다. 이러한 산의 예로는 염산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 같은 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실 또는 술폰산이 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1이 CH3또는 CH2CH3이고, R2가 CH3또는 CH2CH3이고, R3이 H, 4-F 또는 4-Cl이고, R4가 H 또는 CH3이고, X가 4번 위치에서 헤테로고리에 결합된 NH 또는 O인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물로는
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸;
4-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤지미다졸;
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸;
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-2-메틸벤지미다졸;
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-1,2-메틸벤지미다졸;
4-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸;
4-(2,6-디에틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸;
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-1,2-디메틸벤지미다졸; 및
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-1,2-디메틸벤지미다졸이 있다.
〈제조〉
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 A 내지 C를 제공한다.
〈방법 A〉
화학식 I의 화합물의 제조 방법 A는 하기 단계를 포함한다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
[여기서, X1은 4번 또는 7번 위치에서 헤테로고리에 결합된 NH2또는 OH이고, R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음]
[여기서, R1, R2및 R3은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐화물, 토실옥시 또는 메실옥시와 같은 이탈기임]
본 반응은 불활성 용매, 예를 들면 아세톤, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드에서 염기 존재 또는 부재하에 실시하는 것이 편리하다. 염기의 예로는 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 메톡시화나트륨 및 에톡시화나트륨과 같은 나트륨 알콜레이트; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민이 있다.
〈방법 B〉
화학식 I의 화합물의 제조 방법 B는 하기 단계를 포함한다:
하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 루이스 산, 예를 들면 염화아연의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 화학식 VI의 화합물을 예를 들면 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소시아노나트륨을 사용하여 화학식 I의 화합물로 환원시킬 수 있다.
[여기서, R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, NH2기는 4번 또는 7번 위치에서 헤테로고리에 결합함]
[여기서, R1, R2및 R3은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음]
[여기서, R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, 이민 질소는 4번 또는 7번 위치에서 헤테로고리에 결합함]. 이 반응은 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매에서 표준 조건하에 수행될 수 있다.
〈방법 C〉
염기 존재 또는 부재하에 불활성 용매, 예를 들면 아세토니트릴 또는 아세톤에서 화학식 I (여기서, R4는 H임)의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 알킬화함으로써 화학식 I (여기서, R4는 "저급 알킬"임)의 화합물을 제조할 수 있다.
R4X2
상기 식 중, R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, X2는 예를 들면 할로겐화물, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다. 염기는 예를 들면 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 메톡시화나트륨 및 에톡시화나트륨과 같은 나트륨 알콜레이트; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민이 있다.
〈의학적 용도〉
또다른 일면에서, 본 발명은 치료에서의 용도, 특히 위장 염증 질병에 대한 용도의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 위산 분비의 억제용, 또는 위장 염증 질병 치료용 약제 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간을 포함하는 포유류에서 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 역류성 식도염 및 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군과 같은 위장 염증 질병 및 위산 관련 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 화합물은 위 항분비성 효과가 요구되는 경우, 예를 들면 가스트리노마 환자, 및 급성 상부 위장 출혈 환자의 기타 위장 질환 치료에 사용될 수 있다. 또한, 집중 치료 상황과 수술전 및 수술후에 환자에게 사용되어 산 흡인 및 스트레스성 궤양화를 방지할 수 있다.
〈제약학적 제형〉
또다른 일면에서 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 치료상 허용되는 이의 염을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 기타 활성 성분, 예를 들면 아목시실린과 같은 항생제와 함께 제형에 사용될 수 있다.
임상적인 용도상, 본 발명의 화합물은 경구적, 직장, 비경구적 또는 기타 투여 형식용 제약학적 제형으로 제형화된다. 제약학적 제형은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 성분과 함께 본 발명의 화합물을 함유한다. 담체는 고상, 반고상 또는 액상 희석제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 제약학적 제제가 본 발명의 또다른 목적이다. 일반적으로 활성 화합물의 양은 비경구적 용도를 위한 제제에서 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%이고, 경구 투여를 위한 제제에서 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%이다.
경구 투여를 위한 투여 단위 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제약학적 제형의 제조에서 선택된 화합물은 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴과 같은 고상, 분말 성분, 또는 또 다른 적합한 성분 및 붕해제 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 윤활제와 혼합될 수 있다. 이어서 혼합물은 입자로 가공되거나 또는 정제로 타정된다.
연질 젤라틴 캡슐제는 본 발명의 활성 화합물, 식물성유, 지방 또는 기타 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 부형제의 혼합물을 함유하는 캡슐제로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 활성 화합물 입자를 함유할 수 있다. 또한 경질 젤라틴 캡슐제는 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고상 분말 성분과 함께 본 활성 화합물을 함유할 수 있다
직장 투여용 투여 단위는 (i) 중성 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌약 형태; (ii) 식물성유, 파라핀유 또는 기타 젤라틴 직장 캡슐제에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제 형태; (iii) 조제(ready-made) 마이크로 관장제 형태; 또는 (iv) 투여 바로 전에 적합한 용매에서 재구성되는 건조 마이크로 관장제 제형 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액상 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들면 활성 성분을 0.1 내지 20 중량% 및 당 또는 당 알콜 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 잔류물을 함유하는 용액 또는 현탁액 형태로 제조될 수 있다. 바람직한 경우, 이러한 액상 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 기타 점증제를 함유할 수 있다. 또한, 경구 투여용 액상 제제는 사용 전에 적합한 용매와 재구성되는 건조 분말의 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 제약학적으로 허용되는 용매 중 본 발명의 화합물의 용액으로서 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 농도로 제조될 수 있다. 또한, 용액은 안정화 성분 및(또는) 완충 성분을 함유할 수 있고, 앰풀 또는 바이알 형태의 단위 투여량으로 투여된다. 또한, 비경구적 투여용 용액은 사용하기 바로 전에 적합한 용매와 재구성되는 건조 제제로서 제조될 수 있다.
활성 물질의 통상적인 1일 투여량은 광범위하게 변하고, 예를 들면 각 환자의 개인적인 필요 조건, 투여의 경로 및 질병과 같은 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 경구적 및 비경구적 투여량은 1일 당 활성 물질 5 내지 1000 ㎎일 것이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 기타 활성 성분과 함께 예를 들면 인간 위 점막의 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염을 포함하는 증상의 치료 또는 예방을 위한 제형에 사용될 수 있다. 이러한 기타 활성 물질은 항균제, 특히;
- 아목시실린, 앰피실린, 세팔로틴, 세파클로르 또는 세픽심과 같은 b-락탐 항생제;
- 에리트로마이신 또는 클라리트로마이신과 같은 마크롤라이드;
- 테트라사이클린 또는 독시사이클린과 같은 테트라사이클린;
- 젠타마이신, 카나마이신 또는 아미카신과 같은 아미노글리코시드;
- 노르플록사신, 시프로플록사신 또는 에녹사신과 같은 퀴놀론;
- 메트로니다졸, 니트로프란토인 또는 클로람페니콜과 같은 기타 항균제; 또는
- 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 서브카르보네이트, 비스무트 서브니트레이트 또는 비스무트 서브갈레이트와 같은 비스무트 염을 함유하는 제제일 수 있다.
1. 본 발명의 화합물의 제조
〈실시예 1.1〉
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸의 합성
4-아미노-2-메틸벤지미다졸 6.0 g (0.041몰)을 아세토니트릴 120 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 2,6-디메틸벤질클로라이드 6.3 g (0.041몰), 탄산나트륨 16 g (0.15몰) 및 촉매적 양의 요오드화나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 탄산나트륨을 여과시켜 제거하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 용매를 진공 증발시켜 유상 잔류물을 얻어서, 이를 실리카겔 상에서 염화메틸렌 : 메탄올 (10:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 처리하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리함으로써 결정화하여 표제 화합물 3.3 g (30 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, CDCl3): 2.35 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H)
〈실시예 1.2〉
4-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤지미다졸의 합성
4-히드록시-2-메틸벤지미다졸 0.59 g (4 밀리몰)을 아세토니트릴 15 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 2,6-디메틸벤질클로라이드 0.52 g (4 밀리몰) 및 수산화나트륨 0.16 g (4 밀리몰, 물 1 ㎖에 용해됨)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 2 M NaOH로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 유상 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 5 % 메탄올 함유 염화메틸렌으로 용출하였다. 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물 0.18 g (18 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, DMSO-d6) : 2.3 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.2 (t, 1H).
〈실시예 1.3〉
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸의 합성
4-아미노-2-메틸벤지미다졸 0.6 g (4.1 밀리몰)을 아세토니트릴 10 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 2,6-디메틸-4-플루오로-벤질벤질브로마이드 0.89 g (4.1 몰) 및 탄산칼륨 0.68 g (4.9 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 70 내지 80 ℃에서 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 염화메틸렌 25 ㎖ 및 물 25 ㎖를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 2회 결정화하고, 용출액으로서 10 % 메탄올 함유 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 0.26 g (22 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, CDCl3) : 2.3 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.35 (bs, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (t, 1H).
〈실시예 1.4〉
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-2-메틸벤지미다졸의 합성
4-히드록시-2-메틸벤지미다졸 0.57 g (3.8 밀리몰)을 아세토니트릴 4 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 수산화나트륨 0.17 g (43 밀리몰, 물 1 ㎖에 용해됨) 및 아세토니트릴 6 ㎖에 용해된 2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로마이드 0.82 g (3.8 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80분 동안 환류시키고 20시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 염화메틸렌 25 ㎖ 및 물 25 ㎖를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 2 M NaOH로 3회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후, 실리카겔 상에서 (a) 염화메틸렌:메탄올 (10:1) (b) 에틸 아세테이트:메탄올:아세트산:물 (96:6:6:4)로 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 표제 화합물 0.066 g (6 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, DMSO-d6): 2.3 (s, 6H), 2.5 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (d, 1H).
〈실시예 1.5〉
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-1,2-디메틸벤지미다졸의 합성
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸 0.2 g (0.75 밀리몰)을 아세토니트릴 15 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 요오드화메틸 0.05 ㎖ (0.82 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.2 g (1.4 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 고상물을 여과하여 제거하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 용매를 진공 증발시켜 유상 잔류물을 얻어서, 이를 실리카겔 상에서 염화메틸렌:메탄올 (10:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 처리하였다. 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물 0.018 g (9 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 500 MHz, CDCl3): 2.4 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.4 (d, 2H), 4.55 (bs, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (t, 1H).
〈실시예 1.6〉
4-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸의 합성
4-아미노-2-메틸벤지미다졸 0.4 g (2.7 밀리몰) 및 2-에틸-6-메틸벤질클로라이드 0.46 g (2.7 밀리몰)을 디메톡시에탄 10 ㎖에 용해시켰다. 탄산나트륨 0.5 g(4.7 밀리몰) 및 요오드화칼륨 0.2 g (4.7 밀리몰)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고 디메톡시에탄으로 세척하였다. 여액을 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 50:50 혼합물로 용출하였다. 표제 화합물 0.21 g을 얻었다.
(1H-NMR, 400 MHz, CDCl3): 1.1 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95-7.20 (m, 4H).
〈실시예 1.7〉
4-(2,6-디에틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸의 합성
4-아미노-2-메틸벤지미다졸 0.79 g (5.4 밀리몰) 및 2,6-디에틸벤즈알데히드 1.1 g (6.6 밀리몰)을 메탄올 30 ㎖에 용해시켰다. ZnCl20.9 g (6.6 밀리몰) 및 후속적으로 NaBH3CN 0.42 g (6.6 밀리몰)을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 아르곤하에 환류시키고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 1M NaOH 수용액 50 ㎖ 상에 따라 부었다. 얻어진 황색 현탁액을 DCM으로 추출하고 유기 용액을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조한 후, 감압하에 증발시켰다. 유상 잔류물 1.8 g을 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 결정화시킴으로써 정제하여 표제 화합물 0.65 g (41 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 6H), 2.5 (s, 3H), 2.27 (q, 4H), 4.35 (d, 2H), 4.55 (bs, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.0-7.25 (m, 4H), 9.0 (bs, 1H).
〈실시예 1.8〉
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-1,2-디메틸벤지미다졸의 합성
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸 0.1 g (0.35 밀리몰)을 1,2-디메톡시에탄 3 ㎖에 용해시켰다. 고상 수산화나트륨 25 ㎎ (0.63 밀리몰) 및 브롬화테트라부틸암모늄 5 ㎎ (0.016 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 요오드화메틸 60 ㎎ (0.42 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 중발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출액으로서 염화메틸렌:에틸 아세테이트 (50:50)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 80 ㎎ (76 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, CDCl3): 2.38 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.32 (d, 2H), 4.44 (bs, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.18 (t, 1H).
〈실시예 1.9〉
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-1,2-디메틸벤지미다졸의 합성
4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-2-메틸벤지미다졸 180 ㎎ (0.63 밀리몰)을 1,2-디메톡시에탄 6 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 수산화나트륨 26 ㎎ (0.65 밀리몰) 및 요오드화메틸 0.47 ㎖ (0.76 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 상에서 10:1 염화메틸렌:메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 분획물을 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 40 ㎎ (21 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, CDCl3): 2.40 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.19 (t, 1H).
〈실시예 1.10〉
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸의 염산염의 제조
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸 0.5 g (1.9 밀리몰)을 에틸 아세테이트 20 ㎖ 및 메탄올 6 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 12M 염산 0.16 ㎖ (1.9 몰)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반시켰다. 침전된 염을 여과하고 목적하는 생성물을 백색 결정질 고상물로서 0.45 g (79 %) 얻었다.
(1H-NMR, 500 MHz, MeOD): 2.4 (s, 6H), 2.8 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.4 (t, 1H).
〈실시예 1.11〉
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸의 메탄술폰산염의 제조
4-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸 0.5 g (1.9 밀리몰)을 에틸 아세테이트 20 ㎖ 및 메탄올 7 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 메탄술폰산 0.18 g (1.9 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반시켰다. 침전된 염을 여과하고 건조하여 목적하는 생성물을 백색 결정질 고상물로서 0.58 g (85 %) 얻었다.
(1H-NMR, 500 MHz, MeOD): 2.4 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.4 (t, 1H).
2. 중간체의 제조
〈실시예 2.1〉
2,6-디메틸-4-플루오로-벤질브로마이드의 합성
3,5-디메틸-플루오로벤젠 5 g (0.04 몰), 파라포름알데히드 15 g, 브롬산 70 ㎖ (아세트산 중 30 %) 및 아세트산 25 ㎖의 혼합물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물 및 석유 에테르를 첨가하고 유기 층을 분리시키고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 조심스럽게 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 석유 에테르를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 3.7 g (43 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, CDCl3): 2.5 (s, 6H), 4.55 (s, 2H), 6.75 (d, 2H).
〈실시예 2.2〉
2-에틸-6-메틸벤질클로라이드의 합성
2-에틸-6-메틸벤질알콜 1.0 g (6.67 밀리몰)을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해시켰다. 염화티오닐 1.0 g (8.5 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 실리카겔 5 g을 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜 표제 화합물 (유상물) 1.0 g (89 %)을 얻었다.
(1H-NMR, 300 MHz, CDCl3): 1.29 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H).
3. 생물학적 실험
3.1 시험관내 (In vitro) 실험
단리된 토끼 위선에서의 산 분비 억제
단리된 토끼 위선에서 시험관내 산 분비에 대한 억제 효과를 문헌 [Berglindh 등, Acta Physiol. Scand., 97, 401-414, 1976]에 기재된 바와 같이 측정하였다. 실시예 1.1 내지 1.7에 따른 화합물의 IC50값은 1.6 μM 미만이었다.
비교 화합물 (A) (4-벤질아미노-2-메틸벤지미다졸)은 유럽 특허 공고 제0 266 326호의 제1항 기재의 화합물이다:
A는 CH2NH이고,
R2, R3, R4및 R6은 H이고,
n은 1이고,
R1은 R7, R8, 및 R9가 H인 화학식 II'의 기이다.
비교 화합물 (A)의 IC50값은 12.9 μM이었다.
비교 화합물 (B) (4-벤질옥시-2-메틸 벤지미다졸)은 유럽 특허 공고 제0 266 326호의 제1항 기재의 화합물이다.
A는 CH2O이고,
R2, R3, R4R5및 R6은 H이고,
n은 1이고,
R1은 R7, R8, 및 R9가 H인 화학식 II'의 기이다.
비교 화합물 (B)의 IC50값은 7.8 μM이었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비치환 페닐기를 갖는 화합물 (A) 및 (B)에 비하여 시험관내 산 분비에 대한 억제 효과가 현저하게 우수하다는 것을 나타내었다. 개선된 효과는 본 발명에 따른 화합물에 있어서 2번 및 6번 위치에서 저급 알킬로 치환되는 페닐기에 기인하는 것이다.
3.2 생체내 (in vivo) 실험
암컷 쥐에서 산 분비에 대한 억제 효과
스프라그-다울리 (Sprague-Dawly) 종류의 암컷 쥐를 사용하였다. 이들에게는 위(관강) 및 십이지장 상부에 각각 위 분비물의 수거 및 시험 물질의 투여를 위하여 캐눌레이팅된 피스툴라를 장착하였다. 수술 후 회복 기간 14일이 지난 후 시험을 개시하였다.
분비 시험 전에 동물에게 20시간 동안 물을 제외한 먹이를 주지 않았다. 피하적으로 제공된 수돗물 (37 ℃) 및 6 ㎖ 링거-글루코오스를 사용하여 위 캐눌라를 통해 위를 반복적으로 세척하였다. 산 분비를 2.5 내지 4 시간 동안 펜타가스트린 (피하적으로 1.2 ㎖/h) 및 카르바콜 (각각 20 및 110 nmol/㎏·h)의 주입으로 자극하고, 그 동안 위 분비물을 30분 간격으로 수거하였다. 자극을 시작한지 60분 후 (정맥내 및 십이지장내 투여량, 1 ㎖/㎏), 또는 자극을 시작하기 2시간 전에 (경구 투여량, 5 ㎖/㎏, 폐쇄된 위 캐눌라) 시험 물질 또는 부형제를 제공하였다. 투여 및 자극 사이의 시간 간격은 활성의 지속성을 연구하기 위하여 증가시킬 수 있다. 위액 시료를 0.1M NaOH로 pH 7.0까지 적정하고, 생성물의 적정 부피 및 농도로서 산 산출량을 계산하였다.
쥐 4 내지 6 마리로부터의 그룹 평균 반응을 기준으로 하여 추가로 계산하였다. 자극시키는 동안 투여하는 경우에는, 투여하기 30분 전의 산 산출량을 1.0으로 설정하여 시험 물질 또는 부형제를 투여한 후 동안의 산 산출량을 부분 반응으로서 나타내었다. 억제 백분율을 시험 화합물 및 부형제에 의해 유도된 부분 반응으로부터 계산하였다. 자극시키기 전에 투여하는 경우에는, 억제 백분율을 시험 화합물 및 부형제 후에 기록된 산 산출량으로부터 직접적으로 계산하였다.
쥐에서의 생체효율
스프라그 다울리 종류의 성체가 된 쥐를 사용하였다. 실험하기 1 내지 3일 전에 모든 쥐를 마취하에 좌 경동맥의 캐눌레이팅에 의해 준비하였다. 또한, 정맥내 실험을 위해 사용된 쥐를 경정맥에서 캐눌레이팅하였다 (Popovic, 1960, J. Appl. Physiol., 15, 727-728). 캐눌라를 목덜미에서 밖으로 내놓았다.
혈액 시료 (0.1 내지 0.4 g)를 소정 투여량 후에 5.5 시간 이하의 간격으로 경동맥으로부터 반복적으로 뽑았다. 시험 화합물을 분석할 때까지 시료를 동결시켰다.
생체효율은 각각 쥐 또는 개로부터 (i) 십이지장내 또는 경구 투여 및 (ii) 정맥내 투여 후 혈액/혈장 농도 곡선 (AUC) 아래의 면적 사이의 비율을 계산함으로써 평가하였다.
혈액 농도 대 시간 곡선 AUC 아래의 면적을 로그/선형 사다리꼴 공식에 의해 측정하고, 최종 결정된 혈액 농도를 말기의 제거율 상수로 나눔으로써 무한대로 외삽하였다. 십이지장내 또는 경구 투여에 따른 전신 생체효율 (F %)을 하기와 같이 계산하였다.
F (%) = [AUC (경구적 또는 십이지장내) /AUC (정맥내)] x 100.
의식있는 개에서의 위산 분비 억제 및 생체효율
암컷 또는 수컷의 래브라도 리트리버(Labrador retriever) 또는 해리어(Harrier) 개를 이용하였다. 이들에게는 시험 화합물 또는 부형제 투여용 십이지장 피스툴라 및 위 분비물 수거용 캐눌레이팅된 위 피스툴라 또는 하이덴하임 파우치(Heidenhaim-Pouch)를 장착하였다.
분비 시험 전에 동물을 18시간 동안 금식시켰으나, 물은 자유롭게 허용하였다. 위산 분비를 6.5시간 동안 개별적인 최대 분비 반응의 약 80 %를 발생시키는 투여량으로 히스타민 디히드로클로라이드의 주입(12 ㎖/h)에 의해 자극하고, 연속 30분 간격으로 위액을 수거하였다. 시험 물질 또는 부형제를 히스타민 주입을 개시한지 1 또는 1.5시간 후에 0.5 ㎖/ 체중㎏ 부피로 경구적, 십이지장내 또는 정맥내로 제공하였다. 경구 투여의 경우에는 시험 화합물을 하이덴하임 파우치 개의 산을 분비하는 주요 위에 투여한다는 것에 주의하여야 한다.
위액 시료의 산성도를 pH 7.0으로 적정함으로써 측정하였고, 산 산출량을 계산하였다. 투여 전 부분의 산 산출량을 1.0으로 설정하여 시험 물질 또는 부형제를 투여한 후 수거 기간 동안의 산 산출량을 부분 반응으로서 나타내었다. 억제 백분율을 시험 화합물 및 부형제에 의해 유도된 부분 반응으로부터 계산하였다.
혈장에서 시험 화합물 농도 분석용 혈액 시료를 투여한 후 4시간 이하 간격으로 얻었다. 혈장을 분리시키고 수거한 후 30분 안에 동결시킨 후 분석하였다. 전신 생체효율 (F %)을 경구적 또는 십이지장내 투여한 후에 쥐 모델에서 상기된 바와 같이 계산하였다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식 중,
    R1은 저급 알킬이고,
    R2는 저급 알킬이고,
    페닐 고리의 3, 4 또는 5번 위치에 있는 R3은 (a) H, (b) 할로겐 또는 (c) 저급 알킬이고,
    R4는 (a) H 또는 (b) 저급 알킬이고,
    4 또는 7번 위치에서 헤테로고리에 결합된 X는 (a) NH 또는 (b) O이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 4번 위치에서 헤테로고리에 결합된 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 CH3또는 CH2CH3이고, R2가 CH3또는 CH2CH3이고, R3이 H, 4-F 또는 4-Cl이고, R4가 H 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 4-(2,6-디메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, 4-(2,6-디메틸벤질옥시)-2-메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, 4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서, 4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-2-메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서, 4-(2,6-디메틸벤질아미노)-1,2-디메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제3항에 있어서, 4-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제3항에 있어서, 4-(2,6-디에틸벤질아미노)-2-메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제3항에 있어서, 4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-1,2-디메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제3항에 있어서, 4-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-1,2-디메틸벤지미다졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 염산염인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 메탄술폰산염인 화합물.
  15. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물.
  16. 하기 화학식 II의 화합물을 염기 존재 또는 부재하에 불활성 용매에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 II〉
    [여기서, X1은 4번 또는 7번 위치에서 헤테로고리에 결합된 NH2또는 OH이고, R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음]
    〈화학식 III〉
    [여기서, R1, R2및 R3은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, Y는 이탈기임]
  17. (a) 하기 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매에서 루이스 산의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계, 및
    (b) 화학식 VI의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 화학식 I의 화합물로 환원시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 IV〉
    [여기서, R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, NH2기는 4번 또는 7번 위치에서 헤테로고리에 결합함]
    〈화학식 V〉
    [여기서, R1, R2및 R3은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음]
    〈화학식 VI〉
    [여기서, R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, 이민 질소는 4번 또는 7번 위치에서 헤테로고리에 결합함]
  18. R4가 H인 화학식 I의 화합물을 염기 존재 또는 부재하에 불활성 용매에서 하기 화학식 VII의 화합물로 알킬화시켜 R4가 "저급 알킬"인 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, R4가 "저급 알킬"인 제1항, 제2항, 제3항 또는 제8항 기재의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 VII〉
    R4X2
    상기 식 중, R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, X2는 이탈기이다.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 제형.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 위산 분비 억제용 약제 제조를 위한 용도.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 위장 염증 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  22. 염은 하나 이상의 항균제와 함께 투여하도록 제조되는 것인, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 인간 위 점막의 헬리코박터 필로리에 의한 감염을 포함하는 증상의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물 유효량을 위산 분비 억제를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 위산 분비 억제 방법.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물 유효량을 위장 염증 질환 치료를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 위장 염증 질병의 치료 방법.
  25. 염은 하나 이상의 항균제와 함께 투여되는 것인, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물 유효량을 인간 위 점막 헬리코박터 필로리에 의한 감염을 포함하는 증상 치료를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인간 위 점막의 헬리코박터 필로리에 의한 감염을 포함하는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  26. 활성 성분이 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물인, 위산 분비 억제용 제약학적 제형.
  27. 활성 성분이 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물인, 위장 염증 질병의 치료용 제약학적 제형.
  28. 활성 성분이 하나 이상의 항균제와 함께 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물인, 인간 위 점막의 헬리코박터 필로리에 의한 감염을 포함하는 증상의 치료 또는 예방용 제약학적 제형.
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