JPH05507714A

JPH05507714A - ジアルコキシ−ピリジニル−ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬

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Publication number: JPH05507714A
Application number: JP91511436A
Authority: JP
Inventors: ブレンドストリヨーム，アーネ・エロフ; リンドベルイ，ペル・レンナート; スンデン，グンネル・エリーサベト
Original assignee: アストラゼネカ・アクチエボラーグ
Priority date: 1990-06-20
Filing date: 1991-06-11
Publication date: 1993-11-04
Anticipated expiration: 2015-06-05
Also published as: FI925767A; CZ279434B6; PL165898B1; PL297295A1; IS3720A7; DE69131627T2; HU9204034D0; WO1991019712A1; NO924650L; FI925767A0; EP0593463A1; TNSN91050A1; IL98472A0; PT98036A; AP9100286A0; LV10269A; CA2083606A1; NO924650D0; CN1058213A; CA2083606C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ジアルコキシ−ピリジニル−ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびその薬学的使用発明の分野本発明の目的は内因性刺激および外因性刺激による胃酸分泌を抑制し、このため消化性潰瘍の予防および治療に用いることのできる新規な化合物および治療上許容しつるその塩を提供することである。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳類の胃酸分泌を抑制するための本発明の化合物および治療上許容しつるその塩の使用に関する。より一般的な意味においては、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症性疾患および胃酸関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎およびＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群の予防および治療に用いることができる。更に、化合物は胃の抗分泌作用が望ましいその他の胃腸疾患、例えば、特に、ガストリノーマおよび急性上部胃腸出血患者の治療に用いることができる。また、集中治療状況にある患者および、術前術後の患者において酸吸引およびストレス性潰瘍の防止のために用いることもできる。本発明の化合物はヒトを含む哺乳類の炎症症状、特にリソチーム酵素の関与する症状の治療または予防に用いられる。特に挙げられる症状は関節リューマチおよび痛風である。化合物はまた、骨代謝傷害に関わる疾患の治療ならびに緑内障の治療にも有用である。本発明はまた、活性成分として本発明の化合物または治療上許容しつるその塩を含有する医薬組成物に関する。更に別の態様として、本発明はこのような新しい化合物の製造方法、本発明化合物の製造における新規な中間体および上記した医療用途のための医薬組成物の調製のための活性化合物の使用にも関する。

本発明の特定の主要な目的は、高い水準の生物学的利用能を有する化合物を提供することである。本発明の化合物は中性のｐＨで高い安定性を有し、胃酸分泌の抑制に関して望ましい力価を有する。さらに本発明の化合物は甲状腺へのヨウ素の取り込みをブロックしない。我々の過去のいくつかの文献において、甲状腺前は化合物が親油性か否かに依存することを報告した。発明者は今回意外にも、重要なパラメーターが親油性ではないことを発見した。請求項に示した化合物は親水性の化合物も含んでいるが、甲状腺毒性作用を示さず、同時に、高い酸分泌抑制作用、望ましい生物学的利用能および安定性を有する。

従来の技術および本発明の背景胃酸分泌抑制を意図したベンズイミダゾール誘導体は多くの特許文献に記載されている。その例は英国特許１５０００４３号、英国特許１５２５９５８号、米国特許４１８２７６６号、米国特許４２５５４３１号、米国特許４５９９３４７号、ＢＥ８９８、８８０号、欧州特許１２４４９５号、欧州特許２０８４５２号およびＤｅｒｖｅｎｔアブストラクト１１１７−２９４４４９／　４２号である。

特定の胃腸炎症性疾患の治療または予防において使用するために提案されるベンズイミダゾール誘導体は米国特許４３５９４６５号に記載されている。

本発明以下に示す式Ｉの化合物が高い生物学的利用能を有することが解った。式Ｉの化合物は哺乳類およびヒトの胃酸分泌の抑制剤としても有効であり、甲状腺へのヨウ素の取り込みをブロックしない。本発明の化合物は中性ｐｌ’１で高い化学安定性を示す。

本発明の化合物は下記式Ｉ：〔式中Ｒ１およびＲ２は異っており、各々、水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは−Ｃ（０）−Ｒ５であり；そしてＲ＋またはＲ２の１つは常に基− Ｃ（０）−Ｒ５から選択され：そしてＲ５は炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個を有するアルコキシであり：Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異っており、−ＣＨ，、−ＣＪ、、れるか、またはＲ３およびＲ４はピリジン環に連結する隣接酸素原子およびピリジン環の炭素原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ３およびＲ４で形成される部分は−ＣＨｘ　ＣＨｔ　ＣＨ！−１ −ＣＨｔＣＨｔ−または−ＣＨ，−である〕の化合物および生理学的に許容されるその塩である。

「アルキル」および「アルコキシ」という表現は直鎖および分枝鎖の構造を包含するものとする。

式Ｉの本発明の化合物はイオウ原子に不斉中心を有し、即ち、２つの光学異性体（エナンチオマー）として存在するか、または、１つ以上の不斉炭素原子をも有する場合は、化合物は２つ以上のジアステレオマー型を有し、各々が２つのエナンチオマー型として存在する。

両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）および２者の不等混合物が本発明の範囲内に包含される。考えられる全てのノアステレオマ−型（純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物）が本発明の範囲内に包含されるものとする。

式Ｉの化合物の好ましい群は以下のとおりである。

１、Ｒ’およびＲ２が水素、メチルまたは−Ｃ（０）４’から選択され、Ｒ５は炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個を有するアルコキシであるような化合物。

２、　特に好ましいベンズイミダゾール構造は以下のとお３、Ｒ３およびＲ４がメチルであるような化合物。

４、Ｒ３およびＲ４がピリジン環に連結する隣接酸素原子およびピリジン環の炭素原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ３およびＲ４で形成される部分は− ＣＨｚＣＦＪｘＣＨ２−１−Ｃ１１２ＣＨ１−または−Ｃ１’ｌ、−であるような化合物。

５　特に好ましいピリジン構造は以下のとおりである。

６、　その池の特に好ましい本発明の特定の化合物を以下の表に示す。

ピ＋　Ｒ”　Ｒ３−ｃｃ（ｏ）ｏｃ■ｓ　Ｃ［１３Ｃ１１ｓ　ＣＬＣ（０）ＣＨ２Ｃｌ、　Ｃｔ１３　ＣＨ３ｃ（ｏ）ｏｃｎ３Ｃ１ｌ、　−ＣＨ，−Ｃ（０）ＣＢＳ　ＣＢＳ　−ＣＨ２ＣＢＩＣＬ−製造本発明の化合物は以下の方法に従って製造することができる。

下記式■：〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義した通りである〕の化合物の酸化。

この酸化は硝酸、過酸化水素（場合によりバナジウム化合物の存在下）、過酸、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ノ１０サクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ジアザビシクロ −（２，２，２）−オクタン臭素複合体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリウムアンモニウム、臭素、塩素およびスルフリルクロリドのような酸化剤を用いて実施してよい。酸化は通常はハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトンのような溶媒中で行なう。

酸化はまた、酸化酵素を用いて酵素的に、あるいは、適当な微生物を用いて微生物的に行うことができる。

工程の条件および出発物質により、本発明の化合物は中性または塩の形態の何れかで得られる。中性化合物およびそれらの塩の両方とも本発明の範囲に含まれる。即ち、塩基性、中性または混合塩、並びに、半水和物、１水和物、セスキ水和物またはポリ水和物が得られる。

本発明の化合物のアルカリ塩は、Ｌｉ”、Ｎａ“、Ｒ４、Ｍｇ２′″、Ｃａ”およびＮ”（Ｒ）４　（ただしＲは（１−４Ｃ）アルキル）の塩が例として挙げられる。特に好ましい塩はＮａ“、Ｃａ”″およびＭｇ２′塩である。とりわけ好ましい塩はＮａ”塩およびＭｇ２′″塩である。このような塩は、所望のカチオンを放出できる塩基と化合物を反応させることにより製造することができる。

このようなカチオンを放出できる塩基の例および反応条件の例を以下に示す。

ａ）　カチオンがＬｉ１、Ｎａ”またはＫ“であるような塩は水性または非水性の溶媒中、Ｌｉｏｎ、　ＮａＯ［１またはＫＯＨで、または非水性溶媒中Ｒが炭素原子１〜４個を有するＬｉ０Ｒ１ＬｉＮＪ、ＬｉＮＲｚ、Ｎａ０Ｒ１ＮａＮ■ ２、ＮａＮＲ１、ＫＯＲ，ＫＮｆ１２またはＫＮＲ２で、本発明の化合物を処理することにより製造する。

ｂ）　カチオンがＭｇ２′″またはＣａ２＋であるような塩は、本発明の化合物を、Ｒが炭素原子１〜４個を有するアルキル基であるようなＭｇ（ＯＲ）　！、Ｃａ（０■）よまたはＣａ■、で、アルコール（アルコラードの場合のみ）例えばＲｏｌｌのような非水性溶媒中、またはテトラヒドロフランのようなエーテル中で処理することにより製造する。

得られたラセミ体は純粋なエナンチオマーに分解できる。これは知られた方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によりラセミジアステレオマー塩から行うことができる。

中間体実施例に記載する出発物質はそれ自体知られた方法で得ることができる。

臨床用には、本発明の化合物を経口、直腸、非経腸または他の投与方法に適する医薬組成物に調製する。医薬組成物は通常は製剤的に許容される担体と組合せて本発明の化合物を含有する。担体は固体、半固体または液体の希釈剤の形態であるか、カプセルである。医薬組成物は本発明のさらに別の目的・である。通常は活性成分の量は製剤の０．１〜９５重量％、非経腸用途では製剤の０．２〜２０重量％、そして経口投与の場合は製剤の１〜５０重量％である。

経口投与のための投薬単位の形態の本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製する際には、選択された化合物を、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または他の適当な担体のような固体の粉末担体、アルカリ化合物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の炭酸塩、水酸化物および酸化物のような安定剤、並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフマレートおよびポリエチレングリコールワックスのような潤滑剤と混合することができる。次に混合物を加工して顆粒にするか、圧縮して錠剤とする。顆粒および錠剤は投薬単位が胃内に留まる間の酸による分解から活性成分を保護する腸溶性コーティングでコーティングしてよい。腸溶性コーティングは製剤的に許容される腸溶性コーテイング物質、例えば、蜜蝋、シェラツクまたは陰イオン性膜形成重合体、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、部分メチルエステル化メタクリル酸重合体等から選択され、場合により適当な可塑剤を組合せる。異なる活性成分、または異なる活性成分量の錠剤または顆粒を識別するために、コーティングには種々の染料を添加しうる。

ソフトゼラチンカプセルは本発明の活性化合物、植物油、脂肪、または他の適当なソフトゼラチンカプセル用担体の混合物を含有するカプセルを用いて調製する。ソフトゼラチンカプセルはまた、上記したように腸溶性コーティングが可能である。ハードゼラチンカプセルは活性成分の顆粒または腸溶性コーティング顆粒を含有してよい。ハードゼラチンカプセルはまた、乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、じゃがいも澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固体粉末担体と組合せて活性成分を含有してよい。

ハードゼラチンカプセルは上記したように腸溶性コーティングしうる。

直腸投与のための投薬単位は中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有する生薬の形態で調製することができ、あるいは植物油、パラフィン油または他の適当なゼラチン直腸カプセル用担体との混合物として活性成分を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で調製してよく、あるいは、調製済みミクロ浣腸の形態で調製してもよく、あるいは、投与直前に適当な溶媒で希釈調製する乾燥ミクロ浣腸処方の形態に調製することもできる。

経口投与のための液体製剤はシロップまたは懸濁液の形態に調製でき、例えば活性成分０．２〜２０重量％および砂糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールの混合物よりなる残りの成分を含有する溶液または懸濁液とすることができる。

所望により、このような液体製剤は着色料、着香料、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは池の濃厚化剤を含有しつる。経口投与のための液体製剤はまた、使用前に適当な溶媒で希釈調製する乾燥粉末の形態に調製しつる。

非経腸投与のための溶液は製薬上許容される溶媒中、好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で、本発明の化合物の溶液として調製することができる。これらの溶液はまた、安定剤および／または緩衝剤を含有することができ、異る単位用量のアンプルまたはバイアル中に製造しうる。

非経腸投与のための溶液もまた、使用直前に適当な溶媒で希釈調製する乾燥製剤として調製できる。

活性物質の典型的な一日当り用量は、例えば各患者の個々の必要性、投与経路および疾患のような種々の要因により変化する。一般的に、経口投与量および非経腸投与量は活性成分５〜５００ｍｑ／日の範囲である。

本発明を以下の実施例により説明する。

〔実施例１〕５−カルボメトキシ−６−メチル−２−（（（４−シクロプロピルメトキン−３ −メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造５−カルボメトキシ−６−メチル−２−（（（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１日−ペンズイミダゾール（０，４２９，１，０ミリモル）を塩化メチレン（３０＋＋１）に溶解した。水（５■ｌ）中に溶解した炭酸水素ナトリウム（０，１７ｇ、２．０ミリモル）を添加し、混合物を２℃まで冷却した。塩化メチレン（５ｇ／）に溶解したｍ−クロロ過安息香酸７１％（０，１９，０８０ミリモル）を撹拌下に滴下添加した。撹拌は１５分間２℃で継続した。分離後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。油状の残存物にアセトニトリル（Ｉ　Ｍｌ）を添加し、冷却後、所望の生成物を白色結晶として濾取した（　０．１５９．４４％）。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例２〕５−アセチル−６−メチル−２−（［（３，４−エチレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１ＥＩ−ベンズイミダゾールの製造５−アセチル−６−メチル−２−（（（３，４−エチレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１■−ベンズイミダゾール（０，１７９，０，４９ミリモル）を塩化メチレン（５真／）に溶解した。水（２ｍｌ）に溶解した炭酸水素ナトリウム（０，０８２ｑ、０．９７ミリモル）を添加し、混合物を２℃に冷却した。塩化メチレン（２ｍ／）に溶解したｍ−クロロ過安慝香酸６９．５％（０，１１ｑ、０．４４ミリモル）を撹拌下に滴下添加した。

撹拌を１５分間２℃で継続した。分離後、有機層を水性０、２０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３Ｘ２．５翼！、１．５ミリモル）で抽出した。メチルホルメート（０，０９３ｔｆ、　１．５ミリモル）を合わせた水性溶液に添加し、１５分後、溶液を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残存する白色結晶生成物をエーテルで洗浄した。この方法により所望の化合物を得た（０．０５０９．３０％）。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例３〕５−カルボメトキシ−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミダゾールの製造５−カルボメトキシ−６−メチル−２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１■−ベンズイミダゾール（１，０３ｇ、０．００２７６モル）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した。水（１（ｂｌ）中の炭酸水素ナトリウム（０，４６９，０，００５５モル）を添加し、混合物を２℃に冷却した。

塩化メチレン（５ＮＧ中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸６９．５％（０，６２ｇ、０．００２５モル）を撹拌下に滴下添加した。攪拌は１５分間２℃で継続した。分離後、有機層を０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３Ｘ１５■ｊ、０００９モル）で抽出した。分離後、水溶液を合わせ、塩化メチレン（２５■ｌ）の存在下メチルホルメート（０，５６厘Ｌ　Ｏ，００９モル）で中和した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存物をアセトニトリル（１０ａ＋ｆ）から結晶化させ標題化合物（０，６８ｇ、７０％）を得た。ＮＭＩ？データは後に記載する。

〔実施例４〕５−アセチル−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミダ、ゾールの製造５−アセチル−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕千オ〕−１■−ベンズイミダゾール（３，７５９，１０ミリモル）を塩化メチレン（７０ｍｊりに溶解した。水（２５ｍ１）中の炭酸水素ナトリウム（１，７６９，２１ミリモル）を添加し、混合物を３℃に冷却した。塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸６９．５％（２，４３９，９，８ミリモル）を撹拌下に滴下添加した。撹拌は１０分間継続した。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存物をアセトニトリルから結晶化させ標題化合物（２，２５９，６０％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例５〕５−カルボエトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−ＬＨ−ベンズイミダゾールの製造５−カルボエトキシ−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルコチオ）−１１１〜ベンズイミダゾール（９５２％純度）（１，４９，０，００３６モル）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した。水（１（ｌＬＯ中の炭酸水素ナトリウム（０，６ｑ、０．００７２モル）を添加し、混合物を２℃に冷却した。塩化メチレン（５ＩＩ）中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸６９．５％（０，８７９，０，００３５モル）を撹拌下に滴下添加した。撹拌は１０分間２℃で継続した。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存物をアセトニトリル（１５ｍＡ’）から結晶化させ標題化合物（０，７６ｇ、５４％）を得た。ＮＭＩＩデータは後に記載する。

〔実施例６〕５−アセチル−６−メチル−２−Ｃ［（３，４−プロピレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−４Ｈ−ペンズイミダゾールの製造標準的方法により０．００１ミリモルの規模で、５−アセチル−６−メチル−２ −（［（３，４−プロピレンジオキシ−２−ピリジニル）メチルコチオ）−１［１−ベンズイミダゾールおよびｍ−クロロ過安息香酸から上記化合物を調製した。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例７〕５−アセチル−６−メチル−２−（［（３，４−メチレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル）−ＬＨ−ベンズイミダゾールの製造５−アセチル−６−メチル−２−（（（３，４−メチレンジオキシ−２−ピリジニル）メチルコチオ）−１ｆｌ−ベンズイミダゾール（１４０ｍｗ、０．４１ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（５ｙｓＬ　Ｉ　Ｍ）に溶解した。混合物を周囲温度で撹拌し、塩化メチレン（１０ｓ＋１）に溶解シタＭＣＰＢＡ　（１００１１９、Ｏ，４１ミリモル、７０％）を少シずつ添加した。１０分後、チオ硫酸ナトリウム（１００９）を添加し、相を分離させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残存物をシリカ上のクロマトグラフィー（塩化メチル／メタノール／アンモニア、９７．５・２．５・飽和）に付した。標題化合物の収率９０す（６１％）、融点１７８〜ｉｓｏ℃（分解、未補正）。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例８〕５−アセチル−６−メチル−２−（（（３−メトキシ−４−（５−メチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミダゾールの製造塩化メチレン２ｒｈｌ中の５−アセチル−６−メチル−２−（［（３−メトキシ −４−（５−メチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−ピリジニル）メチル］チオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール（８７菖９．０．１９ミリモル）および水５ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム（３２９，０，３８ミリ。

モル）の撹拌混合物を０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（４７ｍｙ、７０％、０．１９ミリモル）で処理した。１０分間反応させた後、層を分離させ（水層は再度塩化メチレン５謂！で洗浄）、有機層を水酸化ナトリウム（１５＋＋ｖ、３８ミリモル）を含有する水ｌｏｇ／で抽出した。アルカリ性の水層を回収し、溶液が不透明になるまでメチルホルメート（各２３＊７．３８ミリモル）で数回処理した。水層を塩化メチレン２５＋１０ｔ／で抽出した。後者２つの有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾熾し、蒸発させた。残存物をクロマドグラフィー（ＳｉＯ□、塩化メチレン／メタノール９３／７、アンモニアガス飽和）に付し、純粋なスルホキシド４０ｍｇ（４４％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例９〕５−アセチル−６−メチル−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミダゾールナトリウム塩の製造ジクロロメタン中に溶解した５−アセチル−６−メチル−２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル〕−１■−ベンズイミダゾール（０，５０９，１，３ミリモル）および水（６ｍＡ’）中に溶解した水酸化ナトリウム（５１ｍｇ、１．３ミリモル）を分液ロートに移した。混合物を平衡となるまで振とうし、溶媒相を分離させた。水溶液をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥した。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例１０）５−アセチル−６−メチル−２−（（（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミダゾールの製造５−アセチル−６−メチル−２−（（（４−シクロプロピルメトキシ−３− メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール（４０ ■９．０．１０ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍ１）および炭酸水素ナトリウム（３ｍｌ、ＬＭ）に溶解した。混合物を周囲温度で撹拌し、塩化メチレン（５＋４’）に溶解したＭＣＰＢ＾（２５鳳／、０．１０ミリモル、７０％）を少しずつ添加した。１０分後、チオ硫酸ナトリウム（３０ｍｇ）を添加し、相を分離させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残存物をシリカ上のクロマトグラフィー（塩化メチレン・メタノール・アンモニア、９７．５：２．５：飽和）に付した。標題化合物３０１９　（７３％）を得た。

１２（ｂ、　ＩＩＩ）。

実施例　溶媒　ＮＭＩ？データ　δｐｐ＋ｍ８．１２（ｂｒ、　ＬＨ）。

（ｓ、　１８）、８．１４（ｄ、　ＩＩＩ）。

〔中間体実施例〕

〔実施例１１〕５−カルボメトキシ−６−メチル−２−［［（４−シクロプロピルメトキシ−３ −メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造メタノール（２５ｔｌ）中の５−カルボメトキシ−６−メチル−２−メルカプト−１■−ベンズイミダゾール（０，５８９，２，６ミリモル）の溶液に、水性水酸化ナトリウム（１，０１／、　５Ｍ、ｊ、０ミリモル）およびメタノール（２５ｍｌ）中に溶解した４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩（それ自体知られた方法で製造）（０，６３９，２，４ミリモル）をこの順番に添加した。

混合物を１時間還流し、溶液を蒸発させた。残存物を塩化メチレンと水の間に分配した。分離後、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黄色のシロップ状物を得た（１０ｇ、１００％）。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例Ｉ２］５−アセチル−６−メチル−２−（［（３，４−エチレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１■−ベンズイミダゾールメタノール（２＠ｌ）中の５−アセチル−６−メチル−２−メルカプト−ＩＨ− ベンズイミダゾール（０，１４ｇ、０ｏ６６ミリモル）の溶液に、水性水酸化ナトリウム（０，２５票１１５Ｍ、１．２５ミリモル）およびメタノール（２ＩＩ／）中に溶解した３、４−エチレンジオキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩（０，１３９，０，６０ミリモル）をこの順番に添加した。混合物を１時間還流し、溶液を蒸発させた。残存物を塩化メチレンと水の間に分配した。分離後、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黄色のシロップ状物を得た（０．１７ｇ、８１％）。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例１３］５−カルボメトキン−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造水（０，６ｍ／）中の５−カルボメトキン−６−メチル−２−メルカプト−ＩＨ −ベンズイミダゾール（０，６７９，０，００３モル）および水酸化ナトリウム（０，１２９，０，００３モル）を、メタノール（１５票／）に溶解した。メタノール（１０ｓ＋ｊ’）中の粗生成物としての３．４−ジメトキシ−２−クロロメチルビリジン塩酸塩（約０．００３６モル）および水（０，７２ｇ！り中の水酸化ナトリウム（０，１４４ｑ、０．００３６モル）を添加した。

混合物を還流温度まで加熱し、還流を１時間継続した。

メタノールを蒸発させ、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９８：　２）を用いて粗製の物質をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物（１，０３９，９２％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例ｌ４）５−アセチル−６−メチル−２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル）チオ］−１Ｈ−イミダゾールの製造水（１ｍｌ）中の５−アセチル−６−メチル−２−メルカプト−１［１−ベンズイミダゾール（４，２ｙ、２０ミリモル）および水酸化ナトリウム（０，８９，２０ミリモル）を、メタノール６０ｍ１に溶解した。粗製の物質としての３．４ −ジメトキシ−２−クロロメチルビリジン塩酸塩（約１７ミリモル）を添加し、混合物を沸騰するまで加熱した。水（１ｍ／）中の水酸化ナトリウム（０，７ｇ、１７　ミリモル）を添加し、還流を６時間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。アセトニトリルから結晶化させ、標題化合物（３，７５９，６２％）を得た。

ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例１５）５−カルボエトキシ−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルコチオ）−１１−ベンズイミダゾールの製造水（１ｍｌ＞中の５−カルボエトキシ−２−メルカプト−１１−ベンズイミダゾール（２，Ｏｑ、９ミリモル）および水酸化ナトリウム（０，３６９，９ミリモル）を、エタノール（３０ｔｊ’）に溶解した。粗製の物質としての３，４−ジメトキシ−２−クロロメチルビリジン塩酸塩（約６．６ミリモル）を添加し、混合物を沸騰するまで加熱した。水（１ｔｌ）中の水酸化ナトリウム（０，２６ｇ、６．６ミリモル）を添加し、還流を６時間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。アセトニトリルから結晶化させ、所望の化合物（１，７５ｇ、７１％）を帰た。

Ｎｌｌ［ｌデータは後に記載する。

〔実施例ｌ６）５−アセチル−６−メチル−２−［［（３，４−プロピレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ］−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造標準的方法を用いて０．０１ミリモルの規模で５−アセチル−２−メルカプト− ６−メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾールおよび２−クロロメチル−３，４−プロピレンジオキシビリジンから上記化合物を製造した。１１データは後に記載する。

〔実施例１７）５−アセチル−６−メチル−２−［（（３，４−メチレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１■−ベンズイミダゾールの製造２−クロロメチル−３，４−メチレンジオキシピリジン（９０１９，０，５２ミリモル）おｊび５−アセチル−６−メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール（２１４ｍｇ、１．０４ミリモル）をエタノール（１５ｍ／）に溶解した。溶液のｐＦｌを９としく０．２Ｍ水酸化ナトリウム）、溶液を１０分間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残存物を塩化メチレン（１０ｔｊ’）および食塩水（２１４’）に溶解した。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残存物をシリカ上のクロマトグラフィーに付した（酢酸エチル）。収量：標題化合物１４０＋＊ｇ（７９％）。融点１４１〜１４３℃（未補正）。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例１８）５−アセチル−６−メチル−２−（［（３−メトキシ−４−（５−メチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−ピリジニル）メチルコチオ）−１１１１−ベンズイミダゾールの製造塩化メチレン１９ｍｌ中の２−ヒトメロキシメチル−３−メトキシ−４−（５− メチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）ピリジン（０，３４９，１，３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（０，１２ｍ１．１．７　ミリモル）で処理した。溶液を室温まで加温し、１時間反応させた。

溶媒を蒸発させ、塩酸塩として相当するクロロメチル誘導体の定量的な収量を得た。ＤＩ−ＭＳ、■／ｚ（％）　：　２８９および２８７（１１および３８）。

メタノールＬＯｍｌ中の５−アセチル−２−メルカプト−６−メチル−１［１− ベンズイミダゾール（０，２９９，１，４ミリモル）の懸濁液を水１．５ｄ中の水酸化ナトリウム溶液（０，１ｈ、２．６ミリモル）で処理した。生成した溶液を得られたクロロメチル化合物で処理し、室温で２１時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残存物を２．５％ＮａＯＨ２０ｔｊ’に溶解した。水層を５０＋２５ｍ１の塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて褐色の泡状物として標題化合物０．４９ｇ（８２％）を得た。ＮＩＩＲデータは後に記載する。

〔実施例ｌ９）５−アセチル−６−メチル−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ −２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１１−ベンズイミダゾールの製造２−クロロメチル−４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシピリジン（５０ｍｙ、０−２２ミリモル）および５−アセチル−６−メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール（５０薦９．０．２４ミリモル）をエタノール（１５諺りに溶解した。溶液のｐＨを９としく０．２Ｍ水酸化ナトリウム）、溶液を１０分間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残存物を塩化メチレン（１０ｍ１）および食塩水（２ｍ／）に溶解した。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残存物をシリカ上のクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した。標題化合物の収量：　４０Ｍ９（４６％）。ＮＩＩＲデータは後に記載する。

〔実施例１１０〕４−クロロ−３−ヒトメロキシエトキシ−２−メチルピリジンの製造アルゴン下乾燥ＣＤＣｌ、（約１４ｖ／）中の４−クロロ−３−メトキシエトキシ−２−メチルピリジン（２，７８ｇ、０．０１４モル）の溶液を室温で２３時間Ｔｌｌ５Ｉ　（５，１０菖１．０．０３６モル）で処理した。反応混合物を塩化メチレン１００ｇ／と１Ｍ塩酸１００＋ｓ／との間に分配した。水層を回収し、再度塩化メチレン５０＋＋Ｊで洗浄し、次に、ｐＨかＩＯとなるまで炭酸ナトリウムで処理した。水層を１００＋５０■ｌの塩化メチレンで抽出した。後者２つの有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて多量化された生成物２．３１９を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル次いでジエチルエーテル／メタノール９５／　５　’）により純粋な生成物１．０６ｇ（４０％）を得た。ＮＩＩＲデータは後に記載する。

〔実施例■１１〕３．４−エチレンジオキシ−２−メチルピリジンの製造ＴＨＦ　６００ｍＺ中の４−クロロ−３−ヒトメロキシエトキシ−２−メチルピリジン（１，０３ｇ、０．００５５モル）および水素化ナトリウム（油中５５％、５９９り、０．０１３８モル）の混合物を１５時間還流した。過剰の水素化ナトリウムを水３ｍｌで破壊した。溶媒を蒸発させ、残存物をＩＭ塩酸１００ｍ１と塩化メチレン１００ｍ７の間に分配した。水層を回収し、再度塩化メチレン１００重ｊ！で洗浄し、ｐＨが約１０となるまで炭酸ナトリウムで処理した。水層を１５０＋１００ｍｊの塩化メチレンで抽出した。後者２つの有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて多量化された生成物７２０票ｑを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）により純粋な生成物０．４９　ｑ　（５９％）を得た。

ＮＩＩＲデータは後に記載する。

〔実施例１１２〕３．４−エチレンジオキシ−２−ヒトメロキシメチルピリジンの製造標準的方法に従って３．２ミリモル規模で標題化合物を製造し、純粋な生成物３９５ｍｇ（７７％）を得た。ＮＩＲデータは後に記載する。

〔実施例■１３〕３−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−２−メチル−４−ピロンの製造アセトン６００諺ｌ中の３−ヒドロキシ−２〜メチル−４−ピロン（２５ｇ、２００ミリモル）、３−ブロモ−１−プロパツール（７０ｇ、５００ミリモル）および炭酸カリウム（１１１９，８００ミリモル）の懸濁液を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ残存物を塩化メチレン３００ｍ１と２．５％水酸化ナトリウム５００ｍｊ’との間に分配した。水層を分離し、２　Ｘ　３０ｈｌの塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、５０℃で蒸発させた。残存物（２４ｇ）の内８グラムを、溶離剤としてメタノール／塩化メチレン（５：９５）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油状物として所望の生成物２．７ｇ（２２％）を得た。

ＮＩＩＲデータは後に記載する。

〔実施例Ｉ　１４］３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−２−メチル−４−ピロンの製造３−（３−ヒドロキシ−１−プロポキン）−２−メチル−４−ピロン（１，４ｇ、７．６ミリモル）、８５％水酸化カリウム（０，５５９，８，４ミリモル）およびヨウ化メチル（１１９、フロミリモル）の混合物を室温で１日撹拌した。赤色の溶液を塩化メチレンと半飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残存物を溶離剤としてメタノール／塩化メチレン（３：　９７）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。膜を蒸発させて溶離剤を除去することにより油状物として所望の生成物０．３１９（２０％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例Ｉ　１５）３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−２−メチル−４−ピリドンの製造濃アンモニア水５Ｑ＋＋１中の３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−２−メチル−４−ピロン（０，３１９，１，７ミリモル）の溶液をオートクレーブ中２時間１２０℃になるまで加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、溶媒を蒸発させて黄色油状物として生成物０．３２ｇ（１００％）を得た。

ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例Ｉ　１６］４−クロロ−３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−２−メチルピリジンの製造塩化ホスホリル５Ｑｍｌ中の３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−２−メチル−４−ピリドン（０，３２ｇ、１．６ミリモル）の溶液を１４時間還流した。

塩化ホスホリルを蒸発させ、残存物を塩化メチレンと水との間に分配した。

有機層を分離し、ｐＨ１Ｏとなるまで炭酸カリウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残存物を溶離剤としてメタノール／塩化メチレン（３：９７）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させて赤色油状物として生成物０．１２ｇ（３４％）を得た。Ｎｕｌ！データは後に記載する。

〔実施例１１７〕４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−２−メチルピリジンの製造ＣＤＣｌ５２属！中の４−クロロ−３−（３−メトキシ−１−プロポキシ）−２ −メチルピリジン（１２０厘り、０．５６ミリモル）の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（０，１６ｇＣ１，３ミリモル）を添加した。この作業はＮ１１Ｉｌ管中で行なった。

反応はＮＭＲスペクトルにおいて３．３ｐｐ■の０Ｃ１１，プロトンのシグナルが無いことから、４日後に完了した。溶液をＩＭ塩酸ＩＱｍＩ！に注ぎ込み、混合物を塩化メチレンＬｆｂｌとともに５分間撹拌した。水層を分離し、ｐ旧０となるまで炭酸カリウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これにより黄色の油状の膜として所望の生成物０．０４ｈ　（４３％）を得た。

ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例１１８〕２−メチル−３，４−プロピレンジオキシピリジンの製造ＤＮＳ０３露ｌ中の４ −クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−２−メチルピリジン（４９り、０２４ミリモル）の溶液を５５％水素化ナトリウム（３２１１９，０，７３ミリモル）とともに７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を蒸発させ、残存物を溶離剤として塩化メチレンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。溶媒を蒸発させ黄色油状物２２ｍｇ（５５％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例Ｉ　１９］２−ヒドロキシメチル−３，４−プロピレンジオキシピリジンの製造標準的方法に従って０．０１　ミリモルの規模で２−メチル−３，４−プロピレンジオキシピリジンから標題化合物を製造し、生成物３　Ｎ９（１１％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例Ｉ２０〕２−クロロメチル−３，４−プロピレンジオキシピリジンの製造標準的方法に従って００１ミリモルの規模で定量的収率で２−ヒドロキシメチル −３，４−プロピレンジオキシピリジンから標題化合物を製造した。化合物は精製および特性化することなく合成に用いた。

〔実施例Ｉ　２１）２−メチル−３，４−メチレンジオキシピリジンの製造２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ピリドン（１，２５す、１０ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（２０厘りに溶解した。ジブロモメタン（３，５ｇ、２０ミリモル）を添加し、次に水素化ナトリウム（１９、〉２０ミリモル、油中５０〜６０％）を添加した。

混合物を３日間撹拌下周囲温度で放置し、食塩水（５０ｍＡ’）に注ぎ込んだ。

水−ＤＩＩＳＯ溶液を塩化メチレン（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、回収した抽出液を次の工程で直接用いた。

ＮＭＲ分析用の試料を採取した。１目データは後に記載する。

〔実施例■２２〕２−メチル−３，４−メチレンジオキシピリジン−Ｎ−オキシドの製造実施例Ｉ２１の２−メチル−３，４−メチレンジオキシピリジンの塩化メチレン溶液に、炭酸水素ナトリウム（１Ｍ１５０真りおよびＭＣＰＢＡ　（４ｙ、７０％）を添加した。混合物を１５分間周囲温度で撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（１ｇ）を添加することにより過剰のＭＣＰＢＡを破壊した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（３Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。回収した有機相を減圧下に濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９０　：　１０）に付した。標題化合物の収量：　１２０＊ｙ（７，８％）。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例Ｉ２３〕２−ヒドロキシメチル−３，４−メチレンジオキシピリジンの製造２−メチル−３，４−メチレンジオキシピリジン−Ｎ−オキシド（１２０１１９，０，７８ミリモル）を無水酢酸（１０■ｊ）に溶解し、溶液を１５分間１１０ ℃で加熱し、混合物を減圧下に濃縮した。残存物をメタノール（２０＋ｓＡ’）に溶解し、水酸化ナトリウム（３滴、６Ｍ）を添加した。周囲温度で３０分の後、混合物を酢酸で中和（ｐｆ１６）Ｌ、、減圧下に濃縮した。残存物をシリカ上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　１：１）に付した。標題化合物の収量：　９０＋ｎ　（７５％）。ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例■２４〕２−クロロメチル−３，４−メチレンジオキシピリジンの製造２−ヒドロキシメチル−３，４−メチレンジオキシピリジン（９０Ｗ９．０．５９ミリモル）を塩化メチレン（ｌｏｇ／）に溶解し、塩化チオニル（２４０ｍｇ、２ミリモル）を添加した。

周囲温度で１０分間の後、混合物を炭酸水素ナトリウムで加水分解し、相を分離させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。標題化合物（粗製）の収量：　９０１１９　（８８％）。Ｎ１１１１データは後に記載する。

〔実施例Ｉ２５〕３−メトキシ−２−メチル−４−（５−メチル−１，３−ジオキサン−５〜イルメトキシ）ピリジン−Ｎ−オキシドの製造乾燥ＴＨＦ　１２５ｍｊ中の５−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキサン（１，１９ｖ、９ミリモル）の脱気溶液を２０分間水素化ナトリウム（０，７９９、油中５５％分散液、１８ミリモル）で処理した。４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（１，０４９，６ミリモル）を添加し、混合物を２６時間還流した。過剰の水素化ナトリウムを水１０＊ｊ’で冷却し、溶媒を蒸発させた。残存物を塩化メチレン１５０ｓ＋／および５％炭酸ナトリウム５０ｍ１との間に分配した。有機層を相分離紙に通し、蒸発させて多量化された生成物１．８３ｇを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ□、塩化メチレン／メタノール、９５／　５　）により褐色油状物として純粋な標題化合物０．３９９　（２４％）を得た。

ＮＭＲデータは後に記載する。

〔実施例Ｉ２６〕２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−（５−メチル−１，３−ジオキサン −５−イルメトキシ）ピリジンの製造無水酢酸４．５厘ｌ中３−メトキシー２−メチル−４−（５−メチル−１，３− ジオキサン−５−イルメトキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（０，３ｈ、１．５ミリモル）の溶液を４時間１００℃に加熱した。過剰の無水酢酸を無水エタノール７５ｇＩずつを用いて４回共沸し、粗製の３−メトキシ−４−（５−メチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキン）−２−ピリジニル）メチルアセテート０．４２９　（９０％）を得た。

粗製のアセテートを１００℃で１時間２Ｍの水酸化ナトリウム２９厘１で処理した。水層を７５　＋　５０　＋　２５＊１の塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてその後の使用のために十分純粋な生成物０．３４ｇ（９７％）を得た。ＮＩＪＲデータは後に記載する。

表　２実施例　溶媒　ＮＭＩ？データ　δｐｐ＋ｓ寒奥男　溶媒　ＮＭＲデータ　δｐｐＬ１１１１）。

現在知られている本発明の実施の最良の様式は、実施例４の化合物または実施例９の塩を使用することである。

表　３式Ｉに含まれる化合物の例を以下の表に示す。

Ｉ　Ｃ（０）−ＱＣ■ｓ　Ｃ１１３ＣＨｓ　Ｃｕｔ　４４　ＮＭＲ２Ｃ（０）ＣＨｓ　ＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ２−３０ＮＭＲ３Ｃ（０）−ＯＣＲ３Ｃｔｌｓ　Ｃ）Ｉｓ　Ｃ１１ｓ　７０　ＮＭＲ４Ｃ（０）ＣＢｓ　Ｃｌ１ｓ　ＣＨｓ　Ｃ１１ｓ　６０　ＮＭＲ５Ｃ（０）ＯＣＨｚＣＨｓ　ＨＣ１１ｓ　ＣＨｓ　５４　ＮＭＲ６Ｃ（０）Ｃｕ３Ｃ■ｓ　−Ｃ１ｌＩｚＣＨｔＣＩｌｚ−ＮＭＲ同定７　Ｃ（０）ＣＨｓ　ＣＨｓ　−ＣＨ２−６１ＮＭＲ８Ｃ（０）ＣＦＩ３ＣＯ８ＣＨ３ｃＨｔ　４４　ＮＭＲ９Ｃ（０）ＣＦＩｓ　ＣＨ３Ｃｔｌｓ　Ｃ１１３ナトリ　ＮＭＲウム塩１０　Ｃ（０）ＣＨ３Ｃ１３ｃｌ１３ｃｎ、　７３　ＮＭＲ〔シロップ〕活性物質１％（ｖ／ｖ）を含有するシロ・ツブを下記成分から調製した。

実施４の化合物　１．０ｇ砂糖、粉末　３０．０９サツカリン　０．６ｇグリセロール　１５．０９フレーバー剤　０．０５　ｑエタノール９６％　５．０ｇ最終容量を１００ｍｊ！とする蒸留水砂糖およびサッカリンを温水６０ｑに溶解した。冷却後活性化合物を砂糖溶液に添加し、グリセロールおよびエタノール中に溶解したフレーバー剤の溶液を添加した。

混合物を水で希釈し最終容量１００ｇ／とじた。

〔腸溶コーティング錠剤〕

活性化合物５０１１９を含有する腸溶コーティング錠剤を下記成分より調製した。

Ｉ　Ｍｇ塩として実施例４の化合物　５００ｇ乳　糖　７００　ｇメチルセルロース　６ｇ交叉結合ポリビニルピロリドン　５０゜ステアリン酸マグネシウム　１５９炭酸ナトリウム　６ｇ蒸留水　必要量 ■　セルロースアセテートフタレート　２００９セチルアルコール　１５９イソプロパツール　２０００　ｑ塩化メチレン　２０００　ｑ工　実施例１の粉末の化合物を乳糖と混合し、メチルセルロースおよび炭酸ナトリウムの水溶液を用いて顆粒化した。湿潤塊を強制的にふるいに通し、顆粒をオーブン中で乾燥した。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。７■直径のパンチを用いて錠剤成形機中で、各錠剤が活性物質５０菖９を含有するように、乾燥混合物を錠剤コアに加圧寥填した（　１００００錠）。

■　イソプロパツール／塩化メチレン中のセルロースアセテートフタレートおよびセチルアルコールの溶液を＾ｃｃｅｌａ　Ｃｏｔａ　Ｒ，Ｍａｎｅｓｔｒｙコーティング装置内で■の錠剤に噴霧した。最終錠剤重量１１０ｍｖのものが得られた。

〔静脈内投与のための溶液〕

活性化合物４ｗｇ／ｍｌを含有する静脈内投与のための非経腸製剤を下記成分から調製した。

実施例９の化合物　４ｇ最終容量１００ｔｂｌとするための滅菌水活性化合物を最終容量１００（１＋／となるように水に溶解した。溶液を０．２２μ層の濾紙で濾過し、即座にｌ　Ｑｍｌの滅菌アンプルに分注した。アンプルを密封した。

〔カプセル〕

活性化合物３０ｍｑを含有するカプセルを下記成分から調製した。

実施例４の化合物　３００ｇ乳糖　７００ｇ微結晶セルロース　４０　ｑ低置換ヒドロキシプロピルセルロース　６２９リン酸水素２ナトリウム　２ｇ精製水　必要量活性化合物を乾燥成分と混合し、リン酸水素２ナトリウムの溶液を用いて顆粒化した。湿潤塊を強制的に押出し機に送り、流動床乾燥機内で球状にし乾燥した。

上記ペレット５００ｇを先ず、流動床コーターを用いて水７５０ｇ中のヒドロキシプロピルメチルセルロース３０ｇの溶液でコーティングした。乾燥後、ペレットを下記に示す第２コーテイングでコーティングした。

コーティング溶液：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート　７０９セチルアルコール　４９アセトン　２００ｇエタノール　６００９最終コーテイングベレツトをカプセルに充填した。

〔坐薬〕

溶接法により下記成分から坐薬を調製した。各坐薬は活性化合物４０Ｍｇを含有した。

実施例４の化合物　４ｇＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ−１５１８０ｑ活性化合物を４１℃でｆｉｔｅｐｓｏｌ　［１−１５と均質に混合した。

溶融塊を調製済みの坐薬パッケージに容量充填し、正味重量１．８４９とした。

冷却後、パッケージを熱シールした。

各坐薬は活性化合物４０りを含有した。

生物学的効能〔生物学的利用能〕十二指腸内（ｉｄ）投与または静脈内（ｉｖ）投与の後の血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＧ）の間の比をラットを用いて計算することにより生物学的利用能を評価した。

〔酸分泌抑制力価〕

酸分泌抑制力価をイヌで静脈内投与により、雌ラットで静脈内投与により測定した。

〔甲状腺へのヨウ素取り込みに及ぼす効果〕甲状腺へのヨウ素の取り込みに対する式Ｉの本発明の化合物の効力を甲状腺内の１２５１の蓄積に及ぼす作用として測定した。

〔生物学的試験〕

〔覚醒雌ラットにおける胃酸分泌の抑制〕Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ系統の雌ラットを用いた。胃分泌物を採取するため動物の胃にカニューレフィステルを施した（管腔）。術後１４日間の回復期間を設けた後に試験を開始した。

分泌試験の前、２０時間動物を絶食させたが水は与えた。

胃カニユーレを介して胃を反復して洗浄し、リンゲル−ブドウ糖液６ｍｌを皮下投与した。ペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ２０および１１０ナノモル／ｋｑｈ）を３．５時間注入（１，２ｍＡ’／時、皮下）することにより酸分泌を刺激し、その間胃分泌物を３０分区分で採取した。被験物質またはビヒクルを、１ｚｌ／ｋｇの容量で、刺激開始後９０分で静脈内投与した。胃液試料を０．１モル／ｌの水酸化ナトリウ°ムでｐＨ７となるまで滴定し、滴定容量と濃度の積として酸排出量を計算した。更に４〜７匹のラットの群平均応答に基づいて計算を行なった。被験物質またはビヒクルの投与後の期間における酸排出量は区分応答として表し、投与前３０分の区分の酸排出量を１．０とした。％抑制は被験化合物およびビヒクルによりもたらされた区分応答から計算した。ＥＤ、。値はｌｏｇ用量一応答曲線上にグラフ上で当てはめることによりめるか、または、単回投与試験から推定し、その際には全ての用量一応答曲線の傾きは同様と仮定した。結果は薬物／ビヒクル投与後の２番目の１時間の胃酸分泌に基づいている。

〔雄ラットにおける生物学的利用能〕

雄成熟Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ系統ラットを用いた。試験開始前１日に全ラットに麻酔下左頚動脈にカニユーレを施した。静脈内試験に用いるラットには頚静脈にカニユーレを施した（Ｖ　ＰｏｐｏｖｉｃとＰ　Ｐｏｐｏｖｉｃ、Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｐｈｙｓｉｏ１１９６０　；　１５．７２７〜７２８参照）。十二指腸内試験に用いるラットには十二指腸の上部にカニユーレを施した。カニユーレは首筋部で開口させた。ラットは術後は個別に飼育し、被験物質の投与前は絶食させたが水は与えた。同じ用量（４μ■ｏｌ／ｋｑ）を静脈内または十二指腸内に、約１分間で単回投与した（　２ｍｌ／　ｋｇ）。

投与後、４時間までの時間間隔で頚動脈から血液試料（０，１〜０．４９）を繰返し採取した。試料は可能な限り即座に凍結し、被験物質分析時まで保存した。

血中濃度一時間の曲線の下の面積へ〇Ｃを一次台形法でめ、末期の消失速度定数で最後に測定した血中濃度を割ることにより無限大に当てはめた。

十二指腸内投与後の全身性生物学的利用能（Ｆ％）は以下のとおり計算した。

〔覚醒イヌにおける胃酸分泌抑制〕

雌雄どちらかのバリアー犬を用いた。動物には被験化合物またはビヒクルの投与のための十二指腸フイステルおよび胃分泌物の採取のためのＨｅ１ｄｅｎｈａｉｎパウチを施した。

分泌試験の前は、約１８時間動物は絶食させたが水は自由に与えた。個々の最大分泌応答の約８０％をもたらすような用量で２塩酸ヒスタミンを４時間注入（１２菖１’／時）することにより胃酸分泌を刺激し、胃液を連続３０分の区分で採取した。被験物質またはビヒクルは、ヒスタミン注入開始後１時間に、０．５属１／ｋｇ体重の容量で静脈内に投与した。胃液試料の酸度はｐＨ７となるまで滴定することによりめ、酸排出量を計算した。被験物質またはビヒクルの投与後の採取期間における酸排出量は、区分応答として表わし、その際、投与前の区分の酸排出量を１．０とした。％抑制は被験物質およびビヒクルによりもたらされた区分応答から計算した。ＥＤ、。値はｌｏｇ用量一応答曲線上にグラフ上で当てはめることによりめるか、または、単回投与試験から推定し、その際には全ての用量一応答曲線の傾きは同様と仮定した。報告する全ての結果は投与後２時間の酸排出量に基づく。

〔甲状腺における１２５Ｉ蓄積に及ぼす効力〕甲状腺における１２５■蓄積は、試験前２４時間絶食させた雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて調べた。５ｅａｒｌｅ、　ＣＥ等の実験方法（ＢｉｏｃｈｅＩＩＪ　１９５０；　４７：　７７〜８１）に従った。

０．５％緩衝（ｐＨ９）メトセルに懸濁した被験物質を５Ｍｌ／ｋｑ体重の容量で経口胃管投与した。１時間後、１２５■（３００ｋＢｑ／　ｂｙ、３鳳／／に９）を腹腔内注射により投与した。

ＩｔＪ投与の４時間後、動物にＣＯ□窒息死させ放血させた。

気管の一部とともに甲状腺を摘出し、小型試験管に入れ、ガンマカウンター（ＬＫＢ−ｆａｌｌａｃ　１２８２型、Ｃｏｍｐｕｇａｍｍａ）で放射能を測定した。％抑制は式：　１００　（１−Ｔ／Ｐ）　Ｃ式中ＴおよびＰはそれぞれ、被験物質と偽薬（緩衝メトセル）を投与した動物の甲状腺の平均放射能である〕に従って計算した。被験物質投与動物と偽薬投与動物の間の統計学的有意差は、Ｍａｎｎ−ｆｈｉｔｎｅｙのＵ試験（両側）により調べた。Ｐ　＜　０．０５で有意とした。

〔化学安定性〕

本発明の化合物の化学安定性を種々のｐＨで水性緩衝溶液中３７℃で低濃度で速度論的に調べる。表４に示す結果はｐＨ７における半減期（ｔ　１／２）　、即ち、その期間の後に初期の化合物の半分が未変化のままであるような期間を示す。

〔生物学的試験および安定性試験の結果３表４は本発明の化合物について入手した試験データの総括である。

表　４生物学的試験データおよび安定性データ３　０．５　０　４８０４　０．７４　０．９　＞ｔｏｏ　−７４７０ａ）　１μｍｏｌ／ｋｇで１４％抑制が得られた。

要　約　書式Ｉ〔式中Ｒ１およびＲ２は異っており、各々、水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは−Ｃ（０）−Ｒ５であり：ここでＲ５は炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個を有するアルコキシであり、Ｒ１またはＲ２の１つは常に基−Ｃ（０）−Ｒ５から選択され：Ｒ３およびＲ４は同じかおよび− ＣＬＣＩ’１ｚＯＣＢ３から選択されるか、またはＲ３およびＲ４はピリジン環に連結する隣接酸素原子およびピリジン環の炭素原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ３およびＲ４で形成される部分は−ＣＬＣＬＣＨ２−１−ＣＨ２ＧＨｚ−または−ＣＨ２−である〕の新規な化合物および生理学的に許容されるその塩、並びに中間体、活性成分としてこのような化合物を含有する医薬組成物、および薬剤におけるその化合物の使用。

国際調査報告１□４＊１１ｗｍ　Ａｔユｌａ１１ｍｌｌ＆　ＰＣＴ／ＳＥ　９１１００４１６国際調査報告ＰＣＴ／ＳＥ９１１００４１６

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１およびＲ２は異っており、各々、水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり；ここでＲ５は炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個を有するアルコキシであり、そしてＲ１またはＲ２の１つは常に基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５から選択され；Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異っており、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択されるか、またはＲ３およびＲ４はピリジン環に連結する隣接酸素原子およびピリジン環の炭素原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ３およびＲ４で形成される部分は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−である〕の化合物および生理学的に許容されるその塩。
２．５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダールである請求項１記載の式Ｉの化合物。
３．５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項１記載の式Ｉの化合物。
４．５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３，４−プロピレンジオキシ−２− ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項１記載の式Ｉの化合物。
５．５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３，４−メチレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項１記載の式Ｉの化合物。
６．請求項１記載の化合物のナトリウム塩。
７．請求項３記載の化合物のナトリウム塩。
８．請求項１記載の化合物のマグネシウム塩。
９．請求項１記載の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
１０．治療に用いるための請求項１記載の化合物。
１１．ヒトを含む哺乳類の胃酸分泌を抑制するのに使用するための請求項１記載の化合物。
１２．ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症性疾患の治療における使用ための請求項１記載の化合物。
１３．請求項１記載の化合物をヒトを含む哺乳類に投与することによる胃酸分泌の抑制方法。
１４．請求項１記載の化合物を投与することによる、ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症性疾患の治療方法。
１５．ヒトを含む哺乳頭の胃酸分泌を抑制するための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
１６．ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症性疾患の治療のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
１７．下記段階：ａ）下記式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義した通りである〕の化合物を酸化することによる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
１８．請求項１記載の式Ｉの化合物の製造において使用するための新規な中間体２−メチル−３，４−プロピレンジオキシピリジン、２−ヒドロキシメチル−３，４−プロピレンジオキシピリジン、２−メチル−３，４−メチレンジオキシピリジン、２−ヒドロキシメチル−３，４−メチレンジオキシピリジン、５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３，４−プロピレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−アセチル−６−メチル− ２−〔〔（３，４−メチレンジオキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−１Ｈ −ベンズイミダゾール。