CS261874B2 - Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů - Google Patents

Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů Download PDF

Info

Publication number
CS261874B2
CS261874B2 CS845769A CS576984A CS261874B2 CS 261874 B2 CS261874 B2 CS 261874B2 CS 845769 A CS845769 A CS 845769A CS 576984 A CS576984 A CS 576984A CS 261874 B2 CS261874 B2 CS 261874B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
benzimidazole
methoxy
pyridylmethylsulfinyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CS845769A
Other languages
English (en)
Other versions
CS576984A2 (en
Inventor
Ulf K Junggren
Sven E Sjoestrand
Original Assignee
Haesse Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE7804231A external-priority patent/SE7804231L/xx
Application filed by Haesse Ab filed Critical Haesse Ab
Publication of CS576984A2 publication Critical patent/CS576984A2/cs
Publication of CS261874B2 publication Critical patent/CS261874B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových sloučenin, které mají cenné vlastnosti při působení na sekreci žaludeční kyseliny u savců včetně člověka. Pojednává se zde také o působení na sekreci žaludeční kyseliny a farmaceutických prostředcích obsahujících tyto nové sloučeniny.
Úkolem tohoto vynálezu je získat sloučeniny, které působí na sekreci žaludeční kyseliny a které inhibují exogenně nebo· endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny. Tyto sloučeniny mohou být použity při léčení žaludeční vředové choroby.
Je známo, že sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 a R2 značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, karbamoyl, karbamoyloxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkýl, trifluormethyl a acyl v libovolné poloze,
R3 značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, karbamoyl, alkoxykarbonylmethyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonylmethyl a alkylsulfonyl a
R4 značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího přímé a rozvětvené alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
211874 přičemž mezi atomem síry a pyridylovou skupinou je přítomna nejvýše jedna methylenová skupina a přičemž pyridylová skupina je popřípadě dále substituována alkylem nebo halogenem, mají inhlbiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny.
Nyní bylo však s překvapením zjištěno, že sloučeniny popsané níže mají ještě větší inhibiční účinek, než sloučeniny zmíněné svrchu.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec III
kde
R1 a R2, které jsou shodné nebo rozdílné jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,
R6 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl,
R3, R4 a R5, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, inethoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R3, R4 a R5 neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentů R3, R4 a R5 atom vodíku, třetí z těchto substituentů R3, R4 a R5 má jiný význam než methyl.
Alkyl R1 a R2 v obecném vzorci III je účelně alkylem až se 7 atomy uhlíku, s výhodou až se 4 atomy uhlíku. Takovým alkylem R1 nebo R2 je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo isobutyl.
Halogenem R1 a R2 je chlor, brom, fluor nebo jod.
Alkoxyskupiny R1 a R2 vhodně tvoří alkoxyskupiny až s 5 atomy uhlíku, s výhodou až se 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina.
Alkanoyl R1 a R2 mají vhodně až 4 atomy uhlíku a jde například o formyl, acetyl nebo propionyl, výhodně o acetyl.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou takové sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, přičemž R1 a R2 nemají současně značit vodík, R6 znamená vodík a R3, R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, přičemž R3, R4 a R5 nemají současně vždy značit atom vodíku a značí-li dva substituenty R3, R4 a R5 vodík třetí z těchto substituentů R3, R4 a R5 není methyl.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a každý z nich je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R3 značí methyl, R4 znamená methoxyskupinu a R5 značí methyl.
Třetí výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R3 značí vodík, R4 znamená methoxyskupinu a R5 je methyl nebo R3 značí methyl, R4 značí inethoxyskupinu a R5 znamená vodík.
Čtvrtou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a Rz jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R6 znamená vodík, methyl nebo ethyl, R3 a R5 značí atom vodíku a R4 znamená inethoxyskupinu.
Pátou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího' vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, Re je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl a R3 a R5 značí methylové skupiny a R4 je vodík.
Šestou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, Re je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R3 a R5 značí atom vodíku a R4 znamená ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo ethoxyethoxyskupinu.
Sedmou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl a R3, R4 a R5 značí vždy methyl.
Sloučeniny vzarce III se podle vynálezu vyrábějí tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce IX
kde
R1 a R2 inají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X
kde
R6, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
kde
R1, R2, Rb, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, jenž se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce III, která pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
Oxidace atomu síry ve výše zmíněných řetězcích na sulfinyl (S-»O) probíhá za přítomnosti oxidačního činidla vybraného ze skupiny zahrnující kyselinu dusičnou, peroxid vodíku, peroxykyseliny, perestery, ozón, oxid dusičitý, jodosobenzen, N-halngensukcinimid, 1-chlorbenzotriazol, terc.-butylhypochlorit, diazobicykQo-[ 2,2,2]-oktan bromový komplex, metajodistan sodný, oxid seleničitý, oxid manganičitý, kyselinu chromovou, dusičnan ceričitoaminný, brom, chlor, a sulfurylchlorid. Oxidace obvykle probíhá v rozpouštědle, ve kterém je oxidační činidlo přítomno v určitém nadbytku vzhledem k produktu, který se má oxidovat.
V závislosti na podmínkách výrobního postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buď jako volná báze, nebo jako adiční sůl s kyselinou, které se zahrnují do rozsahu vynálezu. Takto mohou být získány bazické, neutrální nebo směsné soli, jakož i hemi-, mono-, seskvi- nebo polyhydráty. Adiční soli s kyselinou nových sloučenin mohou být o sobě známým způsobem převedeny na volné báze za použití bazických prostředků, jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Na druhé straně získané volné báze mohou tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Při přípravě adičních solí s kyselinou se používají s výhodou takové kyseliny, které tvoří terapeuticky vhodné soli. Mezi tyto kyseliny patří halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná a chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické, heterocyklické karboxykyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, antranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, halogenbenzensulfonová, toluensuifonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová kyselina, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty mohou sloužit jako čisticí prostředky získaných volných bází. Soli bází se mohou tvořit, oddělovat z roztoku a potom se volná báze opět může získat z roztoku nové soli v čistším stavu. Z důvodu příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volné báze a jejich solí, je třeba rozumět, že odpovídající soli jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Některé z nových sloučenin mohou být v závislosti na volbě výchozího materiálu a postupu přítomny jako optické isomery nebo racemát, nebo· obsahují-li alespoň 2 asymetrické atomy uhlíku, mohou být přítomny jako směs isomerů (racemická směs).
Získané isomerní směsi (racemické směsi) mohou být rozděleny na dva stereoisomericky (diastereomericky) čisté racemáty pomoci chromatografie nebo frakcionační krystalizace.
Získané racemáty se mohou rozdělit známými způsoby, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, za použití mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli, které se mohou rozdělit, dělením založeným na rozdílné rozpustnosti diastereomerů. Vhodnými opticky aktivními kyselinami jsou L- a D-formy kyseliny vinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny sulfonové, kyseliny chinové. Výhodně se izoluje aktivnější část z obou antipodů.
Výchozí materiály jsou známy, nebo jsou-li nové, mohou se získat o sobě známým způsobem.
Při klinickém použití jsou sloučeniny podle vynálezu podávány orálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje účinnou složku buď jako volnou bázi, nebo jako farmaceuticky vhodnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, jako je hydrochlorid, laktát, octan, sulfanát, v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem. Nosič může být v pevné formě, polopevné formě nebo ve formě tekutého rozpouštědla nebo jako kapsle. Obvykle množství účinné složky tvoří 0,1 až 95 % hmot. prostředku, 0,5 až 20 % hmot. u injekčních prostředků a 2 až 5Ό % hmot. prostředků k orálnímu podávání.
Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální podávání může být vybraná sloučenina smíchána s pevným práškovitým nosičem jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, jakož i s prostředkem snižujícím třeni, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý a poilyethylenglykolové vosky. Směs se pak stlačí do tablet. Při přípravě povlečených tablet se takto připravené jádro pokryje koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titanlčltý nebo lakem rozpuštěným v těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Do tohoto povlaku mohou být přidány různá barviva, aby se rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami nebo s různým množstvím přítomné účinné sloučeniny.
Mohou být připraveny měkké želatinové kapsle, jež obsahují směs účinné sloučeniny či sloučenin podle vynálezu a rostlinný olej. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny v kombinaci s pevným práškovitým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální podávání se mohou připravit ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem nebo se mohou připravit ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným nebo parafinovým olejem. Tekuté prostředky pro orální podání se mohou připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, například jako roztoky obsahující 0,2 až 20 % hmot. účinné složky, přičemž zbytek sestává z cukru a směsi ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Pokud je třeba, takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo.
Roztoky pro parenterální podávání injekcemi se mohou připravovat jako vodné roztoky farmaceuticky vhodné vodorozpustné soli účinné sloučeniny, s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 % hmot. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační látky a/nebo pufry a mohou se vyrábět v ampulích s různou dávkovou jednotkou.
Farmaceutické tablety pro orální použití se připravují tímto způsobem:
Pevné látky se rozemelou nebo síťují na určitou, velikost částic a také pojivo se homogenizuje a suspenduje ve vhodném rozpouštědle. Terapeuticky účinné sloučeniny a pomocné látky se smíchají s roztokem pojivá. Výsledná směs se navlhčí tak, aby se vytvořila jednotná suspenze o konzistenci mokrého sněhu. Navlhčení způsobí, že se částice trochu shlukují a výsledná hmota se protluče ocelovým sítem z nerezavějící oceli o velikosti otvorů asi 1 mm. Vrstva směsi se suší v pečlivě řízených sušicích komorách přibližně 10 hodin, aby se dosáhlo požadované velikosti částic a konzistence. Granule vysušené směsi se prošijí, aby se odstranil jakýkoliv prach. K této směsi se přidají přísady napomáhající rozpadu tablet, snižující tření a zabraňující přilnavosti. Nakonec se směs stlačí do tablet za použití stroje s vhodným razníkem a raznicí, aby se získala vhodná velikost tablet. Použitý tlak ovlivňuje velikosti tablety, její pevnost a její rozpustnost ve vodě. Tento tlak by měl být v rozmezí 49 až 490 MPa. Tablety se vyrábějí rychlostí 20 000 až 200 000 kusů hrubé a hořké, mohou být pokryty vrstvou cukru nebo jiné chutné látky. Tablety se potom balí pomocí strojů s elektronickým počítacím zařízením. Různé typy obalů jsou tvořeny skleněnými kelímky nebo kelímky z plastické hmoty, krabičkami, tubami a jinými obaly pro zvláštní dávkování.
Obvyklá denní dávka účinné látky se mění podle individuálních potřeb a způsobu podávání. Obecně, orální dávkování se pohybuje v rozmezí od 100 do 400 mg za den účinné látky a intravenózní dávkování v rozmezí od 5 do 20 mg za den.
Následující příklady osvětlují provedení vynálezu, aniž by tento vynález byl na ně omezen. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
V následujících příkladech se výchozí látky připravují těmito metodami:
1)
1,2-aminosloučenina, jako je o-fenylendiamín se nechá reagovat s ethylxanthátem draselným, podle Org. Synth., sv. 38, str. 56, za vzniku 2-merkaptobenzlmidazolu.
2)
2-chlormethylpyridin se připravuje reakcí 2-hydroxymethylpyridinu s thionylchloridem, podle Arch. Pharm., sv. 26, str. 448 až 451 (1956],
3)
2-chlormethylbenzimidazol se připravuje kondenzací o-fenylendiaminu s kyselinou chloroctovou.
Příklad 1
28,9 g 2-(2-(4,5-dimethyl)pyridylmethylthio ] - (5-acetyil-6-methyl) benzimidazoilu se rozpustí ve 160 ml chloroformu a po částech se za míchání a chlazení na teplotu 5 stupňů Celsia přidá 24,4 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Po 10 minutách se vysrážená kyselina m-chlorbenzoová odfiltruje. Filtrát se zředí methylenchloridem, promyje roztokem uhličitanu sodného, suší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje po zředění acetonitrilem. 2-(2-( 4,5-dimethyl) pyridylmethylsulf lnyl ] -(5-acetyl-6-methyl)benzimidazol se rekrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek činí 22,3 g, teplota tání: 158 °C.
Příklad la
23,4 g kyseliny 2- [2-(3,4,5-trimethyl)pyridylmethylthio]mravenčí a 16,6 g o-(5-acetyl-6-methyl)fenylendiaminu se vaří 40 minut ve 100 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí a zneutralizuje amoniakem. Neutrální roztok se potom extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se zpracuje a aktivním uhlím a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu a poté se přidá ekvivalentní množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený hydrochlorid se po ochlazení odfiltruje a sůl se rekrystaluje z absolutního ethanolu s obsahem malého množství etheru. Výtěžek 2-[2- (3,4,5-trimethylpyridyl j methylthio ] - (5-acetyl-6-methyljbenzimidazQlu činí 6,5 g.
Tato sloučenina se potem oxiduje stejně jako v příkladu 1, za vzniku odpovídajícího sulfinylového derivátu. Teplota tání činí 190 stupňů Celsia.
Příklady 2 až 30
Způsob výroby dalších sloučenin obecného vzorce III se provede stejně jako v příkladech uvedených výše. Připravené sloučeniny jsou shrnuty v tabulce J, kde jsou též označeny substituenty v těchto sloučeninách.
Příklad R1 Rz RG R3 R4 R5 Teplota tání °C
1 5-COCH3 6-CH3 H H CH3 C.H3 158
2 5-COOCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 163
3 5-COOCHs H H H CH3 CH3 141
4 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 160
5 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 163
6 4-CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 50 — 55
7 5-COCH3 6-CI-Í3 H CH3 H CH3 171
8 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CHs 190
9 5-COCH3 6-CH3 H H OCH3 H 165
10 4-CH3 6-CH3 H H OCH3 H 122
11 5-COCH3 6-CHs H CH3 OCH3 CHs 156
12 5-COOCH3 6-CHs H CH3 H CH3 144
13 5-COOCH3 6-CH3 H CHS CHs CHs 185
14 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 H 169
15 5-COOCH3 6-CH3 H H OC2H5 H 148
16 5-COOCHs 6-CH3 H CH3 OCH3 H 175
17 5-COOCH3 6-CH3 H CHS OCH3 CH3 155
18 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 CH3 158
19 5-COOCH3 H H CH3 H CHs 141
20 5-COOCH3 H H CH3 OCH3 ,CH3 142
21 5-COCH3 H H CH3 OCH3 CH3 162
22 5-OCH3 H H H OCHs CH3 178
Příklad R1 R2 R6
281874
23 5-OCH3 H H
24 5-CH3 H H
25 H H H
26 5-C1 H H
27 5-CH3 H H
28 5-COOC2Ú5 H H
29 5-COOCH3 H CHj
30 5-CHs H CH3
Biologický účinek
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné terapeutické vlastnosti jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jak je ukázáno v následujících testech. Ke stanovení schopnosti inhibovat sekreci žaludeční kyseliny byly provedeny pokusy při vědomí na psech s žaludeční pištěli obvyklého typu a s duodenální pištěli, která se používá pro přímé intraduodenální podávání testovaných sloučenin. Po 18 hodinách hladovění bez podání vody byla psům dána subkutánně infúze pentagastrinu (1 až 4 nmol/kg.h) trvající 6 až 7 hodin. Žaludeční šťáva byla shromažďována ve vzorcích po třicetlminutových intervalech. Allkvot každého vzorku byl titrován O,1N hydroxidem sodným do pH 7,0 ke stanovení koncentrace titrovatelné kyseli12
R3 R4 R5 Teplota tání °C
CÚ3 OCHs CH3 156
iCH3 OCH3 CH3 181
,CH3 OCH3 CÚ3 165
CH3 OCH3 CH3 185
H OC2H4OCH3 H 119
CH3 OCH3 CH3 150 — 155
CH3 H CH3 130
CH3 H CH3 152
ny, za použití automatického titrátoru a pH-metru (Radiometer, Kodaň, Dánsko], Produkce kyseliny byla vypočítána jako mmol H+/60 minut. Procenta inhibice srovnané s kontrolním pokusem bylo vypočítáno pro každou sloučeninu a nejvyšší inhibiční efekt je uveden v tabulce 2. Testované sloučeniny suspendované v 0,5 % methylcelulóze (MethoceluR), byly podány intraduodenálně v dávkách od 4 do 20 ^mol/kg, když sekretorická odpověď na pentagastrin dosáhla stálé hladiny.
V testech byly srovnávány dříve známé sloučeniny se sloučeninami p;dle tohoto vynálezu, jak je zřejmé z tabulky 2.
Následující údaje o účinku inhibice žaludeční kyseliny byly získány pro sloučeniny testované popsanou metodou.
Příklad R1
Tabulka 2
Dávka Účinek μΐηοΐ/kg % inhibice
1 5-COCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 2 90
4 5-COCH3 6-CH3 H CHs CH3 H 1 60
7 5-COCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 2 100
8 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 4 100
9 5-COCH3 6-CH3 H H OCH3 H 2 95
11 5-COCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 0,5 70
X 5-COCH3 6-CH3 H H CH3 H 20 30
X 5-COCH3 6-CH3 H H H CH3 8 80
2 5-COOCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 2 60
5 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 2 90
12 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 2 70
13 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 4 80
14 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 H 2 100
15 5-COOCH3 6-CH3 H H OC2H5 H 4 75
16 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 H 0,5 65
17 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 0,5 90
18 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 GH3
X 5-COOCH3 6-CH3 H H H CH3 .4 50
X 5-COOCH3 6-CH3 H Br H H 4 0
Příklad R1 r2 R6 R3
R4
R5 Dávka Účinek jumol/kg % inhibice
6 4-CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 4 40
10 4-CH3 6-CH3 H H OCH3 H 2 40
x 4-CH3 6-CH3 H H H H 4 30
X 4-CH3 6-CH3 H H H CH3 12 50
3 5-COOCH3 H H H CH3 CH3 4 100
19 5-COOCH3 H H CH3 H CH3 2 60
20 5-COOCH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 65
X 5-COOCH3 H H H H CH3 20 90
X 5-COOCH3 H H H H H 20 50
21 5-COCH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 60
X 5-COCH3 H H H H C2H5 20 40
22 5-OCH3 H H H 0CH3 CH3
23 5-OCH3 H H CH3 OCHs CH3 0,5 65
X 5-OCH3 H H H CH3 H 20 10
24 5-CH3 H H CH3 OCH3 CH3 0.5 50
X 5-CH3 H H H H CH3 4 50
25 H H H CH3 OCH3 CH3 0,5 60
X H H H H H H 4 50
28 5-COOC2H5 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 50
26 5-C1 H H CH3 CH3 CH3 0,5 25
27 5-CH3 H H H DC2H4OCH3 H 0,5 30
29 5-COOCH3 H CH3 CH3 H CH3 0,5 40
x — označení pro dříve známou sloučeninu
Příklad 31
Sirup obsahující 2 % hmot. objemové účinné látky se připraví z těchto složek:
2- [ 2- (4,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl) benzImidazolhydrochlorid sacharin cukr glycerín ochucovadla ethanol, 96 % destilovaná voda ad
2,0 g 0,6 g 30,0 g 5,0 g 0,1 g 10,0 g
100 ml
Cukr, sacharin a adiční sůl s kyselinou se rozpustí v 60 g teplé vody. Po ochlazení se přidá glycerin a roztok ochucovadel rozpuštěných v ethanolu. Ke směsi se přidá voda do konečného objemu 100 ml.
Výše uvedená účinná látka se může nahradit jinou farmaceuticky vhodnou adiční solí s kyselinou.
Příklad 32
250 g 2-[2-(3,4-dimethyl] pyridylmethylsulfinyl ] - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolhydr ochloridu se smíchá s 175,8 g laktózy, 169,7 g bramborového škrobu a 32 g koloidní kyseliny křemičité. Směs se navlhčí 10% roztokem želatiny a protluče sítem o velikosti ok 1,41 mm. Po usušení se přidá 160 g bramborového škrobu, 50 g mastku a 5 g stearátu hořečnatého a takto získaná směs se slisuje do celkem 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 25 mg účinné látky. Mohou se připravit tablety, které obsahují libovolné žádané množství účinné složky.
Příklad 33
Granule se připraví z 250 g 2-[2-(3,5-dimethyl j pyridylmethylsulfinyl ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazol-p-hydroxybenzoátu, 175,9 g laktózy a .alkoholového roztoku 25 g polyvinylpyrrolidonu. Po usušení se granule smíchají s 25 g mastku, 40 g bramborového škrobu a 2,50 g stearátu hořečnatého a slisují na 10 000 tablet. Tyto tablety se nejdříve pokryjí 10% alkoholovým roztokem šelaku a na to vodným roztokem obsahujícím 45 procent sacharózy, 5 % arabské gumy a 4 % želatiny s 0,2 % barviva. K poprášení po prvních pěti vrstvách se použije mastku a práškového cukru. Povlak se potom pokryje 66% cukerným sirupem a vyleští roztokem 10 % karnaubského vosku v chloridu uhličitém.
Příklad 34 g 2-(2-(3,5-dimethyl)pyridylmethylsulfinyl ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazolhydrochloridu, 0,5 g chloridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové se rozpustí v takovém množství destilované vody, že se dostane 100 ml roztoku. Tento roztok, obsahující 10 mg/ml účinné látky se použije k plnění ampulí, které se sterilují, zahříváním na teplotu 120 °C po dobu 20 minut.

Claims (6)

  1. ____ __ pRedmEtvynAlezu
    J^+Způsob výroby 2-pyridylmethylsufinyl- kde benzimidazolů obecného vzorce III
    Re, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, kde
    R1 a R2, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,
    RB znamená skupinu vybranou za souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl,
    R3, R4 a R5, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R3, R4 a R5 neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituenů R3, R4 a R5 atom vodíku, třetí z těchto substituentů R3, R4 a R5 má jiný význam než methyl, jakož i jejich terapeuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX kde
    R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV kde
    R1, R2, RB, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, jenž se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce III, která pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
  2. 2. Způsob pod'le bodu 1, pro výrobu 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů obecného vzorce III kde
    R1 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vcdík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,
    R2 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,
    RB znamená vodík,
    R3, R4 a R5 jsou shodné a nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, přičemž značí-li dva ze substituentů R3, R4 a R5 atom vodíku, třetí ze substituentů R3, R4 a R5 má jiný význam než methyl, jakož i jejich terapeuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX kde
    R1 a R2 mají výše uvedený význam, se nechá reagovat se sloučeninou obecného kde
    Re, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV kde
    R1, R2, Re, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, jenž se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce III, která pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde
    R1 znamená vodík, chlor, methyl, ethyl, inethoxyskupinu, acetyl, ethoxykarbonyl, nebo methoxykarbonyl,
    R2 znamená vodík nebo methyl,
    R6 znamená vodík, methyl nebo ethyl,
    R3 a R5 značí methyl a
    R4 znamená inethoxyskupinu, nebo její terapeuticky vhodné soli.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde
    R1 znamená vodík, chlor, methyl, ethyl, acetyl, inethoxyskupinu, ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl,
    R2 znamená vodík, methyl nebo ethyl,
    R6 znamená vodík, methyl nebo ethyl,
    R4 značí methoxyskupinu, R3 značí vodík a R5 znamená methyl nebo
    R3 značí methyl a R5 znamená vodík, nebo její terapeuticky vhodné soli.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku:
    2- [ 2- (3,4-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,
    2- [ 2- (3,5-dimethyl) pyridylmethylsulfinyl]-(4,6-dimethylbenzimidazólu, ,2-[2-(4,5-dimethyl jpyridylmethylsulfinyl ] - (5-methoxykarbonyl j benzimidazolu,
    2-(2-(4,5-dimethyl) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazolu,
    2-(2-(4,5-dimethyl j pyridy lmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl J benzimidazolu,
    2-(2-(3,4-dimethyl jpyridylmethylsulfinyl ] - (5-methoxykar bonyl-6-methyl j benzimidazolu,
    2- [ 2- (3,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl J - (5-acetyl-6-methyl jbenzimidazolu,
    2-( 2-(3,4,5-trimethylj pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyí j benzimidazolu,
    2-(2-( 4-methoxy j pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazolu,
    2-(2-( 4-methoxy) pyr idylmethylsulf inyl ] - (4,6-dimethyl) benzimidazolu,
    2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy jpyridylmethylsulf inýl ] - (5-acetyl-6-methyl j benzimidazoilu, ? 6 1 P, 7 4
    2 [ 2- (3,5-dimethyl) pyr idy lmethylsulf inyl]-,(5-methoxykarbonyl-6-methylj benzimidazolu,
    2- [ 2- (3,4,5-trimethyl) pyridylmethylsulf 1nyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,
    2- [ 2- (4-methoxy) pyr idy lmethy ls ulf inyil ] -(5-methoxykarbonyl-6-methyl)benzimidazolu,
    2- [ 2- (4-ethoxy) pyridylmethylsulf inyl ] -(5-methoxykarbonyl-B-methyl]benzimidazolu,
    2-[2-(3-metliyL-4-methoxy)pyridylmethylsulfinyl]-(5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu, .2 - [ 2 - (3,5-dimethyl-4-methoxyj pyridylmethylsulf inyl j - (5-methoxy karbonyl-6-methyl j benzimidazolu,
    2-(2-(4-methoxy-5-methy 1) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,
    2- [ 2- (3,5-dimethyl) pyridylmethylsuilf inyl ] - (5-methoxykarbonyl jbenzimidazolu,
    2-f 2-(3,5-dimethyl-4-methoxy)pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl) benzimidazolu,
    2-(2-(3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] -(5-acety11 benzimidazoilu,
    2-(2-( 4-methoxy-5-niethy 1) pyridylmethy 1sulfinyl ] - (5-methoxy j benzimidazolu,
    2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy jpyridylmethylsulfinyl] - (5-methoxyj benzimidazolu,
    2-[2-(3,5-dimethyl-4-methoxy)pyridylmethy lsuilf inyl ] - (5-methy 1) benzimidazolu,
    2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy ] pyridylmethylsulf inyl ] benzimidazolu nebo
    2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] -(5-chlor) benzimidazolu.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 2-| 2-(3,5-dimethyl-4-methoxy]pyridylmethylsujfinyl ] - (5-methoxy jbenzimidazolu.
CS845769A 1978-04-14 1979-04-13 Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů CS261874B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7804231A SE7804231L (sv) 1978-04-14 1978-04-14 Magsyrasekretionsmedel
CS792549A CS261851B2 (en) 1978-04-14 1979-04-13 Process for preparing 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS576984A2 CS576984A2 (en) 1988-07-15
CS261874B2 true CS261874B2 (cs) 1989-02-10

Family

ID=25745649

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845767A CS261872B2 (cs) 1978-04-14 1979-04-13 Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů
CS845769A CS261874B2 (cs) 1978-04-14 1979-04-13 Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů
CS845768A CS261873B2 (cs) 1978-04-14 1979-04-13 Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845767A CS261872B2 (cs) 1978-04-14 1979-04-13 Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845768A CS261873B2 (cs) 1978-04-14 1979-04-13 Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS261872B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS576784A2 (en) 1988-07-15
CS576884A2 (en) 1988-07-15
CS261872B2 (cs) 1989-02-10
CS261873B2 (cs) 1989-02-10
CS576984A2 (en) 1988-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4508905A (en) Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines
CA1055033A (en) 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds
US4359465A (en) Methods for treating gastrointestinal inflammation
US4045564A (en) Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US5008278A (en) Therapeutically active compound and a process for its preparation
JPS5924157B2 (ja) 新規な化合物の製造法
CS249124B2 (en) Method of benzimidazole's derivatives production
JPH05507713A (ja) 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用
SK73594A3 (en) Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use
CA1129417A (en) Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2- benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastricacid secretion
CS261874B2 (cs) Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů
JPS6185383A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含有する医薬
AT374473B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
AT374472B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
AT406119B (de) Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. tabletten oder kapseln zur oralen verabreichung
HUT61995A (en) Process for producing fluorine-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AT375365B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
NZ198426A (en) 2-(di- or tri-methylpyrid-2-ylmethylsulphinyl) benzimidazoles
BE834973A (fr) Agents affectant a secretion de l'acide gastrique