CS261872B2

CS261872B2 - Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů

Info

Publication number: CS261872B2
Application number: CS845767A
Authority: CS
Inventors: Ulf K Junggren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1978-04-14
Filing date: 1979-04-13
Publication date: 1989-02-10
Also published as: CS576784A2; CS576984A2; CS261874B2; CS576884A2; CS261873B2

Description

R¹ a R^z značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonylkarbamoyl, aílkoxykarbonylalkyl, kanbamoyloxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkyí, trifluormethyl a acyl v libovolné poloze,

R³ značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, acyl, alkoxykarbonytl, karbamoyl, alkoxykarbonylmethyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonyhnethyl a alkylsulfonyl a

R⁴ značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího přímé a rozvětvené alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

281872 přičemž mezi atomem síry a pyridylovou skupinou je přítomna nejvýše jedna methylenová skupina a přičemž pyridylová skupina je popřípadě dále substituována alkylem nebo halogenem, mají inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny.

Nyní bylo však s překvapením zjištěno, že sloučeniny popsané níže mají ještě větší inhibiční účinek, než sloučeniny zmíněné svrchu.

Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec III

kde

R¹ a R², které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyil s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R^e znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl,

R³, R⁴ a R⁵, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R³, R⁴ a R⁵ neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentů R⁴, R³a R⁵ atom vodíku, třetí z těchto substituentů R³, R⁴ a R⁵ má jiný význam než methyl.

Alkyl R¹ a R² v obecného vzorce III je účelně alkylem až se 7 atomy uhlíku, s výhodou až se 4 atomy uhlíku. Takovým alkylem R¹ nebo R² je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo isobutyl.

Halogenem R¹ a R² je chlor, brom, fluor nebo jod.

Alkoxyskupiny A¹ a R^z vhodně tvoří alkoxyskupiny až s 5 atomy uhlíku, s výhodou až se 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina.

Alkanoyl R¹ a R² mají vhodně až 4 atomy uhlíku a jde například o formyl, acetyl nebo proplonyl, výhodně o acetyl.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou takové sloučeniny, kde R¹ a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, methoxykarbonyl, alkoxyskuplnu a alkanoyl, přičemž R¹ a R² nemají současně značit vodík, R^e znamená vodík a R³, R⁴ a R⁵ jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, přičemž R³, R⁴ a R⁵ nemají současně vždy značit atom vodíku a značí-li dva substltuenty z R³, R⁴ a R⁵ vodík, třetí z těchto substituentů R³, R⁴ a R⁵není methyl.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹ a R² jsou shodné nebo rozdílné a každý z nich je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskuplnu a alkanoyl, R⁶je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R³ značí methyl, R⁴ znamená methoxyskupinu a R⁵ značí methyl.

Třetí výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹ a R²jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R⁶ je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R³značí vodík, R⁴ znamená methoxyskupinu a R⁵ je methyl nebo R³ značí methyl, R⁴ značí methoxyskupinu a R⁵ znamená vodík.

Čtvrtou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskuplnu a alkanoyl, R^s znamená vodík, methyl nebo ethyl, R³ a R⁵ značí atom vodíku a R⁴ znamená methoxyskupinu.

Pátou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹ a R²jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R^s je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl a R³ a R⁵ značí methylové skupiny a R⁴ je vodík.

Šestou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹ a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R^B je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R³a R⁵ značí atom vodíku a R⁴ znamená ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo ethoxyethoxyskupinu.

Sedmou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R¹a R² jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, alkoxyskuplnu a alkenoyl, R⁶ je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl a R³, R⁴ a R⁵značí vždy methyl.

Sloučeniny vzorce III se podle vynálezu vyrábějí tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce

kde

R¹, R² a R^fi mají výše uvedené významy a M znamená kov vybraný ze souboru zahrnujícího draslík, sodík, a lithium, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

kde

R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedené významy a

Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, která, pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.

Výše uvedený substituent Z je reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina, jako je hydroxyskupina esterifikovaná slinou anorganickou nebo organickou kyselinou, výhodně kyselinou halogenovodíkovou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako silnou aromatickou kyselinou, například kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-brombenzensulfonovou nebo kyselinou 4-toluensulfonov.ou.

V závislosti na podmínkách výrobního postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buď jako volná báze, nebo jako adiční sůl s kyselinou, které se zahrnují v rozsahu vynálezu. Takto mohou být získány bazické, neutrální nebo směsné soli, jakožto i hemi-, mono-, seskvi, nebo polyhydráty. Adiční soli s kyselinou nových sloučenin mohou být o sobě známým způsobem převedeny na volné báze za použití bazických prostředků, jako jsou alkálie nebo iontoměniče.

Na druhé straně získané volné báze mohou tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Při přípravě adičních solí s kyselinou se používají s výhodou takové kyseliny, které tvoří terapeuticky vhodné soli. Mezi tyto kyseliny patří halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná a chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické, heterocyklické karboxykyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, antranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová, nebo p-aminosailicylová, kyselina embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, halogenbenzensulfonová, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová kyselina, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty mohou sloužit jako čisticí prostředky získaných volných bází. Soli bází se mohou tvořit, oddělovat z roztoku a potom se volná báze opět může získat z roztoku nové soli v čistším stavu. Z důvodu příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volné báze a jejich solí, je třeba rozumět, že odpovídající soli jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Některé z nových sloučenin mohou být v závislosti na volbě výchozího' materiálu a postupu přítomny jako optické isomery nebo racemát, nebo obsahujílli alespoň 2 asymetrické atomy uhlíku, mohou být přítomny jako směs isomerů (racemická směs).

Získané isomerní směsi (racemické směsi) mohou být rozděleny na dva stereoisomerlcky (diastereomericky) čisté racemáty pomoci chromatografie nebo frakcionační krystalizace.

Získané racemáty se mohou dělit známými způsoby, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, za použití mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli, které se mohou rozdělit, dělením založeným na rozdílné rozpustnosti diastereomerů. Vhodnými opticky aktivními kyselinami jsou L- a D-formy kyseliny vinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny chinové. Výhodně se izoluje aktivnější část z obou antipodů.

Výchozí materiály jsou známy, nebo jsou-li nové, mohou se získat o sobě známým způsobem.

Při klinickém použití jsou sloučeniny podle vynálezu podávány orálně, rektálně nebO' injekčně ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje účinnou složku buď jako volnou bázi, nebo jako farmaceuticky vhodnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, jako je hydrochlorid, laktát, octan, sulfamát, v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem. Nosič může být v pevné formě, poilopevné formě nebo ve formě tekutého rozpouštědla nebo jako kapsle. Obvykle množství účinné složky tvoří 0,1 až 95 % hmot. prostředku, 0,5 až 20 % hmot. u injekčních prostředků a 2 až 50 % hmot. prostředků k orálnímu podávání.

Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální podávání může být vybraná sloučenina smíchána s pevným práškovitým nosičem jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitoil, škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, jakož i s prostředkem snižujícím tření jako je stearát horečnatý, stearát vápenatý a polyethylenglykolové vosky. Směs se pak stlačí do tablet. Při přípravě povlečených tablet se takto připravené jádro pokryje koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý nebo lakem rozpuštěným v těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Do tohoto povlaku mohou být přidány různá barvivá, aby se rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami nebo s různým množstvím přítomné účinné sloučeniny.

Mohou být připraveny měkké želatinové kapsle, jež obsahují směs účinné sloučeniny či sloučenin podle vynálezu a rostlinný olej. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny v kombinaci s pevným práškovitým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky pro rektální podávání se mohou připravit ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem nebo se mohou připravit ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným nebo parafinovým olejem.

Tekuté prostředky pro orální podání se mohou připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, například jako roztoky obsahující 0,2 až 20 % hmot. účinné složky, přičemž zbytek sestává z cukru a směsi ethanolu, vody, gilycerolu a propylenglykolu. Pokud je třeba, takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo.

Roztoky pro parenterální podávání injekcemi se mohou připravovat jako vodné roztoky farmaceuticky vhodné vodorozpustné soli účinné sloučeniny, s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 % hmot. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační látky a/nebo pufry a mohou se vyrábět v ampulích s různou dávkovou jednotkou.

Farmaceutické tablety pro orální použití se připravují tímto způsobem:

Pevné látky se rozemelou nebo sítují na určitou velikost částic a také pojivo se homogenizuje a suspenduje ve vhodném rozpouštědle. Terapeuticky účinné sloučeniny a pomocné látky se smíchají s roztokem pojivá. Výsledná směs se navlhčí tak, aby se vytvořila jednotná suspenze o konzistenci mokrého sněhu. Navlhčení způsobí, že se částice trochu shlukují a výsledná hmota se protluče ocelovým sítem z nerezavějící oceli o velikosti otvorů asi 1 mm. Vrstva směsi se suší v pečlivě řízených sušicích komorách přibližně 10 hodin, aby se dosáhlo požadované velikosti částic a konzistence. Granule vysušené směsi se prošijí, aby se odstranil jakýkoliv prach. K této směsi se přidají přísady napomáhající rozpadu tablet, snižující tření a zabraňující přilnavosti. Nakonec se směs stlačí do tablet za použití stroje s vhodným razníkem a raznicí, atby se získala vhodná velikost tablet. Použitý tlak ovlivňuje velikost tablety, její pevnost a její rozpustnost ve vodě. Tento tlak by měl být v rozmezí 49 až 490 MPa. Tablety se vyrábějí rychlostí 20 000 až 200 000 kusů za hodinu. Tablety, zejména ty, které jsou hrubé a hořké, mohou být pokryty vrstvou cukru nebo jiné chutné látky. Tablety se potom balí pomocí strojů s elektronickým počítacím zařízením. Různé typy obalů jsou tvořeny skleněnými kelímky nebo kelímky z plastické hmoty, krabičkami, tubami, a jinými obaly pro zvláštní dávkování.

Obvyklá denní dávka účinné látky se mění podle individuálních potřeb a způsobu podávání. Obecně, orální dávkování se pohybuje v rozmezí od 100 do 400 mg za den účinné látky a intravenózním dávkování v rozmezí od 5 do 20 mg za den.

Následující příklady osvětlují provádění vynálezu, aniž by tento vynález byl na ně omezen. Teploty jsou dávány ve stupních Celsia.

V následujících příkladech se výchozí látky připravují těmito metodami:

1]

1,2-diaminosloučenina, jako je o-fenylendiamin se nechá reagovat s ethylxanthátem draselným, podle Org. Synth., sv. 30, str. 56, za vzniku 2-merkapto'benzimidazolu.

2)

2-chlormethylpyridin se připravuje reakcí 2-hydroxymethylpyridinu s thionylchloridem, podle Arch. Pharm., sv. 26, str. 448 až 451 (1956).

3) ’

2-chlo.rmethy'lbenzimidazoil se připravuje kondenzací o-fenylendiaminu s kyselinou chloroctovou.

Příklad 1

0,1 molu 2-(Li-methylsulfinylj-(5-acetyl-6-methyl)benzimidazolu se rozpustí ve 150 mililitrech benzenu. Poté se přidá 0,1 molu 2-chlor-(3,5-dimethyl)pyridinu a směs se refluxuje 2 hodiny. Vzniklý chlorid lithný se odfiltruje a roztok odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z acetonitrilu a rekrystaluje z téhož rozpouštědla. Výtěžek činí 0,82 molu 2-[2-(3,5-dimethyl)pyridylmethylsulfinyl]-i(5-acetyl-6-methyl)be'nzimidazoilu o teplotě tání 171 °C.

Příklady 2 až 30

Způsob výroby dalších sloučenin obecného vzorce III se provede stejně jako v příkladu uvedeném výše. Připravené sloučeniny jsou shrnuty v tabulce 1, kde jsou též označený substituenty v těchto sloučeninách.

Tabulka 1

Příklad číslo	R¹	R²	R^s	R³	R⁴	R⁵	Teplota tání °C
1	5-COCH3	6-CH3	H	H	CH3	CH3	158
2	5-COOCH3	6-CH3	H	H	CH3	CH3	163
3	5-COOCH3	H	H	H	CH3	CH3	141
4	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	H	160
5	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	CHs	H	163
6	4-CH3	6-CH3	H	CH3	H	CH3	50 — 55
7	5-COCHs	6-CH3	H	CH3	H	CHS	171
8	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	CHs	190
9	5-COCH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	65
10	4-CH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	122
11	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	OCH3	CH3	156
12	5-COOCHs	6-CH3	H	CH3	H	CH3	144
13	5-COOCHs	6-CH3	H	CH3	CH3	CH3	185
14	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	169
15	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OC2H5	H	148
16	5-COOCHs	6-CH3	H	CH3	OCH3	H	175
17	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	OCHs	CH3	155
18	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OCH3	CHs	158
19	5-COOCH3	H	H	CH3	H	CHs	141
20	5-COOCH3	H	H	CH3	OCH3	CHs	142
21	5-COCH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	162
22	5-OCH3	H	H	H	OCH3	CH3	178
23	5-OCH3	11	H	CH3	OCH3	CH3	156
24	5-CH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	181
25	I-I	H	H	CH3	OCH3	CH3	165
26	5-C1	H	H	CH3	OCH3	CHs	185
27	5-CH3	H	H	H	OC2H4OCH3	H	119
28	5-COOC2H5	H	H	CH3	OCH3	CH3	150—155
29	5-COOCH3	H	CH3	CH3	H	CH3	130
30	5-CH3	H	CH3	CH3	H	CHs	152
Biologický účinek			čenin.	Po 18 hodinách hladovění be'z podání

Sloučeniny podle vynálezu mají cenné terapeutické vlastnosti jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jak je ukázáno v následujících testech. Ke stanovení schopnosti inhibovat sekreci žaludeční kyseliny byly provedeny pokusy při vědomí na psech s žaludeční pištěli obvyklého typu a duodenální pištěli, která se používá pro přímé intraduodenální podávání testovaných slouvodý byla psům dána. subkutánně infúze pentagastrinu (1 až 4 nmol/kg.h] trvající 6 až 7 hodin. Žaludeční šťáva byla shromažďována ve vzorcích po třicetiminutových intervalech. Alikvot každého vzorku byl titrován O,1N hydroxidem sodným do pH 7,0 ke stanovení koncentrace titrovatelné kyseliny, za použití automatického titrátoru a pH-metru (Radiometer, Kodaň, Dánsko). Pro261872 dukce kyseliny byla vypočítána jako mmol H⁺/60 minut. Procento inhibice srovnané s kontrolním pokusem bylo vypočítáno pro každou sloučeninu a nejvyšší inhibični efekt je uveden v tabulce 2. Testované sloučeniny suspendované v 0,5 % methylcelulóze (Methocelu^R), byly podány intraduodenálně v dávkách od 4 do 20 ,umol/kg, když sekretorická odpověď na pentagastrin dosáhla stálé hladiny.

V testech byly srovnávány drive známé sloučeniny se sloučeninami podle tohoto vynálezu, jak je zřejmé z tabulky 2.

Následující údaje o účinku inhibice žaludeční kyseliny byly získány pro· sloučeniny testované popsanou metodou.

Příklad číslo	R¹	R²	R⁶	R³	R⁴	R⁵	Dávka μΐηοΐ/kg	Účinek % inhibice
1	5-COCH3	6-CH3	H	H	CH3	CH3	2	90
4	5-COCHs	6-CH3	H	CH3	CH3	H	1	60
7	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	H	CH3	2	100
8	5-COCH3	6-CH3	H	CHS	CHs	CH3	4	100
9	5-COCH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	2	95
11	5-COCH3	6-CH3	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	70
X	5-OOCH3	6-CH3	H	H	CH3	H	20	30
X	5-COCH3	6-CH3	H	H	H	CH3	8	80
2	5-COOCH3	6-CH3	H	H	CH3	CH3	2	60
5	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	CH3	H	2	90
12	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	H	CH3	2	70
13	5-COO.CH3	6-CH3	H	CH3	CH3	CH3	4	80
14	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	2	100
15	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OC2H5	H	4	75
16	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	OCH3	H	0,5	65
17	5-COOCH3	6-CH3	H	CH3	OCHs	CH3	0,5	90
18	5-COOCH3	6-CH3	H	H	OCII3	CH3
X	5-COOCH3	6-CH3	H	H	H	CH3	4	50
X	5-COOCH3	6-CH3	H	Br	H	H	4	0
6	4-CH3	6-CH3	H	CHs	H	CHs	4	40
10	4-CH3	6-CH3	H	H	OCH3	H	2	40
X	4-CH3	6-CH3	H	H	H	H	4	30
X	4-CH3	6-CH3	H	H	H	CHs	12	50
3	5-COOCH3	H	H	H	CH3	CH3	4	100
19	5-COOCH3	H	H	CH3	H	CH3	2	60
20	5-COOCH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	65
X	5-COOCH3	H	H	H	H	CH3	20	90
X	5-COOCH3	H	H	H	H	H	20	50
21	5-COCH3	H	H	CH3	OCH3	CHs	0,5	60
X	5-COCH3	H	H	H	H	C2H5	20	40
22	5-OCH3	H	H	H	OCH3	CHs
23	5-OCH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	65
X	5-OCH3	H	H	H	CH3	H	20	10
24	5-CH3	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	50
X	5-CH3	H	H	H	H	CH3	4	50
25	H	H	H	CHs	OCH3	CH3	0,5	60
X	H	H	H	H	H	H	4	50
28	5-COOC2H5	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	50
26	5-C1	H	H	CH3	OCH3	CH3	0,5	25
27	5-CH3	H	H	H	OC2H4OCH3	H	0,5	30
29	5-COOCH3	H	CHS	CH3	H	CHs	0,5	40

x — označení pro dříve známou sloučeninu

Příklad 31

Sirup, obsahující 2 % hmot. objemová účinné látky, se připraví z těchto složek:

2- [ 2- (4,5-dimethyl) pyridyllmethylsulf inyl ] -(5-acetyl-6-methyl)benzimidazolhydrochlorid sacharin cukr glycerín ochucovadlo ethanol, 96% destilovaná voda

2,0 g 0,6 g

30,0 g 5,0 g 0,1 g

10,0 ml ad 100 mil

Cukr, sacharin a adiční sůl s kyselinou se rozpustí v 60 g teplé vody. Po ochlazení se přidá glycerín a roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Ke směsi se přidá voda do konečného objemu 100 ml.

Výše uvedená účinná látka se může nahradit jinou farmaceuticky vhodnou adiční solí s kyselinou.

se slisuje do celkem 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 25 mg účinné látky. Mohou se připravit tablety, které obsahují libovolné žádané množství účinné složky.

Příklad 33

Granule se připraví z 250 g 2-J 2-(3,5-čllmethyl j pyridylmethylsulf inyl J - (5-acetyl-6-methyl)benzimidazoil-p-hydroxybenzoátu, 175,9 g laktózy a alkoholového roztoku 25 g polyvinylpyrolidonu. Po usušení se granule smíchají s 25 g mastku, 40 g bramborového škrobu a 2,50 g stearátu horečnatého a slisuji na 10 000 tablet. Tyto tablety se nejdříve pokryjí 10% alkoholovým roztokem šelaku a na to vodným roztokem obsahujícím 4'5 % sacharózy, 5 % arabské gumy, 4 % želatiny a 0,2 % barviva. K poprášení po prvních pěti vrstvách se použije mastku a práškového cukru. Povlak se potom pokryje 66% cukerným sirupem a vyleští roztokem 10 % karnaubského vosku v chloridu uhličitém.

Příklad 32

Příklad 34

250 g 2-[2-(3,4-dimethyl)pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyil-6-methyl) benzimidazolhydrochloridu se smíchá s 175,8 g laktózy, 169,7 gramu bramborového škrobu a 32 g koloid ní kyseliny křemičité. Směs se navlhčí 10% roztokem želatiny a protluče sítem o velikosti ok 1,41 mm. Po usušení se přidá 160 g bramborového škrobu, 50 g mastku a 5 g stearátu horečnatého a takto získaná směs g 2-[2-(3,5-dimethyl)pyridylmethylsulfinyl ]-(5-acetyl-6-methyl jbenzimidazolhydrochloridu, 0,6 g chloridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové se rozpustí v takovém množství destilované vody, že se dostane 100 ml roztoku. Tento roztok, obsahující 10 mg/ml účinné látky se použije k plnění ampulí, které se sterilují zahříváním na teplotu 120 °C po dobu 20 minut.

Claims

PREDMET >íý'Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylenzimidazolů obecného vzorce III

R¹ a R², které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxy.karbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyil s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R^B znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyil,

R³, R⁴ a R⁵, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskuVYNÁLEZU pinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R³, R⁴ a R⁵ neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentů R³, R⁴a R⁵ atom vodíku, třetí z těchto substituentů R³, R⁴ a R⁵ má jiný význam než methyl, jakož i jejich terapeuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce kde

R¹, R² a R^b mají výše uvedené významy a M znamená kov vybraný ze souboru zahrnujícího draslík, sodík a lithium, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R’

Z N

R kde

R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedené významy a

Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, která pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
2. Způsob podle bodu 1, pro. výrobu 2-pyridylmethylsuilfinylbenzoimidazolů obecného vzorce III kde

R¹ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R² znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,

R^B znamená vodík,

R³, R⁴ a R⁵ jsou shodné a nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, přičemž značí-li dva ze substituentů R³, R⁴a R⁵ atom vodíku, třetí ze substituentů R³, R⁴ a R⁵ má jiný význam než methyl, jakož i jejich terapeuticky vhodných sedí vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

O

S-CH-M i , kde

R¹, R² a R^B mají výše uvedený význam a M znamená kov vybraný ze souboru zahrnujícího' draslík, sodík a lithium, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce kde

R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedené významy a

Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, která pekud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde

R¹ znamená vodík, chlor, methyl, ethyl, ethoxyskupinu, acetyl, ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl,

R² znamená vodík nebo methyl, . R^e znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R³ a R⁵ značí methyl a

R⁴ znamená methoxyskupinu, nebo její terapeuticky vhodné soli.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde

R¹ znamená vodík, chlor, methyl, ethyl, acetyl, methoxyskupinu, ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl,

R² znamená vodík, methyl nebo' ethyl,

R⁶ znamená vodík, methyl nebo ethyl,

R⁴ značí methoxyskupinu,

R³ značí vodík a

R⁵ znamená methyl nebo

R³ značí methyl a

R⁵ znamená vodík, nebo její terapeuticky vhodné soli.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku

2-( 2-(3,4-dimethyl jpyridylmethylsuilfinyl ] - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu, ,2 - [ 2 - (3,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (4,6-dimethy 1 j benzimidazolu,

2-(2-( 4,5-dimethyl) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl) benzimidazolu,

2-(2-( 4,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl j - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 4,5-dimethyl) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazoilu,

2-(2-( 3,4-dimethyl} pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methy 1) benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (5 acetyl-6-methyl) benzimidazolu,

2- (2- (3,4,5-trimethyl) pyridylmethyilsulfinyd ] - (5-acetyl-6-methy 1) benzimidazolu,

2- [ 2- (4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl j - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,

2- [ 2- (4-methoxy) pyridylmethylsulf ony 1 ] - (4 6-methyl] benzimidazolu,

2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl J - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl) pyridylmethy lsulf inyl J -(5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-[2-(3,4,5-trimethyl) pyridylmethy lsulf inyl j (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 4-ethoxy) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu, •2- [ 2- (3-methyl-4-methoxy Jpyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxyka,rbonyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-methoxykar bonyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-[ 2- (4-methoxy-5-methyl jpyridyimethylsulfinyl]- ,(5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl ] pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl) benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylme thylsulfinyl ] - (5-methoxykarbonyl J benzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) -pyridylmethylsulfinyl]-(5-acetyl)benzimidazolu,

2-(2-( 4-methoxy-5-methyl) pyridylmethylsulfinyl ]- (5-methoxy jbenzimidazolu,

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxy) benzimidazolu,

2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy} pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methyl) benzimidazolu,

2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy J pyridylmethylsulf inyl] benzimidazolu nebo

2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxyj pyridylmethylsulf inyl ] - (5-chlor) benzimidazolu.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 2-[2-(3,5-dimethyl-4-methoxyjpyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxy ] benzimidazoilu.