CS261872B2 - Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů - Google Patents
Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS261872B2 CS261872B2 CS845767A CS576784A CS261872B2 CS 261872 B2 CS261872 B2 CS 261872B2 CS 845767 A CS845767 A CS 845767A CS 576784 A CS576784 A CS 576784A CS 261872 B2 CS261872 B2 CS 261872B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- benzimidazole
- methoxy
- dimethyl
- pyridylmethylsulfinyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 171
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- JOYVZOBWTHRPCY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1N=CN2 JOYVZOBWTHRPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUVEKFEQISNDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C(C)=C1 FGUVEKFEQISNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 101100439689 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) chs-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R1 a Rz značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonylkarbamoyl, aílkoxykarbonylalkyl, kanbamoyloxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkyí, trifluormethyl a acyl v libovolné poloze,
R3 značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, acyl, alkoxykarbonytl, karbamoyl, alkoxykarbonylmethyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonyhnethyl a alkylsulfonyl a
R4 značí skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího přímé a rozvětvené alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
281872 přičemž mezi atomem síry a pyridylovou skupinou je přítomna nejvýše jedna methylenová skupina a přičemž pyridylová skupina je popřípadě dále substituována alkylem nebo halogenem, mají inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny.
Nyní bylo však s překvapením zjištěno, že sloučeniny popsané níže mají ještě větší inhibiční účinek, než sloučeniny zmíněné svrchu.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec III
kde
R1 a R2, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyil s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,
Re znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl,
R3, R4 a R5, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R3, R4 a R5 neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentů R4, R3 a R5 atom vodíku, třetí z těchto substituentů R3, R4 a R5 má jiný význam než methyl.
Alkyl R1 a R2 v obecného vzorce III je účelně alkylem až se 7 atomy uhlíku, s výhodou až se 4 atomy uhlíku. Takovým alkylem R1 nebo R2 je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo isobutyl.
Halogenem R1 a R2 je chlor, brom, fluor nebo jod.
Alkoxyskupiny A1 a Rz vhodně tvoří alkoxyskupiny až s 5 atomy uhlíku, s výhodou až se 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina.
Alkanoyl R1 a R2 mají vhodně až 4 atomy uhlíku a jde například o formyl, acetyl nebo proplonyl, výhodně o acetyl.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou takové sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, methoxykarbonyl, alkoxyskuplnu a alkanoyl, přičemž R1 a R2 nemají současně značit vodík, Re znamená vodík a R3, R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, přičemž R3, R4 a R5 nemají současně vždy značit atom vodíku a značí-li dva substltuenty z R3, R4 a R5 vodík, třetí z těchto substituentů R3, R4 a R5 není methyl.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a každý z nich je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskuplnu a alkanoyl, R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R3 značí methyl, R4 znamená methoxyskupinu a R5 značí methyl.
Třetí výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R3 značí vodík, R4 znamená methoxyskupinu a R5 je methyl nebo R3 značí methyl, R4 značí methoxyskupinu a R5 znamená vodík.
Čtvrtou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskuplnu a alkanoyl, Rs znamená vodík, methyl nebo ethyl, R3 a R5 značí atom vodíku a R4 znamená methoxyskupinu.
Pátou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, Rs je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl a R3 a R5 značí methylové skupiny a R4 je vodík.
Šestou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, alkoxyskupinu a alkanoyl, RB je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl, R3 a R5 značí atom vodíku a R4 znamená ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu nebo ethoxyethoxyskupinu.
Sedmou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde R1 a R2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halogen, methoxykarbonyl, alkoxyskuplnu a alkenoyl, R6 je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyl a R3, R4 a R5 značí vždy methyl.
Sloučeniny vzorce III se podle vynálezu vyrábějí tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce
kde
R1, R2 a Rfi mají výše uvedené významy a M znamená kov vybraný ze souboru zahrnujícího draslík, sodík, a lithium, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
kde
R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy a
Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, která, pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
Výše uvedený substituent Z je reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina, jako je hydroxyskupina esterifikovaná slinou anorganickou nebo organickou kyselinou, výhodně kyselinou halogenovodíkovou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako silnou aromatickou kyselinou, například kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-brombenzensulfonovou nebo kyselinou 4-toluensulfonov.ou.
V závislosti na podmínkách výrobního postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buď jako volná báze, nebo jako adiční sůl s kyselinou, které se zahrnují v rozsahu vynálezu. Takto mohou být získány bazické, neutrální nebo směsné soli, jakožto i hemi-, mono-, seskvi, nebo polyhydráty. Adiční soli s kyselinou nových sloučenin mohou být o sobě známým způsobem převedeny na volné báze za použití bazických prostředků, jako jsou alkálie nebo iontoměniče.
Na druhé straně získané volné báze mohou tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Při přípravě adičních solí s kyselinou se používají s výhodou takové kyseliny, které tvoří terapeuticky vhodné soli. Mezi tyto kyseliny patří halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná a chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické, heterocyklické karboxykyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, antranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová, nebo p-aminosailicylová, kyselina embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, halogenbenzensulfonová, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová kyselina, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty mohou sloužit jako čisticí prostředky získaných volných bází. Soli bází se mohou tvořit, oddělovat z roztoku a potom se volná báze opět může získat z roztoku nové soli v čistším stavu. Z důvodu příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volné báze a jejich solí, je třeba rozumět, že odpovídající soli jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Některé z nových sloučenin mohou být v závislosti na volbě výchozího' materiálu a postupu přítomny jako optické isomery nebo racemát, nebo obsahujílli alespoň 2 asymetrické atomy uhlíku, mohou být přítomny jako směs isomerů (racemická směs).
Získané isomerní směsi (racemické směsi) mohou být rozděleny na dva stereoisomerlcky (diastereomericky) čisté racemáty pomoci chromatografie nebo frakcionační krystalizace.
Získané racemáty se mohou dělit známými způsoby, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, za použití mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli, které se mohou rozdělit, dělením založeným na rozdílné rozpustnosti diastereomerů. Vhodnými opticky aktivními kyselinami jsou L- a D-formy kyseliny vinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny chinové. Výhodně se izoluje aktivnější část z obou antipodů.
Výchozí materiály jsou známy, nebo jsou-li nové, mohou se získat o sobě známým způsobem.
Při klinickém použití jsou sloučeniny podle vynálezu podávány orálně, rektálně nebO' injekčně ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje účinnou složku buď jako volnou bázi, nebo jako farmaceuticky vhodnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, jako je hydrochlorid, laktát, octan, sulfamát, v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem. Nosič může být v pevné formě, poilopevné formě nebo ve formě tekutého rozpouštědla nebo jako kapsle. Obvykle množství účinné složky tvoří 0,1 až 95 % hmot. prostředku, 0,5 až 20 % hmot. u injekčních prostředků a 2 až 50 % hmot. prostředků k orálnímu podávání.
Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální podávání může být vybraná sloučenina smíchána s pevným práškovitým nosičem jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitoil, škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, jakož i s prostředkem snižujícím tření jako je stearát horečnatý, stearát vápenatý a polyethylenglykolové vosky. Směs se pak stlačí do tablet. Při přípravě povlečených tablet se takto připravené jádro pokryje koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý nebo lakem rozpuštěným v těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Do tohoto povlaku mohou být přidány různá barvivá, aby se rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami nebo s různým množstvím přítomné účinné sloučeniny.
Mohou být připraveny měkké želatinové kapsle, jež obsahují směs účinné sloučeniny či sloučenin podle vynálezu a rostlinný olej. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny v kombinaci s pevným práškovitým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální podávání se mohou připravit ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem nebo se mohou připravit ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným nebo parafinovým olejem.
Tekuté prostředky pro orální podání se mohou připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, například jako roztoky obsahující 0,2 až 20 % hmot. účinné složky, přičemž zbytek sestává z cukru a směsi ethanolu, vody, gilycerolu a propylenglykolu. Pokud je třeba, takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo.
Roztoky pro parenterální podávání injekcemi se mohou připravovat jako vodné roztoky farmaceuticky vhodné vodorozpustné soli účinné sloučeniny, s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 % hmot. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační látky a/nebo pufry a mohou se vyrábět v ampulích s různou dávkovou jednotkou.
Farmaceutické tablety pro orální použití se připravují tímto způsobem:
Pevné látky se rozemelou nebo sítují na určitou velikost částic a také pojivo se homogenizuje a suspenduje ve vhodném rozpouštědle. Terapeuticky účinné sloučeniny a pomocné látky se smíchají s roztokem pojivá. Výsledná směs se navlhčí tak, aby se vytvořila jednotná suspenze o konzistenci mokrého sněhu. Navlhčení způsobí, že se částice trochu shlukují a výsledná hmota se protluče ocelovým sítem z nerezavějící oceli o velikosti otvorů asi 1 mm. Vrstva směsi se suší v pečlivě řízených sušicích komorách přibližně 10 hodin, aby se dosáhlo požadované velikosti částic a konzistence. Granule vysušené směsi se prošijí, aby se odstranil jakýkoliv prach. K této směsi se přidají přísady napomáhající rozpadu tablet, snižující tření a zabraňující přilnavosti. Nakonec se směs stlačí do tablet za použití stroje s vhodným razníkem a raznicí, atby se získala vhodná velikost tablet. Použitý tlak ovlivňuje velikost tablety, její pevnost a její rozpustnost ve vodě. Tento tlak by měl být v rozmezí 49 až 490 MPa. Tablety se vyrábějí rychlostí 20 000 až 200 000 kusů za hodinu. Tablety, zejména ty, které jsou hrubé a hořké, mohou být pokryty vrstvou cukru nebo jiné chutné látky. Tablety se potom balí pomocí strojů s elektronickým počítacím zařízením. Různé typy obalů jsou tvořeny skleněnými kelímky nebo kelímky z plastické hmoty, krabičkami, tubami, a jinými obaly pro zvláštní dávkování.
Obvyklá denní dávka účinné látky se mění podle individuálních potřeb a způsobu podávání. Obecně, orální dávkování se pohybuje v rozmezí od 100 do 400 mg za den účinné látky a intravenózním dávkování v rozmezí od 5 do 20 mg za den.
Následující příklady osvětlují provádění vynálezu, aniž by tento vynález byl na ně omezen. Teploty jsou dávány ve stupních Celsia.
V následujících příkladech se výchozí látky připravují těmito metodami:
1]
1,2-diaminosloučenina, jako je o-fenylendiamin se nechá reagovat s ethylxanthátem draselným, podle Org. Synth., sv. 30, str. 56, za vzniku 2-merkapto'benzimidazolu.
2)
2-chlormethylpyridin se připravuje reakcí 2-hydroxymethylpyridinu s thionylchloridem, podle Arch. Pharm., sv. 26, str. 448 až 451 (1956).
3) ’
2-chlo.rmethy'lbenzimidazoil se připravuje kondenzací o-fenylendiaminu s kyselinou chloroctovou.
Příklad 1
0,1 molu 2-(Li-methylsulfinylj-(5-acetyl-6-methyl)benzimidazolu se rozpustí ve 150 mililitrech benzenu. Poté se přidá 0,1 molu 2-chlor-(3,5-dimethyl)pyridinu a směs se refluxuje 2 hodiny. Vzniklý chlorid lithný se odfiltruje a roztok odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z acetonitrilu a rekrystaluje z téhož rozpouštědla. Výtěžek činí 0,82 molu 2-[2-(3,5-dimethyl)pyridylmethylsulfinyl]-i(5-acetyl-6-methyl)be'nzimidazoilu o teplotě tání 171 °C.
Příklady 2 až 30
Způsob výroby dalších sloučenin obecného vzorce III se provede stejně jako v příkladu uvedeném výše. Připravené sloučeniny jsou shrnuty v tabulce 1, kde jsou též označený substituenty v těchto sloučeninách.
Tabulka 1
Příklad číslo | R1 | R2 | Rs | R3 | R4 | R5 | Teplota tání °C |
1 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | H | CH3 | CH3 | 158 |
2 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | CH3 | CH3 | 163 |
3 | 5-COOCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | 141 |
4 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | H | 160 |
5 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | CHs | H | 163 |
6 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | CH3 | H | CH3 | 50 — 55 |
7 | 5-COCHs | 6-CH3 | H | CH3 | H | CHS | 171 |
8 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | CHs | 190 |
9 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | H | OCH3 | H | 65 |
10 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | H | OCH3 | H | 122 |
11 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 156 |
12 | 5-COOCHs | 6-CH3 | H | CH3 | H | CH3 | 144 |
13 | 5-COOCHs | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | CH3 | 185 |
14 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | OCH3 | H | 169 |
15 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | OC2H5 | H | 148 |
16 | 5-COOCHs | 6-CH3 | H | CH3 | OCH3 | H | 175 |
17 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | OCHs | CH3 | 155 |
18 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | OCH3 | CHs | 158 |
19 | 5-COOCH3 | H | H | CH3 | H | CHs | 141 |
20 | 5-COOCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CHs | 142 |
21 | 5-COCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 162 |
22 | 5-OCH3 | H | H | H | OCH3 | CH3 | 178 |
23 | 5-OCH3 | 11 | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 156 |
24 | 5-CH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 181 |
25 | I-I | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 165 |
26 | 5-C1 | H | H | CH3 | OCH3 | CHs | 185 |
27 | 5-CH3 | H | H | H | OC2H4OCH3 | H | 119 |
28 | 5-COOC2H5 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 150—155 |
29 | 5-COOCH3 | H | CH3 | CH3 | H | CH3 | 130 |
30 | 5-CH3 | H | CH3 | CH3 | H | CHs | 152 |
Biologický účinek | čenin. | Po 18 hodinách hladovění be'z podání |
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné terapeutické vlastnosti jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jak je ukázáno v následujících testech. Ke stanovení schopnosti inhibovat sekreci žaludeční kyseliny byly provedeny pokusy při vědomí na psech s žaludeční pištěli obvyklého typu a duodenální pištěli, která se používá pro přímé intraduodenální podávání testovaných slouvodý byla psům dána. subkutánně infúze pentagastrinu (1 až 4 nmol/kg.h] trvající 6 až 7 hodin. Žaludeční šťáva byla shromažďována ve vzorcích po třicetiminutových intervalech. Alikvot každého vzorku byl titrován O,1N hydroxidem sodným do pH 7,0 ke stanovení koncentrace titrovatelné kyseliny, za použití automatického titrátoru a pH-metru (Radiometer, Kodaň, Dánsko). Pro261872 dukce kyseliny byla vypočítána jako mmol H+/60 minut. Procento inhibice srovnané s kontrolním pokusem bylo vypočítáno pro každou sloučeninu a nejvyšší inhibični efekt je uveden v tabulce 2. Testované sloučeniny suspendované v 0,5 % methylcelulóze (MethoceluR), byly podány intraduodenálně v dávkách od 4 do 20 ,umol/kg, když sekretorická odpověď na pentagastrin dosáhla stálé hladiny.
V testech byly srovnávány drive známé sloučeniny se sloučeninami podle tohoto vynálezu, jak je zřejmé z tabulky 2.
Následující údaje o účinku inhibice žaludeční kyseliny byly získány pro· sloučeniny testované popsanou metodou.
Příklad číslo | R1 | R2 | R6 | R3 | R4 | R5 | Dávka μΐηοΐ/kg | Účinek % inhibice |
1 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | H | CH3 | CH3 | 2 | 90 |
4 | 5-COCHs | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | H | 1 | 60 |
7 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | H | CH3 | 2 | 100 |
8 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CHS | CHs | CH3 | 4 | 100 |
9 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | H | OCH3 | H | 2 | 95 |
11 | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 0,5 | 70 |
X | 5-OOCH3 | 6-CH3 | H | H | CH3 | H | 20 | 30 |
X | 5-COCH3 | 6-CH3 | H | H | H | CH3 | 8 | 80 |
2 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | CH3 | CH3 | 2 | 60 |
5 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | H | 2 | 90 |
12 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | H | CH3 | 2 | 70 |
13 | 5-COO.CH3 | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | CH3 | 4 | 80 |
14 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | OCH3 | H | 2 | 100 |
15 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | OC2H5 | H | 4 | 75 |
16 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | OCH3 | H | 0,5 | 65 |
17 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | OCHs | CH3 | 0,5 | 90 |
18 | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | OCII3 | CH3 | ||
X | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | H | H | CH3 | 4 | 50 |
X | 5-COOCH3 | 6-CH3 | H | Br | H | H | 4 | 0 |
6 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | CHs | H | CHs | 4 | 40 |
10 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | H | OCH3 | H | 2 | 40 |
X | 4-CH3 | 6-CH3 | H | H | H | H | 4 | 30 |
X | 4-CH3 | 6-CH3 | H | H | H | CHs | 12 | 50 |
3 | 5-COOCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | 4 | 100 |
19 | 5-COOCH3 | H | H | CH3 | H | CH3 | 2 | 60 |
20 | 5-COOCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 0,5 | 65 |
X | 5-COOCH3 | H | H | H | H | CH3 | 20 | 90 |
X | 5-COOCH3 | H | H | H | H | H | 20 | 50 |
21 | 5-COCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CHs | 0,5 | 60 |
X | 5-COCH3 | H | H | H | H | C2H5 | 20 | 40 |
22 | 5-OCH3 | H | H | H | OCH3 | CHs | ||
23 | 5-OCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 0,5 | 65 |
X | 5-OCH3 | H | H | H | CH3 | H | 20 | 10 |
24 | 5-CH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 0,5 | 50 |
X | 5-CH3 | H | H | H | H | CH3 | 4 | 50 |
25 | H | H | H | CHs | OCH3 | CH3 | 0,5 | 60 |
X | H | H | H | H | H | H | 4 | 50 |
28 | 5-COOC2H5 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 0,5 | 50 |
26 | 5-C1 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | 0,5 | 25 |
27 | 5-CH3 | H | H | H | OC2H4OCH3 | H | 0,5 | 30 |
29 | 5-COOCH3 | H | CHS | CH3 | H | CHs | 0,5 | 40 |
x — označení pro dříve známou sloučeninu
Příklad 31
Sirup, obsahující 2 % hmot. objemová účinné látky, se připraví z těchto složek:
2- [ 2- (4,5-dimethyl) pyridyllmethylsulf inyl ] -(5-acetyl-6-methyl)benzimidazolhydrochlorid sacharin cukr glycerín ochucovadlo ethanol, 96% destilovaná voda
2,0 g 0,6 g
30,0 g 5,0 g 0,1 g
10,0 ml ad 100 mil
Cukr, sacharin a adiční sůl s kyselinou se rozpustí v 60 g teplé vody. Po ochlazení se přidá glycerín a roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Ke směsi se přidá voda do konečného objemu 100 ml.
Výše uvedená účinná látka se může nahradit jinou farmaceuticky vhodnou adiční solí s kyselinou.
se slisuje do celkem 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 25 mg účinné látky. Mohou se připravit tablety, které obsahují libovolné žádané množství účinné složky.
Příklad 33
Granule se připraví z 250 g 2-J 2-(3,5-čllmethyl j pyridylmethylsulf inyl J - (5-acetyl-6-methyl)benzimidazoil-p-hydroxybenzoátu, 175,9 g laktózy a alkoholového roztoku 25 g polyvinylpyrolidonu. Po usušení se granule smíchají s 25 g mastku, 40 g bramborového škrobu a 2,50 g stearátu horečnatého a slisuji na 10 000 tablet. Tyto tablety se nejdříve pokryjí 10% alkoholovým roztokem šelaku a na to vodným roztokem obsahujícím 4'5 % sacharózy, 5 % arabské gumy, 4 % želatiny a 0,2 % barviva. K poprášení po prvních pěti vrstvách se použije mastku a práškového cukru. Povlak se potom pokryje 66% cukerným sirupem a vyleští roztokem 10 % karnaubského vosku v chloridu uhličitém.
Příklad 32
Příklad 34
250 g 2-[2-(3,4-dimethyl)pyridylmethylsulf inyl ] - (5-acetyil-6-methyl) benzimidazolhydrochloridu se smíchá s 175,8 g laktózy, 169,7 gramu bramborového škrobu a 32 g koloid ní kyseliny křemičité. Směs se navlhčí 10% roztokem želatiny a protluče sítem o velikosti ok 1,41 mm. Po usušení se přidá 160 g bramborového škrobu, 50 g mastku a 5 g stearátu horečnatého a takto získaná směs g 2-[2-(3,5-dimethyl)pyridylmethylsulfinyl ]-(5-acetyl-6-methyl jbenzimidazolhydrochloridu, 0,6 g chloridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové se rozpustí v takovém množství destilované vody, že se dostane 100 ml roztoku. Tento roztok, obsahující 10 mg/ml účinné látky se použije k plnění ampulí, které se sterilují zahříváním na teplotu 120 °C po dobu 20 minut.
Claims (6)
- PREDMET >íý'Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylenzimidazolů obecného vzorce IIIR1 a R2, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, ethoxy.karbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyil s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,RB znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, methyl a ethyil,R3, R4 a R5, které jsou shodné nebo rozdílné, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu, ethoxyskuVYNÁLEZU pinu, methoxyethoxyskupinu a ethoxyethoxyskupinu, přičemž R3, R4 a R5 neznačí současně atom vodíku a značí-li dva ze substituentů R3, R4 a R5 atom vodíku, třetí z těchto substituentů R3, R4 a R5 má jiný význam než methyl, jakož i jejich terapeuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce kdeR1, R2 a Rb mají výše uvedené významy a M znamená kov vybraný ze souboru zahrnujícího draslík, sodík a lithium, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceR’Z NR kdeR3, R4 a R5 mají výše uvedené významy aZ znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, která pokud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
- 2. Způsob podle bodu 1, pro. výrobu 2-pyridylmethylsuilfinylbenzoimidazolů obecného vzorce III kdeR1 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,R2 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, methoxykarbonyl, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v libovolné poloze,RB znamená vodík,R3, R4 a R5 jsou shodné a nebo rozdílné a jsou vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, přičemž značí-li dva ze substituentů R3, R4 a R5 atom vodíku, třetí ze substituentů R3, R4 a R5 má jiný význam než methyl, jakož i jejich terapeuticky vhodných sedí vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorceOS-CH-M i , kdeR1, R2 a RB mají výše uvedený význam a M znamená kov vybraný ze souboru zahrnujícího' draslík, sodík a lithium, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce kdeR3, R4 a R5 mají výše uvedené významy aZ znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, která pekud je přítomna jako báze, může se převést na adiční sůl s kyselinou, nebo je-li přítomna jako sůl, může se převést na svou bázi.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kdeR1 znamená vodík, chlor, methyl, ethyl, ethoxyskupinu, acetyl, ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl,R2 znamená vodík nebo methyl, . Re znamená vodík, methyl nebo ethyl,R3 a R5 značí methyl aR4 znamená methoxyskupinu, nebo její terapeuticky vhodné soli.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kdeR1 znamená vodík, chlor, methyl, ethyl, acetyl, methoxyskupinu, ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl,R2 znamená vodík, methyl nebo' ethyl,R6 znamená vodík, methyl nebo ethyl,R4 značí methoxyskupinu,R3 značí vodík aR5 znamená methyl neboR3 značí methyl aR5 znamená vodík, nebo její terapeuticky vhodné soli.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku2-( 2-(3,4-dimethyl jpyridylmethylsuilfinyl ] - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu, ,2 - [ 2 - (3,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (4,6-dimethy 1 j benzimidazolu,2-(2-( 4,5-dimethyl) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl) benzimidazolu,2-(2-( 4,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl j - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,2-(2-( 4,5-dimethyl) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazoilu,2-(2-( 3,4-dimethyl} pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methy 1) benzimidazolu,2-(2-( 3,5-dimethyl) pyridylmethylsulf inyl ] - (5 acetyl-6-methyl) benzimidazolu,2- (2- (3,4,5-trimethyl) pyridylmethyilsulfinyd ] - (5-acetyl-6-methy 1) benzimidazolu,2- [ 2- (4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl j - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,2- [ 2- (4-methoxy) pyridylmethylsulf ony 1 ] - (4 6-methyl] benzimidazolu,2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl J - (5-acetyl-6-methyl) benzimidazolu,2-(2-( 3,5-dimethyl) pyridylmethy lsulf inyl J -(5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,2-[2-(3,4,5-trimethyl) pyridylmethy lsulf inyl j (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,2-(2-( 4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,2-(2-( 4-ethoxy) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu, •2- [ 2- (3-methyl-4-methoxy Jpyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxyka,rbonyl-6-methyl) benzimidazolu,2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethy lsulf inyl ] - (5-methoxykar bonyl-6-methyl) benzimidazolu,2-[ 2- (4-methoxy-5-methyl jpyridyimethylsulfinyl]- ,(5-methoxykarbonyl-6-methyl) benzimidazolu,2-(2-( 3,5-dimethyl ] pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxykarbonyl) benzimidazolu,2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylme thylsulfinyl ] - (5-methoxykarbonyl J benzimidazolu,2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) -pyridylmethylsulfinyl]-(5-acetyl)benzimidazolu,2-(2-( 4-methoxy-5-methyl) pyridylmethylsulfinyl ]- (5-methoxy jbenzimidazolu,2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxy) pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxy) benzimidazolu,2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy} pyridylmethylsulf inyl ] - (5-methyl) benzimidazolu,2- [ 2- (3,5-dimethyl-4-methoxy J pyridylmethylsulf inyl] benzimidazolu nebo2-(2-( 3,5-dimethyl-4-methoxyj pyridylmethylsulf inyl ] - (5-chlor) benzimidazolu.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 2-[2-(3,5-dimethyl-4-methoxyjpyridylmethylsulf inyl ] - (5-methoxy ] benzimidazoilu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7804231A SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1978-04-14 | Magsyrasekretionsmedel |
CS792549A CS261851B2 (en) | 1978-04-14 | 1979-04-13 | Process for preparing 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS576784A2 CS576784A2 (en) | 1988-07-15 |
CS261872B2 true CS261872B2 (cs) | 1989-02-10 |
Family
ID=25745649
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS845767A CS261872B2 (cs) | 1978-04-14 | 1979-04-13 | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů |
CS845769A CS261874B2 (cs) | 1978-04-14 | 1979-04-13 | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů |
CS845768A CS261873B2 (cs) | 1978-04-14 | 1979-04-13 | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS845769A CS261874B2 (cs) | 1978-04-14 | 1979-04-13 | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů |
CS845768A CS261873B2 (cs) | 1978-04-14 | 1979-04-13 | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (3) | CS261872B2 (cs) |
-
1979
- 1979-04-13 CS CS845767A patent/CS261872B2/cs unknown
- 1979-04-13 CS CS845769A patent/CS261874B2/cs unknown
- 1979-04-13 CS CS845768A patent/CS261873B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS576984A2 (en) | 1988-07-15 |
CS261874B2 (cs) | 1989-02-10 |
CS261873B2 (cs) | 1989-02-10 |
CS576884A2 (en) | 1988-07-15 |
CS576784A2 (en) | 1988-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4508905A (en) | Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines | |
US4045564A (en) | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors | |
CS196290B2 (en) | Process for preparing new compounds | |
JPS5924157B2 (ja) | 新規な化合物の製造法 | |
US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
US4738974A (en) | Base addition salts of omeprazole | |
CS272767B2 (en) | Method of benzimidazole derivatives production | |
EP0074341A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions | |
PT652872E (pt) | Sal de magnesio do composto piridinil metil sulfinil-1h-benzimidazole opticamente puro | |
FI89598B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vattenfritt, kristallint natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oxindol-1-karboxamid som laempar sig foer anvaendning som analgetiskt eller antiinflammatoriskt medel | |
JP3828648B2 (ja) | 2−(2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 | |
SU923367A3 (ru) | Способ получени производных имидазолина или их солей | |
CZ24396A3 (en) | Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
SK73594A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use | |
CS261872B2 (cs) | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů | |
CA1129417A (en) | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2- benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastricacid secretion | |
CS237341B2 (en) | Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine | |
US5049674A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles | |
US5274099A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles | |
SE434267B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan | |
US4522821A (en) | Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds | |
KR800001144B1 (ko) | 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법 | |
JP4444908B2 (ja) | 2−(2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 | |
NZ198426A (en) | 2-(di- or tri-methylpyrid-2-ylmethylsulphinyl) benzimidazoles | |
JPS5929672A (ja) | 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 |