SU923367A3 - Способ получени производных имидазолина или их солей - Google Patents

Description

39 с диэтилен- или дипропилентриамино вым производным общей формулы 11 HgH-CHgtCHglp-HN-AlK-NH-C-Y-Rjl X где р,х,у,А1Ки R5 имеют вышеуказанные значени , с выделением целевого продукта или, в случае, если заместит-ель Rj имеет значение низшей алкоксикарбонильной группы, то полученное соединение омы л ют, выдел ют целевой продукт в сво бодном виде, в виде рацемата или в виде его антиподов, или в виде соли. Дл  получени  солей примен ютс  в особенности такие кислоты, которые пригодны дл  образовани  терапевтически пригодных солей. В качестве таких кислот, например, могли бы быт галогенводородные кислоты, серна  ки лота, фосфорные кислоты, азотна  кис лота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, такие -kaK муравьина , уксусна , пропионора ,  нтарна  гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбино ва , малеинова , гйдроксималеинова  или бензвиноградна  кислота, фенилуксусна , бензойна , р-аминобензой на , антранилова , р-гидроксибензойна , салицилова  или р-аминосалицилова  кислота, эмбокислота, метансульфо- , гидроксиэтансульфо-, этилен сульфонова  кислота; галогенсульфо-, толуолсульфо-, нафталинсульфокислота или сульфаминова  кислота; метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти или другие соли новых соединений , как например, пикраты, могут служить также дл  очистки полученных свободных оснований тем, что свободные основани  перевод т в соли, последние выдел ют и из солей оп ть высвобождают основани . Смотр  по числу асимметричных Сатомов и выбору исходных веществ и рабочим методам, новые соединени  могут быть в виде рацематных смесей, как рацематы или как оптические антиподы . Рацематные смеси на основании физи ко-химических различий составных частей известным методом могут раздел ть с  на чистые рацематы, например с ПОМОЩЬЮхроматографии и/или фракционированной кристаллизации. Чистые рацематы известными методами , например путем перекристаллизации 7 . ИЗ оптически активного растворител , с помощью микроорганизмов, или путем превращени  с оптически активными кислотами , образующими с рацемическим соединением соли, и разделени  таким путем полученных солей на основании их различной растворимости, могут разлагатьс  на диастереомеры, из которых антиподы могут высвобождатьс  с помощью воздействи  пригодного средства . Особенно употребительными оптически активными кислотами  вл ютс , например О- и L-формы винной кислоты, ди-о-толуолвинна  кислота,  блочна  кислота, миндальна  кислота, камфарсульфокислота или хинна  кислота. Предпочтительно выдел ют более действенный из обоих антиподов. Также можно получать конечные продукты в форме чистых рацематов соответствующих оптических антиподов. Один или несколько асимметрических С-атомов полученных исходных веществ используют в форме чистых рацематов соответствующих оптических антиподов. Новые активные вещества или фармацевтически приемлемые соли могут примен тьс  орально или ректально, а также парентерально. Согласно изобретению фармацевтические составы веществ содержат минимум одно соединение общей формулы (I) в качестве активного вещества вместе с обычными фармацевтическими носител ми . Тип носителей во многом зависит от области применени . Дл  орального лечени  опухолей принимаютс  во внимание в особенности твердые формы единичных доз, как таблетки , драже и капсулы. Ежедневные дозы содержат между 8 и 100 мг/кг теплокровного. Пригодные формй единичных- доз, как драже или таблетки, содержат преимущественно 10-200 мг активного начала согласно изобретению, причем содержание активного вещества составл ет 10-90 вес.. Дл  получени  таблеток и  дер драже соединени  общей формулы (I). комбинируют с твердыми порошкообразными носител ми, как лактоза, сахароза, сорбит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или амилопектин, произвольные целлюлозы или желатин, преимущественно при добавлении веществ, придающих скользкость , как стеарат магни  или кальци  или полиэтиленгликол  пригодного молекул рного веса. Ядра драже покрывают затем, например, концентрирован92 ными сахарными растворами, которые еще могут содержать, арабскую резину, тальк и/или двуокись титана, или лакон , растворенными в смеси легко летучих органических растворителей. К этим покрыти м могут добавл тьс  красители дп  обозначени  различных доз активного вещества. М гкие желатиновые капсулы и другие закрытые капсулы состо т из смеси желатина и глицерина и могут содержать смеси соединени  формулы (1) с полиэтиленг ликолем Разъемна  капсула содержит гранул т активного вещества с твердыми порошкообразными носител ми, как например лактоза, сахароза, сорбит, магнит, крахмалами, как картофельный крахмал, маисовый или амилопектин, производные целлюлозы и желатины, а также стеарат магни  или стеаринова  кислота. Получение типичных форм аппликации по примерам 1-6. Пример 1. 250,0 г активного начала смешивают с 550,0 г лактозы и 292,0 г картофельного крахмалаi смесь увлажн етс  спиртовым раствором 8 г желатина и гранулируетс  через сито. После сушки примешивают 60,0 г картофельного крахмала, 60,0 г талька, 10,0 г стеарата магни  и 20,0 г коллоидной двуокиси кремни  и прессуют смесь в 10000 таблеток весом по 125 мг и 25 мг содержани  активного начала, которые в случае желани  могут быть снабжены частичными насечками дл  более тонкого приспособлени  дозировки. Пример 2. Из 100,0 г активного вещества, 379,0 г лактозы и спиртового раствора 6,0 г желатина получают гранул т, который после сушки смешивают с 10,0 г коллоидной двуок1 и кремни , ,0 г талька, 60,0 г картофельного крахмала и г стеарата магни , и прессуют в 10000  дер драже. Последние затем покрываютс  концентрированным сиропом из 533,5 г кристаллической сахарозы, 20,0 г желлака , 75,0 г арабской резины, 250,0 г талька, 20,0 г коллоидной двуокиси кремни  и 1,5 г красител  и сужаетс . Каждое полученное драже весит 150 мг и каждое содержит 10 мг активного вещества. Пример 3. Дл  приготовлени  сиропа с 0,25VHbiM содержанием активного вещества 3 л дистиллированной воды раствор ют 1,5 л глицерина, А2 г метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты, 18 г Н-ПРОПИЛОВОГО эфира р-гидроксибензойной кислоты и при легком нагревании к 25,0 г активного вещества добавл ют j л 70%-ного растB6f3a сорбита, 1000 г кристаллической сахарозы, 350 г глюкозы и ароматическое вещество, например 250 г или по 5 г естественного лимонного ароматаj фильтруют полученный раствор и фильтрат дополн ют дистиллированной водой до 10 л. П р и м е р k. Чтобы получить 1000 капсул с содержанием aкtивнoгo вещества в каждой по 100 мг, смешива100 г активного вещества со 173.1 г ют лактозы, равномерно увлажн ют смесь водным раствором 2,0 г желатина и гранулируют ее через пригодное сито (например, сито Ш). Гранул т смешивают с 10,0 г осушенного кукурузного крахмала и 15,0 г талька и равномерно заполн ют ее в 1000 капсул из твердого желатина с размером 1. Пример 5.В качестве ректально примен емых фармацевтических препаратов примен ютс , например, суппозитории , которые состо т из комбинации соединени  общей формулы (I) в качестве активного вещества с основной массой суппозитори . В качестве основной массы суппозиториев пригодными  вл ютс  естественные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканопы. Могут примен тьс  также желатиновые ректиальные капсулы , которые состо т из комбинации активного вещества с основной массой; в качестве основы принимаютс  во внимание, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды . Пример 6. Дл  парентерального применени   вл ютс  пригодными в первую очередь растворы дл  инъекции |i3 вышеописанных солей. Инъекционные, растворы гидрохлорида готов тс  следующим образом. 20,0 г гидрохлорида активного вещества раствор ютс  в 1500 мл кип ченой, свободной от пирогёнов, воды и раствор разбавл etcH такой же водой до 2000 мл. Раствор отфильтровываетс , заполн етс  в 1000 «1мпул по 2 мл и стерилизуетс . Одна ампула (2 мл) содержит 20 мг 1,0 -ного активного вещества. Получение, новых соединений общей формулы (I) и промежуточных продуктов по , примерам . 9 Пример 7. 22,Or гидрохлори да этилового эфира 2-хлор-бензимида, полученного из 2-хлор6ензнитрила и одного эквивалента этилового спирта в хлороформе и насыщени  полученного раствора газом хлористого водорода, и 23,6 г 1-(1-(1-аминоэтил-(2)-амино )-этил(2)-3(р-толил)-мочевины, по лученной путем медленного прикапывани  1 мол  р-толилизоцианата в раствор 3 молей диэтилентриамина в толуо ле, нагреваютс  в 150 мл этилового спирта До окончани  образовани  аммиака с обратной флегмой до кипени . Спиртовый раствор упариваетс  в ваку ме до небольшого объема и порционно смешиваетс  со смесью ацетон:уксусный эфир (1:1) и растираетс , причем выпадает в осадок описанна  в примере 2 кристаллическа  1-(2)-2--{2-xлopфeнил )-2-имидaзoлин-1-ил (-этил) 3 (р толил)-мочевина в виде гидрохлорида , т.пл. 108 С, Высвобожденное с помощью карбоната кали  основание плавитс  при 166-1б8°С. Пример 8. Аналогично примеру 1 получают следующие соединени . 1.1-(2-)2-(2,6-Диxлopaнилинoмeтил )-2-имидaзoлин-1-ил (-этил)-3 - (р-толил)-мочевину, т.пл. 9 97°С; 2.1-(2-)-(2-Xлopфeнил)-2-имцдaзoлин-1-ил (-3)(р-толил)-мочевину, т.пл. 1б6-1б7°С; 3.1 - (2-) 2- (Анилинометил)-2-имидазолин-1-ил (-этил)-3(р-толил)-мочевину , т.пл. 159-1б1°С . 1- (2-)2-(2,6-Диxлopaнилинoмeтил )2-имидaзoлин- 1-ил- (этил- )-( нил)мочевину, т.пл, 1бЗ-1б5 С 5.1- (2)2-(2-Хлоранилинометил)-2-имидазолин-1-ил (-этил)-3(3 трифторметилфенил )-мочевину, т.пл. l8l183 С . 6.1-(2-)2-(4-Xлopaнилинoмeтил) -2-имидазолидин- 1-ил (-этил)-З (-три фторметилфенил)-мочевину, т.пл. 1731 77С; 7.1-(2-)2-(2-Хлоранилинометил)-2-имидазолин-1-ил (-этил)-3(р-толил мочевину, т.пл. 8. 1(2-)С2-Анилинометил)-2-и иДазо

ЛИН-1-ил(-этил)-З-(3 хлорфенил)-мочееииу , т.пл. 1 0-1/+3°С.

9.1- (2- )2- (Ани-оинометил)-2-имидазолин- 1-ил (-этил)-3(З-трифторметилфенил )-мочевину, т.пл. 128-130-С

10.1-(2-)2-(2-Xлopaнилинoмeтил)-2-имидaзoлин- 1-ил(-этил)-3(-хлорфенил )-мочевину, т.пл. С

спирта. Остаток.состоит из хлорида натри ; раствор после полного сгущени  дает кристаллический гидрохлорид 1-12-) 2-(2-хлЬрфенил}-2-имидазолин- 1-ил (,-этил)-3( -карбоксифенил) -мочевинный , который перекристаллизовываетс  из смеси метанолизопропанолом и плавитс  при 2 0-;242°С при разложении. 7 11.1- (2-)2-(-Хлоранилинометил)-2-имидазолин-1-ил (-этил)-3- (4-толил )-мочевину, т.пл; 17б-179°С 12.1-(2-)2-Бензил-имидазолин 1-ил (-этил)-З-(4-толил)-мочевину, т.пл. IlS-ISI C 13.1-(2-)2-(2-Оксифенил)-2-имидазолинил (-этил)-3(4-толил)-мочевин .у, т.пл. 115°С- (с разложением). Н. 1-{2-)2-(|-Метоксифенил)-2-имидазолинил (-этил)-3 {4-толиол)-мочеыину , т.пл. 66-70°С. 15. 1-(2-)2-(4-Пиридил)-2-имидазолинил (-этил)-З-(-толил)-мочевину, т.пл. 109-111°С. 16. 1-(2-)2-(2-Пиридил)-2-имидазолинил (-этил)-З-(-толил)-мочевину, т.пл. 1б5-1б7°С. 17. Гидрохлорид 1-(2-)2-(2-хлорФ )2 имидaзoлин-1-ил{-этил)-3 ,- (-4-этокси-карбонил-фенил)-мочевины. т.пл. ЙО°С (с разложением). 18.7-(2-)2-(2-Пиридил)-3-имидазолин-1-ил (-этил)-3-(-этоксикарбонил-фенил )-мочевину, т.пл. 152-15 °С. 19.1-(2-)2-(«-Пиридил)-2-имидазолин-1-ил (-этил)-3(-этоксикарбонилфеНИЛ )-мочевину, т.пл. 120 С. 20.Оксалат 1-(2-)2-(2-хлорфенил)-2-имидазолин-1-ил (-этил)-З-(фенилтиомочевины ), т.пл. I42c. 21.1-(2-)2-(3-Пиридилметил)-2-имидазолин-1-ил (-этил)-3-(4-этоксикарбонил-фенил ) -мочевину,т.пл.168,. 22.Гидрохлорид 1-(2-)2-(.,6-диметил-4-пиримидиниламино )-2-имидазолин- 1-ил- 3 (-этоксикарбонйл-фенил)мочевины , т.пл. 218-220С. Пример 9- 22,6г полученного по примеру 2 гидрохлорида 1-(2-)2 (2-хлорфенил)-2-имидазолин-1-ил (-этил)-3 ( -этоксикарбонилфенил) -мочевины раствор ют в 900 мл спирта и смешивают с 50 мл 1 н натриевой щелочи. После добавлени  200 мл 2 н. натриевой щелочи перемешивают в течение ночи, нейтрализуют с 200 мл 2 н. сол ной кислоты и слабо подкисл ют с 51 мл 1 н. сол ной кислоты. При вращении упаривают до сухого остатка и остаток дважды выпаривают со 100 мл

Claims (1)

1. Формула изобретения Способ получения производных имид- азолина общей формулы Ϊ

   N—⁴⁵

   AIK-NH-C-Y-ТЦ ’

   II ³ где К^и Rj - незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-. окси-, карбоксигруппой. или низшим алкоксикарбонилом фенил, пиридил или пиримидинйл;

   η - 0. или 1; _ m- 0 или 1;

   Р - 1 ;

   Rry- водород или низший алкил;

   АЕК- этилен;

   X - кислород или сера; У - иминогруппа или прямая связь, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы W

   На где R, R q,η и m имеют указанные зна. чения, подвергают взаимодействию с диэтиленили Дипропилентриаминовым производным общей формулы Ш

   Я - сн₂ (СН₂)_р-Ж - А1К~ МН - с- γ-R з X где р,х,у,А1К и Я^имеют указанные значения, с выделением целевого продукта или в случае, если заместитель Rj имеет значение низшей алкоксикарбонильной группы, полученное соединение омыляют, выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде рацемата или в виде его антиподов, или в виде соли.

   I