CS244656B2 - Production method of new derivatives of urea and aminodirivatives - Google Patents

Description

představuj· popřípddg chlor- neoo dichlor-, methoxy-, hydroxy-, metyl-, nebo dimetylsubstituoaanou fenyl, skupinu, dále pyridyl- nebo 2,0-dirnetylpfffi mi dylskupí nu , představuje číslo 0 nebo 1, číslo 0 nebo 1, předsta^je Číslo Vnebo 2, popřípadě chlor, metyl-, trilTluoímne^tyX— nebo karboxysubst Snovanou fenylskupinu, představuje nižší alkylenskupinu se 2 aa · ·Ι.οπ^ Ш1111ш v Ihaaním Vřtězci, představuje kyslík nebo síru a přeástaxuje iminoskuplnu nebo přímou vazbu, jejich solí.

Připravované sloučeniny mají silný protinádorový účinek.

Alk i

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů močoviny a amidoderivátů obecného vzorce I

kde

R, představuje popřípadě chlor- nebo dichlor-, metoxy-, hydroxy-, netyl-, nebo dimetylsu^bs^tituovanou ^fen^yl skupiná' ^dále p^yr^idyl- ne^bo 2,6-^dimet^yl^pyrimid^ylsku^piná, n představuje číslo β nebo1, m představu je číslo 0 ι^^^ο1, p představu je číslo 1 i^^^o2,

Rj představuje popřípadě chlor-, metyl-, trifluormetyl- nebo karboxysubstituvovanou fenylskupinu,

Alk přestavuje nižší alkylenskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci,

X představuje kyslík nebo síru a ϊ představuje iminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich solí.

Pod pojmem nižší alkylenový zbytek se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci se rozumí zejména alkylenový zbytek s přímým řetězcem nebo i s rozvětveným řetězcem, jako je 1,2— -propylen, 1,3-propylen, 1,2-butylen, 1,3-butylen a zejména 1,2-etylen.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména mají silný protinádorový účinek, například účinek proti epidermoidnímu karcinomu plic, vzdušnice a hrtanu vyvolanému dietylnitrosaminem (MENA)uu syrského zlatého křečka nehb.Erlich-Ascitesovu karcinomu u myši.

Tak se pří léčení zlatých křečků s karcinomy dýchacích orgánů (po době 10 týdnů od a^pli^kace DADA) slou^čeninami ^po^dle vynětlez^ napM^ad ¹-^/2-/²-⁽²-c^hlor^feny^l)-²-ⁱmidazolinH-^Z-ety]] -3-^(p-‘to^l;yl⁾mo^čovinou nebo ¹ —^/2—/²—⁽ 4—^pyr idyl) — 2—lm±dazoXlnⁿ 1-^yl/e tyJ-3-⁽4-karfokyfenyDmočovlnou v dávkách 12,5 až 100 mg/kg p.o., při pěti aplikacích týdně po dobu 4 týdnů, dosáhlo ve srovnání s kontrolními zvířaty snížení počtu epidermoidních karcinomů na plicích až o 90 %. Toto snížení bylo závislé na aplikované dávce. Léčení za použití dávky například 50 mg/kg p.o. vykázalo vysoce významný romdíl (P£ 0,001) vůči kontrolním živočichům. Potlačení nádoru v hrtanu a vzduěnice činilo 65 až 66 %. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto therapeuticky velmi cenné u bronchiálních karcinomů, které nejsou současnými cytostatiky ovlivněny. Erlich-Ascitesův karcinom lze silně potlačit některými z těchto sloučeni^ ja^ko na^pří^kla^{d 1-Z}2-/²-⁽o^h|orani^linome^tyl)-2-imidazo^lin-¹-^yl/eťy^lJ-³-⁽ρ-^tolyl) močovinou. Snášenlivost je dobrá. Vedlejší účinky ani makroskopicky viditelné změny orgánů se ani po čtyřtýdenním léčení nezjistí. Rovněž se nezjistí žádná kumulativní toxicita při denním opakovaném léčení ve srovnání s jednorázovým podáním.

Obvzláštní význam mají ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rj představuje popřípadě chlorem, metyl-, karboxy- nebo trifluormetylskupinou substituovanou fenylskupinu> R, představuje pyridylskupinu, nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru, n znamená Číslo Φ nebb 1, m číslo 6 nebo 1 a p číslo 1, s tou podmínkou, že když m znamená číslo.0, znamená n číslo 0, Alk představuje nižší alkylenskupinu se 2 atomy ,uhlíku v hlavním řetězci, X představuje kyslík a Y představuje iminoskupinu nebo přímou vazbu, a jejich soli.

Mimořádný význam mají ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rg představuje popřípadě chlorem, metyl-, karboxy-,nebo trifluormetylskupinou substituovanou fenylekuplnu, H| představuje 2- nebo 4-pyridylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy chloru, n znamená číslo 0 nebo 1, m číslo 0 nebo 1 a p číslo 1, s tou podmínkou, že když m znamená číslo 0, znamená n číslo 0, Alk představuje 1,2-etylenskupinu, X představuje kyslík a Ϊ představuje iminoskupinu, a jejich soli.

Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I lze pak niny, které jsou popsány v příkladech.

zvláětě zdůraznit ty slouče*

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se sloučeniny obecného vzorce II

ΓΗ’

Alk - NHg (II) kde

Rp n, m, p a Alk mají shora uvedený význam, nechá reagovat s reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III

HO - g - Ϊ - r₂

X (III) kde

X, Ϊ, a Hg mají shora uvedený význam, přičemž karboxyskupina popřípadě obsažená ve zbytku Rg je popřípadě chráněna alkoxyskuplnou s 1 až 4 atomy uhlíku, a v získané sloučenině obecného vzorce I, ve které je skupina Rg substituována (C, až alkoxy)karbonylskupinou, se tato skupina zmýdelní na karboxyskupinu nebo/a se získané směsi racemát^ů rozděl na čⁱsté racemáty, ne^bo^/a se z^kané racemát^y rozdmi na opt^ké antipody, nebo/a se získané soli převedou na volné sloučeniny hebo jiné soli nebo se volné sloučeniny převedou na své soli.

Jako reaktivních derivátů kyselin obecného vzorce III, kde Ϊ představuje iainoskupinu, se na reakci může použít vnitřních enhydridů, tj. isokyanátů, popřípadě thiosokyanátůobecného vzorce IV

X = c = N - Rg kde (IV)

X a Rg mají shora uvedený význam· ^Reakce se provádějí v tepelná rozmez^í od ⁰ do °C, přednostně věak při te^plotě od 20 do 90 °^C v ^přítomnostⁱ rozpouSt^d^^ ja^ko na^příklad n^ižSího a^anolu neboнe8teru^, například etylacetátu, etheru, jako například tetrahydrofuranu, ketonu, jako například a metyletylketonu nebo aromatického uhlovodíku, jako například benzenu, toluenu nebo xylenu·

Jako dalSích reaktivních derivátů kyselin obecného vzorce III se může na reakci použít halogenidů karbaminových nebo thiokarbaminových kyselin obecného vzorce V

Hal - C - NH - R, (V)

I

244696 kde

X a Rg mají shora uvedený význam a Hal představuje atom halogenu,

Reakce se mohou provádět analogickým způsobem jako reakce s isokyanáty a isobhiokyanáty, ve stejném teplotním rozmezí a za použití analogických rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti trialkylaminu, například trietylaminu, uhličitanu draselného nebo podobné činidla, jako látky vrzající kyseliny.

Jako dalěích reaktivních derivátů kyselin obecného vzorce III lze použít halogenidů Rg-karboxylových kyselin obecného vzorce Va

Hal -C - Ro

II 2 (Va) kde

Rg má shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce II, použité jako výchozí látky, jaou známé a mohou se získat reakcí popřípadě substituovaného anilinometylnitrilu, arylmetylnitrilu nebo arylnitrilu, popřípadě odpovídajících heteroarylsloučenin obecného vzorce VI.

R

(VI) odpovídajícím dietylen- nebo dipropylentriaminem (A. Marxer, J. A· Chem. Soc. 22, 467 (1957).

Použité, popřípadě substituovaná anilinometylnitrily nebo odpovídající heteroarylsloučeniny obecného vzorce VI jsou rovněž známé a lze je získat reakcí odpovídajících anilinových sloučenin nebo heteroarylsloučenin s formaldehydem a kyanovodíkem (A. Marxer, Helv. Chim. Acta Л, '66 (1954).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde zbytek Rg je substituován nižší alkoxykarbonylskupinou, se mohou převést zmýdelněním, tj. hydrolýzou v kyselém nebo zásaditém prostředí na sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg představuje fenylskupinu substituovanou karboxyakupinou. Hydrolýza se provádí přednostně v alkalickém prostředí, tj. v přítomnosti silné zásady obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, například v přítomnosti louhu sodného.

V závislosti na reakčních podmínkách a výchozích laxách se konečné látky získají ve volné formě nebo ve formě edičních solí s kyselinami, jejichž příprava rovněž spadá do rozsahu vynálezu, Tak se mohou získat například bazické, neutrálníjnebo směsné soli, popřípadě též hemi», mono-, seskvi- nebo polyhydráty odvozené od těchtbusolí.

Adiční soli nových sloučenin s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem převést na volné sloučeniny, například pomocí zásaditých činidel, jako zásad nebo ionexů. Nappak se mohou ze získaných volných hází připravit soli organickýeh nebo anorganických kyselin. Pro výrobu edičních solí s kyselinami se používá především takových kyselin, které se hodí pro přípravu therapeuticky použitelných solí. Jako takové kyseliny lze .uvést například halogenovodíkové kyseliny, kyseliny síry, kyseliny fosforu, kygelina dusičná, alifatické, alicyklické, atmmatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravančí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maaeinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová; fenyloctvoá, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, embonová, metansulfonová, etansulfonová, hydrxyetansulfonová,jdtylensulfonová, halogenbenzsulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová nebo sulfanilová; methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty mohou též sloužit pro ČiStění získaných volných bází. Přitom se volné báze převedou na soli, tyto soli se oddělí a ze solí se opět uvolní báze· Vzhledem к úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí, je v předcházejícím a následujícím popisu podle smyslu a účelu pod volnými sloučeninami třeba rozumět popřípadě též odpovídající sáli·

Podle počtu asymetrických atomů uhlíku a volby výchozích látek a způsobu práce, se mohou nové sloučeniny získat jako směsí racemátů racemáty nebo jako optické antipody·

Směsi racemátů lze na základě fyzikálně-chemických rozdílů jejich složek o sobě známým způsobem rozdělit na čisté racemáty, například chromátografií nebo/á frakční krystalizací.

čisté racemáty lze o sobě známými způsoby, například překrystalováním z optiky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní kyselinou, která trvoří s racemickou sloučeninou soli a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, rozložit na diastereomery, ze kterých lze uvolnit antipody působením vhodných prostředků. Obzvláště používanými opticky aktivními kyselinami jsou například D- a Iz-formy kyseliny vinné, di-o-toluýlvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové. S výhodou se izoluje účinnějSí z obou antipodů.

Konečné látky ve formě čistých racemátů, případně optických antipodů lze podle vynálezu získat však též tak, že se výchozích látek obsahujících jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku použije ve formě čistých racemátů, případně optických antipodů·

Nové účinné látky nebo jejich farmaceuticky vhodné soli aplikovat enterálně, jako orálně nebo rektálně nebo též parenterálně.

Farmaceutické preparáty obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jako účinnou látku, spolu 8 běžným farmaceutickým nosičem. Druh nosiče závisí ve značné míře na způsobu aplikace.

Pro orální léčení nádorů přicházejí v úvahu předevěím pevné dávkovači formy, jako tablety, dražé a kapsle. Senní dávka u teplokrevných živočichů leží v rozmezí od 8 do 100 mg/ /kg. Vhodné jednotkové dávkovači formy, jako dražé dobo tablety obsahují přednostně 10 al 200 mg účinné látky, přičemž obsah účinné látky činí 10 až 90 % hmotnostních. Při výrobě tablet a jader pro dražé se sloučeniny obecného vzorce I mísí s pevnými práěkovitými nosiči, jako laktózou, sacharózou, sorbitem, kukuřičným Škrobem, bramborovým Škrobem nebo amylopektinem, derlvýty celulózy nebo želatinou, přednostně za přidání mazadel, jako stearanu hořečnatého nebo stearanu vápenatého nebo polyetylenglykůlů o vhodné^molekulové hmotnosti. Jádra dražé se pak povlékají například koncentrovanými roztoky cukrů, které popřípadě obsahují jeStě arabskou gumu, mastek nebo/a kysličník titaničitý nebo lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle.

К těmto povlakům se mohou přidat barviva, například pro rozliBení různých dávek účinné látky. Měkké želatinové kapsle a jiné uzavřené kapsle jsou tvořeny například směsí želatiny a glycerolu a mohou například obsahovat směsi sloučeniny obecného vzorce I s polyetylenglykolem. Zasouvací kapsle obsahují n příklady granuláty účinné látky s pevnými, práškovítýmí nosiči, jako například s laktózou, sacharózou, sorbitem, mamnitem, škroby, jako bramborovým Škrobem, kukuřičným Škrobem nebo amylopektinem, deriváty celulózy a želatinou a se stearanem hořečnatým nebo kyselinou stearovou.

Pro objasnění výroby několika typických aplikačních forem slouží následující příklady a) až d). Tyto příklady však samozřejmě nepředstavují jediné možnosti, jak vyrábět tyto aplikační formy.

a) ^{250,0 g ú}činné látky se sm^ís^í s 5⁵°»0 ^g lakt^óZ^y a 292,0 ^{g b}ramborového Škrobu, směs se-navlhčí alkoholickým roztokem 8 g želatiny a granuluje pomocí síta. Po usušení se přidá 60,0 g bramborového škrobu, 60,0 g mastku, 10,0 g stearanu hořečnatého a 20,0 g koloidníhc kysličníku křemičitého,směs se promísí a lisováním se z ní vyrobí 10 000 tablet o ^hmotnos^{ti 125} m^ s o^bsa^hem ²⁵ m^{g úči}nné l^átky. Oblety se mohou o^pat^řit ^dělⁱcími rýhami pro jemnější přizpůsobení dávkování.

b) Ze 1°⁰,^{0 g úči}nn^é l^ážky, 3?⁹,0 ^{g l}aktoz^y a altoholicMho roztoku ⁶,0 ^{g ž}elatⁱny se vyrobí granulát,_který se po vysuěení smísí s 10,0 g koloidního kysličníku křemičitého 40,0 g mastku, 60,0 g bramborového škrobu a 5,0 g stearanu hořečnatého. Ze směsí se lisováním vyrobí 10 000 jader pro dražé. Jádra dražé se opatří povlakem koncentrovaného sirupu z 533,5 g krystalické sacharóty, 20,0 g šelaku, 75,0 g arabské gumy, 250,0 g mastku,

20,0 g koloidního kysličníku křemičitého a 1,5 g barvivé a pak se vysuší. Získané dražé váží po 150 mg a obsahují po 10 mg účinné látky.

c) Pro přípravu sirupu s obsahem 0,25 % účinné látky se rozpustí ve 3 litrech destilované vody 1,5 1 glycerolu, 42 g metylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, 18 g n-propySesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a za·mírného zahřívání 25,0 g účinné látky, ke směsi se př^idaj^í 4 l^itr^y 70% roztoku sor^bitolu, 1 №0 ^g krystalto^ sachвrózy^{, 350 g gl}u^k°z^y a aromatizační látka, například 250 g pomerančového aroma Orenge Peel Soluble Fluid (Eli Lilly and Comp., Indianapolis, USA) nebo 5 g přírodního citrónového aroma a 5 g esence Halb und Halb (obojí od firmy Haarmann umd Reimer, Holzminden, NSR). Získaný roztok se přefiltruje a filtrát se doplní destilovanou vodou na 10 litrů.

d) Pro výrobu 1 000 kapslí a obsahem 100 mg účinné látky se amíchá 100 g účinné látky se 1*73,^{0 g} lakt^ózy, sm^ěs se rovnom^ěrn^ě provl^hčí vodným roztokem ^{2,0 g} že^ttoy a granuto je se přes vhodné aíto (například síto III podle Ph. Helv. V). Granulát se smísí s 10,0 g vysušeného kukuřičného Škrobu a 15,0 g mastku a směsí se rovnoměrně naplní 1 000 tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.

e) Jako rektálně použitlené farmaceutické preparáty přicházejí v nívahu například čípky, které sestávají ze ' směsi sloučeniny obecného vzorce X, jako účinné látky a základní hmoty pro čípky. Jako základní hmota pro čípky se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyetylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se může použít též želatinových rektálních kapslí, které sestávají ze směsí účinné látky a základní hmoty. Jako základní hmoty lze použít například kapalných triglyceridů, polyetylenglykělů nebo parafinických uhlovodíků.

f) Pro parenterální podávání se v první řadě hodí injekční roztoky obsahující shora popsané soli, Injekční roztoky obsahující hydrochlorid se připravují například takto: 20,0 g hydrochloridu účinné látky se rozpustí v 1 500 ml vyvařené apyrogenní vody a roztok se stejnou vodou doplní na 2 000 ml. Roztok se přefiltruje a naplní se jím 1000 injekcí o obsahu 2 ml. Vyrobené injekce se sterilizují. Dvoumililitrová injekce obsahuje 20 mg, tj. 1,0 % účinné látky.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění výroby nových sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů, které až dosud nebyly popsány. Příklady však neuvádějí .jediné nožné způsoby provedení a vynález se proto na postupy popsané v příkladech neomezuje. Teplota je u^dávána ve °C.

Příklad 1

a) 54,3 g 1-aminoet^yl-2-(2,6-dichloranilincmetvl.)-2-imidazolinu se rozpustí ve 300 ml absolutního toluenu a při teplotě místnosti se příkape 25,2 g pAtol^ylisckvвnátu ve 100 ml topenu. Tep^ta směsi se v pr^ěhu ^přidávání zvýší na asi 33 °C. Sm^ěs se m^tá ^{3 h}odin^{y při} te^plotě ⁹⁰ °^ ma^lá množství lcr^aHc^o záte^ se odsaje a ^filtrát se za^hustí na ^polovⁱčn^í objem. Štoábá^m o stěn^y se v^yvolá k^stálizece. ^Zís^ká se ¹-f²-/²«(2^,6-dich^loranⁱlinomet^yl)-²-:ⁱmⁱdazo^lin-¹-^/et^yl7-3-⁽p-to^lyl)mo^čovⁱn8 s te^otou tán^{í 94} a^{ž 97} °C.

Maleát se získá tak, že se 57,0 g získané močoviny rozpustí v 250 ml acetonu a roztok se smísí s roztokem 15,8 g kyseliny maleinové ve 100 ml acetonu. Po kratším stání vykrystaluje maleⁱn^át ¹-[²-/²-^(2,6-^dich^loran^ilinomet^yl)-²-ⁱm^idazolⁱn-¹-^yl/ety^lJ-3-^(p-tol^yl⁾ močovⁱny^, který ^po odsátí a ^prom^yt^{í t}aje za rozladu při teplotě 1S5 až I8⁷ °C.

b) 1-aminoet^yl-2-(2,6-dichloranilinometyl)-2-imidazolin, potřebný pro shora uvedenou přípravu jako výchozí látka, se vyrobí takto:

60,4 g 2,6-dichloranilinoacetonitřilu a 34,0 g dietylentriaminu se v přítomnosti

250 mg plynného sirovodíku zahřívá tak dlouho, až skončí vývoj amoniaku. Získaná volná báze, 1-aminoát^yl-2-(2,6-dichloranilinomet^yl)-2~imid8ZOlin se přečistí tak, že se rpzpustí v etylacetátu a smísí s 2,5 N alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou. Tím se získá dihydrochlor^id o te^plot^ě tání ²5⁴ &^ž 258 °C. ^Z ' dih^roctooridu se z^íská rozpuštěním ve vodě^, sražením 10N hydroxidem sodným в vyjmutím do éteru přečištěná báze.

Přík

Lad 2

K 22,4 g 1-aminoetyl-²-(2-chlorfenyl)-2-imidazolinu, rozpuštěnému ve 125 ml absotoluenu se za chlazení ledovou vodou přikape 13,3 g p-tolylisokyanátu v 50 ml

a) lutního absolutního toluenu. Reakční směs, která se ohřeje exothermicky probíhající reakcí se míchá 3 hodin^y při te^plotě 9⁰ °^C a ^přitom se vylou^čí olejovitá látto. Toluen pobitý jako rozpouštědlo se odpaří, zbytek se spojí s vyloučeným olejem a nechá stát. Během stání vykrystaluje produkt, který se suspenduje ve 200 ml teplého etylacetátu a krátkou dobu zahřívá k varu. Nerozpustnou lát^, ^která se odd^ělí, ^tvo^ří b-^[2-^/2-⁽³-ch^lc^i^í^<^r^2^:l)“2-imidazolⁱn“¹-^yl^/et^yl]-³-⁽p-tol^yl)moČovⁱna^{, k}terá taje ^při 1⁶⁶ až 1⁶⁷ °C. H^ydrochlori^d se z^^ká ta^ že se 57,0 g takto získané močoviny suspenduje ve 100 ml etylacetátu, k suspenzi se přidá

77,5 ml 2₁0β N al)coCioC_iclké Icyseliin clhLorovodííkOvé, vzniklý roztok se přefiltruje a smísí 3 dalšími 10° m^l etylacetátu. Η^ν^^ b-f2.^₍ ^/2-⁽²-ch^lorfen^yl)-2-im^idazolⁱn-1-vl^/e^tylJ-3-(p-tol^yl)rnačoviny, ^který se v^v1ou^čí ja^ko ^kr^ysta^lic^ká ^lát^ka taje ^při 108 až I¹⁰ °C (obsahuje asi 1 mol krystalické vody).

b) 1-aminoetvl-²-(2-chlorfen^yl)-2-imidazolin potřebný pro reakcí jako výchozí látka se vyrobí analogickým způsobem, jako v příkladu 1b) za použití 68,8 g 2-chlorbenzonitrilu 57^,9 ^g diet^ylentrⁱamⁱnu 0 ³⁰⁰ m^{g ply}nn^ého sirovodík. Jeho te^plota varu je ¹54 °C ^při tta^

2,7 Pa.

Příklad ³

a) Analogickým způsobem jako je způsob popsaný v příkladě 2a se z 21,8 g 1-aminoetyl-2-⁽anⁱlinomet^yl⁾-2-ⁱm^idazo^linu в ^{13,3 g} p-tol^ylisokyan^átu zís^{ká 1}-f²-^/2-anⁱlinometyl⁾-2-ⁱraⁱdazo^lir^-1¹ -^yl/e^tylJ-3-^(p-tojlvl)Iflc^čcvⁱna^{, k}ter^á po pře^krystalov^ání z etylace^tu a etanólu taje ^při te^plo^{tě 159} až 16¹ °C. Meleát vyrobený z^půso^bem popsaným v ^přík^lad^ě 2a taje ^při te^plotě ¹⁰⁴ až 1°⁶ °C. V závislosU na o^bsa^hu vl^ostA stoupne te^plota tání a^ž na 115 až 118 °g.

b) 1-aminoet^yl-2-(anilinomet^yl)-²-imidazolin vyrobený způsobem oodle příkladu 1b z anilinoacetonitrilu a dietylentriaminu taje oo převedení na dihydrochlorid za rozkladu ^při te^plotě ¹⁰⁶ °C ⁽bez ^pře^čištění). Na reatoí se ^pou^žívá voln^é b^áze^, kter^á se získá z dihydrochloridu rozpuštěném ve vodě a srážením 10 N hydroxidem sodným.

Příklad 4

a) Analogickým způsobem, jako podle příkladu 2a, se z 21,1 g 1-aminoetyl-2-(2,6-die chloranilinometyl)-2-imidazolAnu a 8,8 g fenylisokyanátu získá 1-f2-/2-(2,6-dichloranilinomety^l)-²-ⁱa^idaso^lin-¹-y^l/ety^lJ-3-⁽feny^l)mo^čovina. Protakt, který se z^ká jako olj se převede na meleát. Maleát vykrystalovsný se směsi acetonu a etylacetáta taj* za rozkladu při te^plotě 163 až 165 °C.

Příklad 5 a a) Analogickým způsobem, jako podle příkladu 2a), se z 25,2 g 1-erninoetyl-2-(2-nhloranilinornet^yl)-fr-imidazolinu a 18,7 g m-trifluormetylfenylisokyanátu získá 1-/2-/2-(2-chloranllinoaethyi)2-laidazolin-1-yl/etyl]-3-(3-triffíuunnethylfenyl) močovina, která po suspendo▼ání v ethylacetátu taje p^ři teplotě 181 a^ž 183 °C. ^Hydroc^hl^rid vyrobený z táto látky taj^e při ¹⁰⁷ °C. KrystaHcká vo^da se o^detran^í sušením za vysokého vakua.

b) 1-alainoetyl-2“(2-chloгanilinomtt;yl)-2<-iиidazolin vyrobený z o-chlorenilinoacttonitrilu a dietylentriaminu způsobem popsaným v příkladu 1b, se přečistí přes odpovídající oxalát.

Příklad 6

a) Analogickým způsobeni, jako podle příkladu 2a, se z 25,3 g 1-aminottyl-2-(4-chloran^álⁱnomety^l)-²-imⁱdazo^linu a 18^ ^g tri^fluormetyl^fenylⁱso^kyan^átu získ^á l^Z-ZS^-chlore anAlinomt^tyl)-2-imi^dazolⁱn-¹-y^l/t^tylJ-³-⁽4-trifluorme^ty^lftnyl)moδovina o teplotě tání ¹⁷3 až ¹⁷⁷ °C, která po převedení na h^ydrochlori^d taje ^při teplotě 170 až 172 °C.

b) 1-amlnoetyl-2-(4-chloranilinometyl)-2-imidazolin vyrobený z p-chloranilinoacetonitrilu a dietylentriaminu způsobem popsaným v příkladě 1b, taje ve formě dihydrochlorldu J při te^plotě ²⁰4 °C, Báze se z dih^ydroch^lorl^du z^ká jako olej.

Příklad 7

Analogickýmzpůsobem, jako podle příkladu 1a, se z 25,3 g 1-aIninottyl-2-(2-chlorani^linoatty^l)-²-ⁱш^idazolⁱnu a I³,³ g ^p-to^lylⁱso^kyanátu zísM ¹-/2-/^/-(2--ηΐθΓβη111ηοο^^)-²-ⁱmi^dazolin-1-^yl/et^yV-3-³((p-tol^y))moЙovⁱnt o ^te^plot^ě tán^í 14² až 144 Maleát v^yro^bený způsobem ^po^psaným v ^příkla^du 1a) taje ^při teplotě ¹²⁶ a^ž 127 °C.

Příklad 8

Analogický» způsobem, jako podle příkladu 1a), se z 21,8 g 1-eminoetyl/2-(anilinomt/ t^yl)-²-imidazolánu a ¹5,4 ^g m-c¹lor^ftn^ylⁱsok^yan^átu získá 1-^/2-/2/⁽anilinomtt^yl)/2/imi8azo/ lⁱn/¹/^yl/-e^tylJ/³/⁽³/c^hlorftn^yl)močovina o ^te^plo^tě ^tání 1⁴⁰ a^{ž 143} °C. Mal^t v^yro^bený způsobem popsaným v ^příkla^du 2 taje ^při teplot^ě 1И až ¹¹3 °C.

Příklad 9 Analogickým způsobem, jako podle příkladu 2a), se z 21,4 g 1-aminomttyl/2.-(anilinometyD^-im^azol-inu ' a ^{18,7 g} m-^trifluormt^tylftnylisok^yanátu z^ís^ká ^^-^^anilinom^^)/2/ⁱmi^dazolin/¹/^yl/t^tyl^J-³-⁽³/^trⁱfluormtt^ylftn^yl)močovⁱna s tep^lo^tou tán^í 1²⁸ a^ž 13⁰ °C.

Příklad 10

Analogickým způsobem jako v příkladu 2a, se z 22,4 g 1-aminott^yl-2/(2-cllorftn^yl)^-imidazoMnu a I⁵,^{4 g} ^c^orfenylisokyanát-u z^ká ^1//2-/2-⁽2/c¹loranilinomtt^yl)/2/ⁱm^idazolⁱn/¹/^yl^/etyl^J/3/⁽⁴-c^1lorťtny^lmo^čovina^{, kt}eré aá te^plotu tání ⁷⁷ až ⁸⁰ °C. Hydroc^hlor^id v^yrobený z této l^át^ky taje při ^te^ploté 121 °C.

Analogickým způsobem jako podle příkladu 1a, se z 25,3 g 1-aoiioeeyi-2-(⁴-chlorai.iliiOoeeyl)-2-ioidezoliiu a 13,3 g ^p-eoi^yi-isokyaiáeu získá 1-/2-/2-(⁴-chioraniiiiooeeyi)-2ioidazo^lii-l^yl^/eey^lJ-3-(⁴-eoly^l)oo^čovina^{, k}terá m^á teplotu t^ání ¹⁷⁶ a^ž 179 °C.

^Hydrochlorid vyrobený z ^této ^lát^ky taje ^při teolot^{ě 113} °C.

Příklad 12

a) Analogickým způsobem jako podle příkladu 1a, se z 26,1 g 1-amiioet^yl-2-(2,6-dioetylanilinometyD^-imidazolinu a 15,6 g p-tolylisokyanátu získá 1--2-/2-(2,6-(111^71^^1iomeeyl)-2-imidazolii-1-yl-/etylJ-3-(⁴-tolyl)moδovina, která se přečistí přes dihydrochlorid následujícím způsobem: Volná báze získané jako zbytek se rozpustí v etylacetátu a smísí se 2 ekvivalenty 2,76 N alkoholické kyseliny chlorovodíkové. Etherem se srazí dihydrochlorid, který má formu oleje. . Rozpouštědlo se Sekantuje, zbytek se rozpustí v asi 50 ml isoprop^yla^lkoho^lu ^a znovu srá^ží bs^{1 1000} m^{1 á}teru. ^po několikanásobném opakov^án^í tohoto ^postupu se dihydrochlorid získá pouze jako polokrystalický produkt, který nemá žádnou určitou teplotu tání (tvoří se pěna).

se

b) 1-aminoetyl-2-(2,6-diinetylanilinoinetyll4-2-imidazolin, potřebný jako výchozí látka, vyrobí takto:

ti do

4S,0 g 2,6-dioetylaiilinoacetOiitrilu a 34,6 g diee^yleierimmiiu se zahřívá v přítomnos300 mg plynného sirovodíku až do skončení vývoje amániaku. Získaná reakční směs se vyjme benzenu a roz^pouš^tš^dlo a výctozí ^látky se o^es^lují až při te^plotě ⁸⁰ °C a tlaku 13^,3

13,3 Pa. Zbytek se piředistí přes diihrdDOchlorid. 1-aminietell2-(2^6-diπletylanili nooe^eyⁱ)“2-imⁱd8Z01inidyhydroc^hlor^{id t}aje při te^piotě ²00 a^{ž 20}3 °C. ^Na reakci se ^použi^je báze, která se . uvolní z dihydrochloridu ve vodě působením silného hydroxidu.

Příklad 13

a) Analogickým způsobem, jako podle příkladu 2a, se z 20,3 g 1-aoiioeeyl$2-beizyl-2-imidazoiinu a 13,3 g p-tolylisokyanátu získá 1·-f2-/2-benzyi-i1Oidazolii-1yi/eeylJ-3-(4-eol^yl)m0^čovⁱna s te^plotou tán^{í 149} a^ž 151 °C. ^Hydroch^lorid taje ^při ¹55 a^{ž 1}57 °C.

b) 1-вmiioetyl-2-beizyl->2-imidazolin, potřebný na reakci jako výchozí látka, se vyrobí takto:

58,6 g benzykayanidu e 5'7,9 g dietylentriaminu. se v přítomnosti 300 mg plyného si-’’ rovodíku ⁶ ho^din zahMvéí na ¹⁵¹ °C. Reakcí směs se vyjme do ¹⁰⁰ o¹ benzenu a ^po částeoh se extrahuje celkem 500 mi chladné 2M kyseliny chlorovodíkové. Roztok v kyselině chlorovodíkové se pak vlije do 5β0 ml .10 N hydroxidu sodného a roztok se extrahuje dichlormetanem. Dichloroeeaiovýr_βχerake se předestiluje za vakua. Získá se 1-aminoeeyl-2-benzyl-2-ioidazoHn o te^plotS varu ¹³⁵ a^{ž 142} °C pM ⁴ Pa.

Přík lad 14

a)

32,5 g 1-aoinoee^yi-2-(2-hydrox^yfenyi)'-2-ioidΘzoiinu se nozpustí ve 200 mi toluenu a ^při 20 a^{ž 26} °^C se pMkape 20,0 ^g p-totyHsokyan^u v ⁷⁵ o¹ topenu. ^Soěs^, ze které ^se v^ylou^čí oⁱejov^{ižá f}áze se ^{3 h}odiny m^há při. ⁹⁰ a ^pak se za vakua co nejvíce od^paří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml acetonu a přidá se 60 ml alkoholické kyseliny chlorovodíkové (2,08 N). Přidá se 100 ml absolutního eteru a roztok se nechá krystalovat. Teplota tání iso^vaného a smšs^í isopropanoVaceton porm^yáého hydroc^oridu 2^-^-^-hydrox^enyl)-

-2- imidazolⁱi^yl/eeylJ-3-⁽4-eo^l.y^l)»oČovin^y je Ш °C ⁽roz^klad).

b) Výchozí 1-aminoetyl-2-(2-hydroxyfenyl)-2-imidazolin, použitý při reakci, ее vyrobí takto:

66,5 g 2-methoxybenzonitrilu a 56,75 g dietylentriaminu ее spolu s 500 mg sirouhlíku hodin míchá v lázni o teplotě 130 °C. Po skončení vývoje plynu se reakční směs vyjme do toluenu. Toluen se spolu s nezreagovaným dietylantraminem odpaří za vakua v rotačním dopařováku a zbytek se předeštiluje za vysokého vakua. Teplota varu produktu je 145 až 150 ° C při 2,66 Pa nebo 135 °C při ЦЗЗ Pa. Sloučenina je rozpustná ve vodě a koncentrovaným hydroxidem sodným se nesráží. Během reakce došlo к rozštěpení methoxyskupiny na hydroxýskupinu, takže byl získán 1-aminoetyl-2-(2-hydBOxyfenyl)-2-imidazolin.

P ř í kil a d 15

a) Předloží se 21,9 g 1-aminoetyl-2-(4-metoxyfenyl)-2-imidazolinu ve 100 ml toluenu a reakcí popsanou v příkladě 2 se za použití 13,3 g pátolylisokyanátu v 75 ml toluenu získá 1-/2-/2-(4-methoxyfenyl)-2-imidazolinyl/etylJ-3-(4-tolyl)močovina o teplotě tání až 70 °C (po krystalizaci se směsi ety láce tátu a etetu). Produkt obsahuje krystalkou vodu. Po několikanásobné krystalizaci z etylacetátu se získá bezvodá báze o teplotě tání 134 až 136 °C.

Soli jsou větěinou hydrogkopické nebo obsahují krystalovou vodu a mají velmi nízký bod tání. Z koncentrovaného vodného roztoku, obsahujícího 1 ekvivalent kyseliny chlorovodíkové, vykrystaluje hydrochlorid ve formě destiček.

b) Výchozí látka, 1-aminoetyl-2-(4-metoxyfenyl)-2-imidazolin, použitá na reakci se získá podobně jako v příkladě 2 nebo 14 39,9 g 4-metoxybenzonitrilu a 34,0 g dietylentriaminu a 0,5 ml sirouhlíku při 110 °C. Následující destilací se záská 1-aminoetyl-2-(4-metoxyfenyl)-2-imidazolin s teplotou varu 144 až 147 °C/5»33 Pa p-metoxyskupina ae nerozětěpí na p-hydroxyskupbiu.

P ř í к 1 ajd t6

a) 19,0 g 1-aminoetyl-2-(4-pyridyl)-2-imidazolinu a 13,3 g p-tolylisokyanátu se nechá reagovat jako v příkladech 2a 15. Po přidání 200 ml etylacetátu к reakční směsi po skončení reakce se vyloučí 1-£2-/2-(4-pyridyl)-2-imidazolinyl/etylJ-3-(4-tplyl)močovinm ▼ krystalické formě. Oddělený produkt má po překryštelování z etylacetátu teplotu tání 109 až

110 °C.

b) Výchozí 1-aminoetyl-2-(4-pyridyl)-2-imidazolin použitý na reakci se získá podobně jako v příkladech 2a 15 z 52 g 4-kyanpyřidinu a 56,75 g dietylentriaminu v přítomnosti ml sirouhlíku, jako katalyzátoru. Reakce je mírně exothermická a provádí se v olejové lázni o teplotě 110 °C. Teplota varu produktu je 130 až 132 °C při 2 Pa.

Příklad 17

a) 19,0 g 1-aminoetyl-2-(2-pyridyl)-2-imidazolinu a 13,3 g p-tolylisokyanátu se v toluenu, jako roapouětědle kondenzuje, tak jako v příkladech 2 a 16. Produkt, který vykrystaluje během reakce, se po 3 hodinách odsaje a překrystaluje ze 400 ml etylacetátu. Získaná

1-^2-/2-(2-pyridyl)-2-imidazollny1/ety1/-3-(4-tolyl)močovina taje při 165 až 167 °C.

Z alkoholického roztoku se přidáním 1 ekvivalentu alkoholické 2,6 N kyseliny chlorovodíkové a po přídavku etylacetátu získá krystalický mnnohydrochlorid o teplotě tání 193 až 195 °C.

b) Výchozí 1-aminoetyl-2-(2-pyridyl)-2-imidazolin, použitý na reakci se připraví podob- . ně jako v příkladu 16 z 52 g 2-kyanpyridinu, 56,75 g dietylentriaminu a 1 ml sirohhlíku za míchání při teplotě lázně 110 °C. Po předestilování surového produktu se získá produkt s teplotou varu ¹²⁴ až 127 °C při 5,33 ^pa

í

ld 18 se 3 hodiny udržuje při teplotě

Předloží se 22,4 g 1-arninoetyl-2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolinu (získaného podle příkla^du 2b) ve 100 m^l topenu a ^{při 20} až 3° °C se ^poma^lu ^přika^pe ^{15,4 g} p-metylbenzoylchloridu ve 100 ml toluenu. Přitom vznikne suspenze, která lázně 90 °C a ^pa^k se och].a^dí. ^po 1& hodinách vypučený o^lej v^ykr^ystaluje. Kr^ystalický podíl se přečistí takto: Rozpustí se ve 200 ml vody, kalný roztok se přefiltruje ' přes Celit, báze se srazí nasyceným roztokem uhličitanu draselného a vyjme do aetylenchloridu. Bxtrakt se v^ysu^ší a za va^kua o^dpa^ří. Zb^ytek, který Woří visrózní olej se roz^pustí v 5⁰ ml etylacétátu a roztok se smísí s 32,5 ml 2,65N alkoholické kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří dosucha a zbytek se rozpustí ve 200 ml acetonu. Z roztoku se vyloučí krystaly. Usazenina se odsaje a ^promyje acetonem. ^Získá se tak b^_l ^/2-(4^ime^tylbenzo^ylamⁱno⁾et^ylJ-²-⁽2-chlorfen^yl)-2-imidazolinhy^drochlorid o te^plotě ^tání ¹⁰⁰ °C ⁽rozkladh ^pro^dukt obsahuje krystalickou vodu a ^taje po dalším suěen^í za vysokém vakua ^při teplotě ¹²⁰ °C.

Příklad 19

67,2 g 1-aminoetyl-2-—2-chlorfen^yl)-2-imidazolinu (získaného podle příkladu 2b) sis rozpustí v 400 ml toluenu a k roztoku se pří teplotě místnosti přikape 57,3 g etylesteru p-isokyanátobenzoové kyseliny ve 150 ml toluenu. Reakce proběhne po 3 hodinách rnaclháaí. při te^plotě l^ázně ⁹⁰ °C. Toluenový rozto^k se ^kanWje o^d v^ylou^čen^ého oleje. Olej se ^promyje toluenem, vyjme se od metylenchloridu, roztok se promyje vodou a odpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se rozpustí ve 200 ml etylacetátu a k roztoku se přidá 126 ml 2,37N alkoholické kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 500 ml etylacetátu vykrystaluje hydrochlorid 1 ““^-^-^-chlor^ixfO-Z-imidazolin-l -yl/etylJ-B-íá-etojqrkarbonylířenyDíaoČovir^, který se po ^ekryst^ovtoí ze směsi, ^opropjrnol-ace^n se o^{d 110} °C za^čne ^poma^lu rozkl^ádat a pěnit, ^přičem^{ž f}aje ^{při 140} °C.

Příklad 20 ^{22,6 g} ^dro chloridu ⁽-f2-/2-(chlorlřer^yD-^-imidazolin^-yVetylJ^-U-etoxykarbonylfenyl)močoviny, získaného jodle příkladu 19 se rozpustí v 900 ml 95® alkoholu a působením 50 ml 1M hydroxidu sodného se uvální báze. Po přidání 200 ml 2M hydroxidu sodného se směs míchá přes noc. Pak se směs íneutraliíuje‘200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pomocí 51(ml 1N kyseliny chlorovodíkové slabě okyselí. Směs se v rotačním odpařováku odpaří do sucha a zbytek se dvakrát vyvaří 100 ml alkoholu.. Zbytek tvoří chlorid sodný. Roztek se za^hust^í a vykr^ys^taluje h^ydrochlorid ¹-f2~/²-⁽2-c^hlor^fenyl⁾-²-imi^dazolⁱnv¹-y^l/e^tylJ~3-⁽⁴-karboxyfenyl)močoviny, který se překrystaluje ze směsi metanol-isopropanol. Rýsledný produkt taje při ²40 až ²⁴² °C za rozkladu.

Příklad 21

16,8 g 1-amino9tyl-2-(2-^pyridyl)-2-imidezolinu (vyrobeného podle příkladu 17b) ve

100 ml toluenu a 16,9 g etylesteru 4-isokyanatobeníoové kyseliny v 50 ml toluenu se kondenz^uje z^pů^sobem ^po^psaným v př^íkladě ¹⁹. ^Získan^á krystaMcká ¹-^2-/2-⁽2~pyr^idy^l)-²-imi^dθío^lin-¹-^yl^/et^ylJ-3-⁽⁴-et^hoxykarbonyl^fen^yl⁾mo^čovina ^taje pM ¹⁵² až ¹⁵⁴ °C. ^Produ^kt se z^půso^bem po^psaným v pMkledu ¹a převe^de aa ma^leⁱn^{át, kt}erý má be^plo^tu tání ⁹⁵ až ⁹⁷ °C za rozklad.

í

l

373 g 1-aminoetyl-²-(4-p^yridyl)-2-imi^dazolinu (vyrobeného podobně jako v příkladu 17b), o teplotě ^va^ru 130 až 132 °^C/2 ^Pa se rozpustí ve 2 Htrech to^luenu a ^při ²⁰ až 26 °C se za silného míchání přikape 375 g etylesteru 4-isokyanátobenzoové kyseliny v 1 litru toluenu. Vzn^ikne e^lejovi^tá sra^ženi.na, ^kter^á po ^da^lSíc^{h 3} hodinách p^{ři t}@plo^{tě 90} °C .vykrys^ta^lu^Oe«

Suspenze se odsaje, promyje toluenem a eterem a vysuší. Získá se 631 ^g b-/²-/2-(4-pyridyl)-²-imidazolin-1-yl/etyl/-3-(4-etoxykarbonylfenýl)močoviny o teplotě tán^í 1²0 °C. Dihydrochlorid se získá z acetonu reakcí se 2 ekvivalenty alkoholické kyseliny chlorovodíkové.

Příklad 23

a) ^{63,1 g 1}-^2-/2-⁽4-pyridyl)-2-imⁱdazolⁱn-^l-yl/a^tyl/-3-⁽4-atox^ykarbonylfenyl)-močoviny se rozpustí v 1,3 1 95% etanolu^, smísí s 0,3 1 hydroxidu sodného (obsahujícího 28,1 g pevného hydroxidu sodného) a směs se 15 hodin míchá při teplotš množstvím ledové kyseliny octové (42,9 g) směs se přefiltruje a čirý.roztok se za vakua odpaří asi na 1/3 původního objemu. Přitom vzniklá krystalická usazenina se izoluje a promyje vodou a isopropylalkohoΙοφ, Získaná ¹-^f2-^/2-⁽⁴-p^yr^idyl)-2-im^idazo^lin-¹-yl^/a^ty]J -l-^-kartoxy^ny^močov^a taje za ^rozkladu ^při 131 až 184 °C.

b) Hydrochlorid se vyrobí takto: 42,9 g shora uvedeným způsobem získané báze se suspenduje ve směsi 100 ml metanolu a 100 ml vody a přidá se 1 ékvivalent 2,4M alkoholické kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se přefiltruje a za vakua odpaří na asi 1/3 původního objemu. Získá se krystalická fllasenina. Krystalizace se dokončí přidáním 100 ml iso^pro^pylalkoholu. ^Zís^kaný hydroc^hlor^id taje za rozttadu při ²¹⁷ °C.

Příklad 24 ^Stejným z^půso^bem jako je způso^{b p}o^psaný v ^příkla^du 2³, se ¹-/²-^/2-⁽²-p^yrid^yl-²-imldazolin-1l^yl/ea^yyJ-3-⁽4-otoχ^ykar^bon^ylfan^yl)mo^čovⁱna zís^kan^{á p}o^dle ^pří^kladu ²¹, zmý^deln^í na

1-(^/-/2-^ypydidy-)-^l-imidazili1-1-^/a/ety^-J-34(4al«r^bol^aďenyl) močovinu. Te^plota tán^í této sloučeniny je ²²⁰ až ²²3 °C. H^eochlor^ taje ^{při 238} až ²⁴⁰ °C (ze roz^ačlu).

Příklad 25

Předloží se 22,4 g 1-arninoety1-2-(2-chlorfenyl)-2-imidazolinu ve 150 ml toluenu a k k roztoku se přikape 13,5 g fenylisothiokyanátu v 75 ml toluenu. Přitom se vyloučí olejovitá usazenina. Směs se 3 ^ho^din^y míchá ^{při 90} °^C, ^pa^k se och^^, to^luen se o^ddělí od usazeniny a zbylý olej se rozpustí v metylenchloridu. Metylenchloridový roztok se promyje vodou a metylenchlorid se odpaří. Z oleje, zísaného jako zbytek, se po chromatografickém ^přečiitění na silika^gelu (45° g, mo^bilní ^fáze: acet.on) z^ís^{ká 1-/}2-^/2-(2-ch^lor^fany^l)-2-ⁱm^ldazolin-1-yl/etylJ-³-fenylthiomočovina. ^{Z bá}ze se v elkohoHcWrn roztoku ^pomocí a^ohoHcké kyseliny šlavelov^é získá v kr^ystalⁱc^ké ^formé kyse^lý oxalát, ^který ^taje za roz^kla^du ^při 142 °C.

Ze získaného oxalátu se může reakcí s 2И hydroxidem sodným získat b£ze v krystalické . foraé a tato báze se může reakcí s vypočteným množstvím alkoholické 2,5N kyseliny chlorovodíkové v acetonovém roztoku převést na hydrochlorid. Zahuštěním raakčního roztoku a přidáním tetrahydrofuranu se hydrochlorid vysráží v krystalické formě. Jeho teplota tání (0/5 mo^lu krystalku vody) je ^{93 e}C.

Příklad 26

i) 291 g 1-(³-*mino^propyl)-2-(⁴-^pyridyl)-1,4^^-tetrahydropyrimidinu se rozpustí ve 150 ml toluenu a pomalu smísí s 25,5 g etylesteru ⁴-iaokyanátobanzoové kyseliny ve 100 ^ml tolu^enu. Vznikne ojejov^á sra^n^a. ^Sm^ěs se ³ hodtoy míchá ^{při 90} °^ toluen se slije a výsledný olej se rozpustí v metyle^^l-pridu. Roztok se přefiltruje a rozpouštědlo se za vakua odpaří. V kvantitativním výtěžku získaný, velmi pomalu krystalující olej se přímo zmýdelní. Zmýdelňování se provádí v alkoholickém roztoků hydroxidem sodným při teplot! místnosti. Alkalický roztok se neutralizuje ledovou kyselinou octovou a pak se za vakua ..odpaří. Po ochlazení vykrystaluje 1-^³-/²-(4-pyrid^yl)-1,4,5,6-tetrahydrp^pyrimidin-1-^yl^/pro^py17-3-⁽4-kar^box^yfan^yl)mo^čov^lna, která taje za rozklad pM ²⁷² °C. Hy^droch^lor^id této látky se získá například tak, že se 16,2 g této báze v horkém isopropylalkoholu smísí se 17,9 ml 2,26 N alkoholické kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá krystalická látka obsahuje ^kr^ys^ta^lizačn^í rozpouštělo a taje za roz^kla^du ^{při 12}3 °C. látkou ^prostou r^oz^pouštědla lze získat zahříváním za vysokého vakua.

b) Jako výchozí látka použitý b-(3-amino^pro^pyl)-2-(4-pyridyl -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, se získá analogicky jako v příkladu 16b) z 26 g 4-kyanpyridinu, 36 g dipropylentriaminu a ^0,5 m^l s^ouhKkui, jako ’ katal^yz^átoru zah.řív^áním v olejové lázⁿi ⁿa 11⁰ °C. T^epl^ot^a varu z^ísan^{é látky} je I⁵⁴ a^ž 1⁵⁵ °C^/2 Pa.

Příklad 27 y^{) p}řl^dtrž^í se ^34,4 g ¹iim⁰nret^yti2i^/2^,6i^m0llt^eti⁴i^pyr⁰l^imin^yt)Уl⁰lrJi2iil0^mizol0nu ve ¹⁵⁰ i¹ et^ylacltátu y p^řo 20 až ²⁴ °C se ^přoka^pe ^27,7 g ι^¹^^™ ⁴iⁱsok^yal^áto^bllzoové kyseliny ve 100 ml ltytacltátu. Pozvolný krystalizující roztok se 3 hodiny míchá při ^tl^p|o^tě ^lázně ⁸⁰ °^C a vzn^oklé kr^ta^ se r^msij^í a ^proi^yj^í lt^ylаcetátll. ^Získá se 1-/2-^/2-(N-²,6im0lltyl-3-per0l0m0l^yt)-N-(4-ltoxekirbon^ytfen^ytkarЬimo^ylalilo)-2-Olidazolin- 1 -yl/ilt^elJi3i⁽4-ltox^ekar^brl^ylfln^e|y močov⁰^ která i^á te^oVu ^tán^{í 168} a^{ž 17}1 °C.

Zbylý matečný louh se za vakua odpaří, zbytek se rozpustí v 300 ml 1H kyseliny chlorovodíkové a směs se zředí 300 ml vody. Kalný roztok se slije od nerozpuštěných podílů a vyčeří se filtrací přes aktitní uhlí. Filtrát se smísí se 150 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného a alkalický roztok se několikrát extrahuje chloroformem. Z chloroformového extraktu se po obvyklém zpracování získá 1-_<f2-/2-(2,6-dimetyl-4-oyrimidinylamino)-

2-ⁱmidozolin-1-^yl/et^yl7-34(4-etox^yrerbon^ylfen^yl)močovina ve ^form^ě viskázn^{í p}ryskyřice. Pryskyřice se rozpustí ve 200 ml íci/oiu у roztok se neutralizuje 49 ml etynolócké 2,4N kyseliny chlorovodíkové. Krys/atizacl započne po přidání asi 100 ml etelacltátu. Takto z^ískaný h^rochL·^ 1 i/’²-^/2i⁽²,⁶i^millt^yt-⁴i^ρerⁱl0^mil^ylУl⁰lo)i²i⁰l0dizrtili1-^et^/lt^elJ-3ⁱ i(4iltoxykirbonetflnel)ločoville se izoluje a promyje etytacetátem. Jeho teplota tání je 218 ^yž 220 °C.

^Jako výchozí ^|átka ^pou^žotý ¹iaϊlⁱnret^yl-2-^/₽(2_í6-·dimety^li4-^pyrilι^om^onyl)aIoin^7⁽2^-oiyimyz^rlin se připraví takto:

b) 24,6 g 4-amino-2,6-dimetylpyrimidinu se ve 100 ml chloroformu vaří s 26,3 g etoxykarbonylisotiokyanátu 40 minut pod zpětným chladičem. Získané krystaly 3-etoxykarbonyl-1-(2,6-dimetyl-4-pyrirnidinyl)thioinočávin^y tají po krystalizaci z 90% alkoholu při 162 až 165 °C.

Vyloučené krystaly 1-(2,6-dimetyl~

c) 36 g l/rxeklrЬolel/h0rlločrv0rer, získané podle odstavce b) se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem zy míchání 200 ml 1N hemrrxyidu sodného. -4-^per⁰Il^0m0n^e|)thⁱomrčovⁱn^y tojí ^{přo 236} a^ž 23β °C.

d) 20,4 g /НО^^^Опу, získané podle odstavce c) ným chladičem s 16,7 g ml/eljámidu ve 130 ml metanolu.

kval/0/at0vním výtěžku se získá o teplotě tání 196 až 200 °C.

se za míchání 1 hodinu vaří pod zpětV

Ι-^^-^ιι/^-⁴-^^!^⁰^¹ )-^110 tyl i βο^ίοη^^!^^*⁰.*

e) 96 g iaothiuroniové soli, získané podle odstavce

d) se za míchání 6 hodin aaří zpětným chladičem s 61 g m0l/etel/r0am0lu v 600 ml me/yllrtu. Odštěpí se metylmlr^kaρtan amoniak. Roztok se opaří do sucha, zbytek se rozpustí ve 300 ml vody a kalný roztok se čeří filtrací a pak důkladně (tj· 7x) extrahuje chloroformem. Z extraktu se získá ^укОю l/^y|i²-f^2,6-^d0met^yt-⁴-p^er⁰m^id0l^et)-am⁰nrJ-²-⁰l^0mαzo^t0l jako ^žlutý olej. ^pro^dukt se ^přečOs^{/í p}řes ^dihydrechlorid, ^který i^á tepotu ^/ál^{í 208} a^{ž 21}4 °C.

pod a vy244656

Příklad 28

Způsobem popsaným v příkladě 23 se 1-£2-/2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinylamino)-2-imidazolin-1-yl/ety 1J-3-(4-etoxykarbonylflenyl)močovina, získaná podle příkladu 28 zmýdelnění na 1-f2-/2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinylemino)-2-imidazolin-I-yl/etylj-3-(4-karboxyfenyl) močovinu·. Teplota spékání 160 °C. Při 180 °C dochází к rozkladu. Hydrochlorid taje při 239 až 240 °C (rozklad).

Příklad 29

Způsobem popsaným v příkladu 27 se nechá 1-aminoetyl-2-(2-pyridylamino)-2-imidazolin v etylacetátu reagovat s etylestermm 4-isokyanatobenzoové kyseliny. Získá se krystalická

1-f2-/2-(2-pyridylamino)-2-imidazolin-1-yl/etyl]-3-(4-etoxykerbonylfenyl)močovina.

Příklad 30

Způsobem, který je analogický způsobu popsanému v příkladu 22, se z 3-(kyanmetyl)pyridinu získá 1-aminoetyl-2-(3-pyridylmetyl)-2-imidazolin a z této látky se reakcí s etylesterem 4-isokyanatobenzoové kyseliny získá 1-f2-/2-(3-pyridylmetyl)-2-imidazolin-1-yl/* /etylJ-3-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina o teplotě tání 168,5 °C. Dihydrochlorid této látky taje při 210 °C (rozklad).

Příklad 31

Způsob, který je analogický způsobu popsanému v příkladech 23 a 28 se etylester získaný podle příkladu 30 zmýdelní na 1-/2-/2-(3-pyridylmetyl)-2-imidazolin-1-yl/etylj-3-(4karboxyfenylmočovinu. Její acetát taje za rozkladu při 140 až 142 °C.

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Zoůsob výroby nových derivátů močoviny a amidoderivátů obecného vzorce I «1 n - Wm -ΖΊ , *Нсн₂)_р

   Alk - NH - jj - Y - R₂

   X (I) kde

   R 1 představuje popřípadě chlor- nebo dichlor-, metoxy-, hydroxy-, metylr, nebo dimetylsubstituovanou fenylskupinu, dále pyridylT nebo 2,6-dimetylpyrimidylskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, m oředstavuje číslo 0 nebo 1, P r₂ představuje číslo l nebo 2, představuje oopřípadě chlor-, metyl-, trifluormetyl- nebo karbosysubstituovanou fenylskupinu, Alk X Y představuje nižěí alkylenskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v hlavním řetězci, představuje kyslík nebo síru a představuje iminoskupinu nebo ořímou vazbu,

   a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (XI) ^K1 al

   I I _i] ^N η ' <^CH2>ra - íj '

   N-(CH₂)p

   Alk - NH₂ kde

   R, , n, m, p ny obecného a Alk mají shora uvedený význam, nechá reagovat s reaktivním derivátem kyselivzorce III

   HO - C - Ϊ - R2 I .

   X (III) kde

   X, Y a Rg mají shora uvedený ku Rg je popřípadě sloučenině obecného význam, přičemž OerboχyOOuovna popřípadě obsažená ve zbytchráněna alOoxyoOupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, vzorce I, ve které je skupina Rg substituována ((^ až a v získané alOoxl)karboellsOuιoieou, se tato skupina zmýdelní na kaebbxysкupinu,nebo/a se získané směsi eacemttS rozdělí na čisté racemáty, nebo/a se získané eacβmtty rozdělí, na optické antiObUl, nebo/a se získané soli převedou na volné sloučeniny nebo jiné soli nebo se volné · sloučeniny převedou na své soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce III použije jejího vnitřního aOOydeidu obecného vzorce IV

   X = C = N - Rg kde X a Rg mají význam uvedený v bodu 1.

   obecného vžorce
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako reaktivního derivátu kyseliny vzorce III použije halogenidu karbaminové nebo thiokarbaminové kyseliny obecného

   Hal - C - NH - Rg (V) kde

   X a Hal ^Rg mají význam uvedený v bodě 1 a znamená atom halogenu.

   Způsob podíl boou 11 ttm, že se jako reaattvvího derivátu кув^Игу ného
4. 4 vzorce III použije halogenidu obecného vzorce Va

   Hal - C - Rg (Va) kde ^Rg Hal má význam mvederýb v t^ocěěl 1 a znamená halogen.

   Severografia, n. p„ MOST

   Cena 2,40 Kčs
5. 5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1-[2-f2-(4-pyridyl-2-imidazolin-1-yl]etyl]-3-(4-etoxykarbonylfenyl)-močoviny, vyznačující se tím, Že se na 1-aminoetyl-2-(4-pyridyl)-2-imidazolin působí etylesterem 4-isokynátobenzoové kyseliny.
6. 6. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1-(2-[2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-1-yl]etyl]-3-(4-karboxyfenyl)-močoviny, vyznačený tím, Že se 1-(2-/2-(4-pyridyl)-2-imidazolin-1-yl]etyl] -3-(4-etoxykarbonylťenyl)-močovina zmýdelní hydroxidem sodným ve vodném roztoku.

   T. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1-[2-[2-(2-pyridyl)-2-imidazolin-1-yl etyl]-3-(4-etoxykarbonylfenyl)-močoviny, vyznačující se tím, Že se na 1-aminoetyl-2-(2-pyridyl)-2-imidazolin působí etylesterem 4-isokyanátobenzoové kyseliny.
7. 8. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1-[2-[2-(2-pyridyl)-2-imidazolin-1-yaJetyl]-3-(4-karboxyfenyl)-močoviny, vyznačující se tím, Že se 1-[2-f2-(2-Dyridyl)-2-imidazolin-1-yl7 etyl7-3-(4-etoxykarbonylfenyl)-močovina zmýdelní hydroxidem sodným ve vodném roztoku.