Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych zwigzków mocznikowych i amidowych, oraz ich soli.Te nowe zwigzki sq objete ogólnym wzorem 1, w któ¬ rym Rt i R3 oznacza monocykliczny, karbocykliczny rod¬ nik arylowy lub heteroarylowy, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, p oznacza liczbe 1 lub 2, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 2—3 atomach wegla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki a Y oznacza grupe iminowg lub wiazanie pojedyncze.Wskazane poprzednio i nastepnie nizsze rodniki sq przede wszystkim rodnikami zawierajacymi co najwyzej 7, a w szczególnosci i co najwyzej 4 atomy wegla.Monocykliczny, karbocykliczny rodnik arylowy jest ewentualnie podstawionym rodnikiem fenylowym, np. jednokrotnie, dwukrotnie a takze kilkakrotnie podstawio¬ nym rodnikiem fenylowym lub równiez niepodstawionym rodnikiem fenylowym.Rodnik heteroarylowy jest przede wszystkim ewen¬ tualnie podstawionym monoazocyklicznym lub diazacyk- licznym rodnikiem 6-czlonowym lub monotiacyklicznym rodnikiem o charakterze aromatycznym, który np. tak sa¬ mo jak monocykliczny, karbocykliczny rodnik arylowy moze byc przykladowo podstawiony jednokrotnie, dwu¬ krotnie lub kilkakrotnie. Rodnik heteroarylowy jest ewen¬ tualnie podstawiona grupa pirydylowa, pirydynylowa lub tienylowa, przykladowo podstawiona jednokrotnie, dwu¬ krotnie a tez kilkakrotnie grupa pirydylowq-2, pirydylo- 10 15 20 25 30 wq-4, pirymidylowq-2, pirymidynylowq-4, tienylowq-2 lub tienylowq-3.Nizszymi rodnikami alkilowymi sq np. rodnik metylo¬ wy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy, albo prosto- lancuchowy lub rozgaleziony rodnik butylowy, pentylo- wy, heksylowy lub heptylowy, które mogq byc zwiqza- ne w dowolnym polozeniu.Nizszym rodnikiem alkilenowym jest rozgaleziony lub zwlaszcza prostolancuchowy nizszy rodnik alkilenowy o 2—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, taki jak rodnik 1,2-propylenowy, 1,3-propylenowy, 1,2-butyleno- wy, 2,3-butylenowy, 1,3-butylenowy lub zwlaszcza rod¬ nik 1,2-etylenowy.Jesli Rt lub R3 jako rodnik fenylowy lub rodnik pi- rydylowy, pirymidynylowy, tienylowy sq jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawione, to podstawnikami mogq byc np. nizszy rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa karboksylowa lub nizsza grupa alkoksykarbonylowa.Rodnik fenylowy, pirydylowy, pirymidynylowy lub tez tienylowy moze byc podstawiony np. przez wyzej omó¬ wione nizsze grupy alkilowe lub przez nizej omówione nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkoksykarbony- lowe, chlorowiec lub przez grupe trójfluorometylowq lub grupe karboksylowq.Jako atom chlorowca wchodzq w rachube atomy chlo¬ rowców o liczbie atomowej co najwyzej 35, takie jak fluor, chlor lub brom.Nizszq grupq alkkoksylowq jest np. grupa metoksylo- wa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropyloksylowa, n- 116 762116 762 -butyloksylowa, n-pentyloksylowa lub n-heksylóksylowa.Nizszq grupa alkoksykarbonylowa jest np. grupa me- toksy-r etoksy-, n-propoksy- lub ziopropoksykarbonylowa, albo prostolancuchowa lub rozgaleziona grupa bytylo- ksy-r pentyloksy-, heksyloksy- lub heptyloksykarbonylo- wa, która moze byc zwiazana w nizszym lancuchu alki¬ lowym w dowolnym polozeniu.Te nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne, zwlaszcza wykazuja one silne dzialanie w przypadku guzów, np. w przypadku wyindukowanych przez dwuetylonitrozoamine (DAENA) naskórkopodob- nych raków pluc, tchawicy i krtani u zlotego chomika syryjskiego lub tez w przypadku wodobrzusza na tle ra¬ ka ErlichTa u myszy.I tak leczenie zlotych chomików, majac/ch raki dróg oddechowych, (od 10 tygodnia po podaniu DAENA) zwiazkami, takimi jak 1-{2-[2-(2-chlorofenylo)-2-imida- zolinylo-2]-etylo}-3-(p-tolilo)-mocznik lub 1-{2-[2-(4-piry- , dylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-karboksyfenylo)- -mocznik, w dawkach 12,5—100 mg/kg doustnie w pie¬ ciu podawaniach tygodniowo w ciagu 4 tygodni wywo¬ luje w porównaniu ze sprawdzianami zalezna od dawki redukcji ilosci raków naskórkopodobnych w plucach do 90°/0.Leczenie za pomoca np. 50 mg/kg doustnie wykazuje bardzo znamienna róznice (P<0,001) w porównaniu ze sprawdzianem. Zahamowanie wzrostu guza w krtani i tchawicy wynosilo 65 wzglednie 66%- Zwiazki te prze¬ to sa szczególnie cenne terapeutycznie w przypadku raków bronchialnych, na które nie wywieraja wplywu obecne srodki cytostatyczne.Wodobrzusze na tle raka ErlicrTa zostaje silnie zaha¬ mowane przez niektóre z tych zwiazków, takie jak 1-{2-[2-(chloroanilinometylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}- -3-(p-tolilo)-mocznik. Zgodliwosc jest dobra. Dzialan ubocznych lub makroskopowo widocznych zmian na¬ rzadów nie stwierdza sie nawet po uplywie 4-tygodnio- wego leczenia. Równiez nie obserwuje sie zadnej ku¬ mulacyjnej toksycznosci przy codziennie powtarzanym leczeniu w porównaniu z zaaplikowaniem jednorazowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przede wszystkim zwiazki o wzorze 1, w którym R, i R3 ozna¬ cza monocykliczny, karbocykliczny rodnik arylowy lub heteroarylowy, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, p oznacza liczbe 1 lub 2, z warunkiem, ze gdy m oznacza liczbe 0, to n stanowi liczbe 0, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizsza grupe alkilenowa o 2—3 atomach we¬ gla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu lub siarki a Y oznacza grupe iminowa lub bezposrednie wiazanie pojedyncze, oraz ich sole.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwlaszcza te zwiazki o wzorze 1, w którym R^ i R3 oznacza ewen¬ tualnie podstawiony rodnik fenylowy lub pirydylowy, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, p oznacza liczbe 1, z warunkiem, ze gdy m oznacza liczbe 0, to n stanowi liczbe 0, R2 oznacza atom wo¬ doru, Alk oznacza nizsza grupe alkilenowa o 2 atomach wegla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki a Y oznacza grupe iminowa lub bezposrednie wia¬ zanie, oraz ich sole.Szczególnie interesujace sa zwiazki o wzorze 1, w którym R^ i R3 oznacza ewentualnie podstawiony chlo¬ rowcem, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa karbo¬ ksylowa lub trójfluorometylowa rodnik fenylowy lub piry¬ dylowy, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, lub 1, p oznacza liczbe 1, z warunkiem, ze gdy m ozna¬ cza liczbe 0, to n stanowi liczbe 0, R2 oznacza atom wodoru, Alk oznacza nizsza grupe alkilenowa o 2 ato- 5 mach wegla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu a Y oznacza grupe iminowa" lub bezposrednie wiaza¬ nie pojedyncze, oraz ich sole.Nadzwyczaj interesujace sa zwiazki o wzorze 1, w którym R: oznacza ewentualnie podstawiony chlorem, 10 rodnikiem metylowym, grupa karboksylowa lub trójflu¬ orometylowa rodnik fenylowy lub pirydylowy-2 lub -4, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0 lub 1, p oznacza liczbe 1, z warunkiem, ze gdy m oznacza liczbe 0, to n stanowi liczbe 0, R2 oznacza atom wo- 15 doru, Alk oznacza grupe 1,2-etylenowa, X oznacza atom tlenu a Y oznacza grupe iminowa, oraz ich sole.Godne wzmianki sa nowe zwiazki o wzorze 1, omó¬ wione w podanych przykladach.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym 20 wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1r R2l n, m, p i Alk maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reak¬ tywna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y i R3 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany 25 zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.Jako reaktywna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza grupe iminowa, mozna do tej reakcji stosowac wewnetrzny bezwodnik, to jest izo- 30 cyjanian lub tioizocyjanian o ogólnym wzorze 4, w którym X i R3 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze 0—140°C, korzystnie w temperaturze 20—90°C, w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak nizszy alkanol lub ester, np. octan etylowy, 35 eter, np. czterowodorofuran, keton, np. etylometyloke- ton, lub weglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen lub ksylen.Jako dalsze reaktywne pochodne kwasu o ogólnym wzorze 3 mozna w tej reakcji stosowac halogenki kwa- 40 su karbaminowego lub tiokarbaminowego o ogólnym wzorze 5, w którym X i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie a Hal oznacza atom chlorowca.Reakcje te mozna analogicznie jak w przypadku izo¬ cyjanianów i tioizocyjanianów prowadzic w takiej samej 45 temperaturze i wobec stosowania analogicznych roz¬ puszczalników, w obecnosci lub bez trójalkiloaminy, przy¬ kladowo trójetyloaminy, K2C03 i im podobnych jako srodków wiazacych kwas.Jako dalsze reaktywne pochodne kwasu o ogólnym 50 wzorze 3 mozna stosowac halogenki kwasów R3-karbo- ksylowych o ogólnym wzorze 5a, w którym R3 ma wy¬ zej podane znaczenie.Jako substrat stosowane zwiazki o wzorze 2 sa zna¬ ne i moga byc otrzymywane na drodze reakcji ewentu- 55 alnie podstawionego anilinometanokarbonitrylu, arylo- metanokarbonitrylu lub arylokarbonitrylu albo odpowied¬ niego zwiazku heteroarylowego o wzorze 6 z odpowied¬ nia dwuetyleno- lub dwupropylenotrójamina [A. Marxer, J.A. Chem. Soc. 79, 467 (1957)]. 60 Stosowane, ewentualnie podstawione anilinometano- karbonitryle lub odpowiednie zwiazki heteroarylowe o wzorze 6 sa równiez znane a otrzymuje sie je z od¬ powiednich zwiazków anilinowych lub heteroarylowych na drodze reakcji z formaldehydem i cyjanowodorem 65 [A. Marxer, Helv. Chim. Acta 37, 166 (1954)].1 5 Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym grupa R3 jest podstawiona nizsza grupq alkoksykarbonylowa, takq jak grupa etoksykarbonylowaP mozna przeprowadzic w zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza np. podstawiony grupa karboksylowa rodnik fenylowy lub pirydylowy, na drodze zmydlania, to jest na drodze hy¬ drolizy w srodowisku kwasnym lub alkalicznym. Hydro¬ lize te prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkalicz¬ nym, to jest w obecnosci mocnych zasad metali alka¬ licznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak lug sodowy.Zaleznie od warunków postepowania i od substra- tów otrzymuje sie produkty koncowe w wolnej postaci lub w postaci takze wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku ich soli z kwasami. I tak mozna np. otrzymy¬ wac sole zasadowe, obojetne lub mieszane, ewentual¬ nie takze i pól-, jedno-, seskwi- i wielowodziany. Te sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna w znany sposób przeprowadzac w wolne zwiazki, np. za pomoca srodków zasadowych, takich jak alkalia i jonity.Nadto otrzymane wolne zasady mogq tworzyc sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. W celu wytworzenia soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopuszczalnych farmakologicznie.Do takich kwasów zaliczja sie np. kwasy chlorow- cowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub he¬ terocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, as¬ korbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, benzgrono- wy, fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, an- tranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, p-amino- salicylowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfono- wy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlo- rowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftaleno- sulfonowy lub* sulfanilowy, a nadto metionina, trypto- fan, lizyna lub arginina.Te lub^inne sole nowych zwiazków, takie jak pikry- niany, mozna tez wykorzystac do oczyszczenia otrzyma¬ nych wolnych zasad, przeprowadzajac te wolne zasady w sole, oddzielajac te sole i ponownie uwalniajac za¬ sady z tych soli. Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci a w postaci ich soli nalezy poprzednio i nastepnie pod pojeciem wol¬ nych zwiazków rozumiec zgodnie z sensem i znacze¬ niem ewentualnie tez odpowiednie sole.W zaleznosci od ilosci asymetrycznych atomów wegla i doboru substratów oraz drogi postepowania moga nowe zwiazki wystepowac w postaci mieszanin race- micznych, racematów lub enancjomerów.Mieszaniny racemiczne mozna rozdzielac na czyste racematy na podstawie fizykochemicznych róznic sklad¬ ników w znany sposób, np. na drodze chromatografii i/lub krystalizacji frakcyjnej.Czyste racematy mozna znanymi metodami, przykla¬ dowo na drodze przekrystalizowania z optycznie czyn¬ nego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów, lub na drodze reakcji z ontycznie czynnym kwasem two¬ rzacym sole ze zwiazkami racemicznymi i rozdzielania tak otrzymanych soli, np. na podstawie ich róznej roz¬ puszczalnosci, rozszczepiac na diastereoizomery, z któ¬ rych mozna uwolnic enancjomery przez dzialanie odpo- 6762 6 wiednim srodkiem. Zwlaszcza rozpowszechnionymi kwa¬ sami optycznie czynnymi sa ftp. odmiany-D i -L kwasu winowego, dwu-o-toluilowinowego, jablkowego, migda¬ lowego, kamforosulfonowego lub chinowego. 5 Korzystniej wyodrebnia sie aktywniejszy z obu enan¬ cjomerów.Sposobem wedlug wynalazku mozna tez produkty kon¬ cowe otrzymywac w postaci czystych racematów lub enancjomerów, gdy substrat zawierajacy jeden lub kil- 10 ka asymetrycznych atomów wegla wprowadza sie w postaci czystego racematu lub enancjomeru.Te nowe substancje lub farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole mozna podawac dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, oraz pozajelitowe 15 Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja co naj¬ mniej jeden nowy zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, jako substancje czynna lacznie ze znanym nosnikiem far- maceutyczym. Rodzaj nosnika zalezy w istocie od dzie- 20 dziny stosowania.Dla doustnego leczenia guzów wchodza w rachube zwlaszcza postacie dawek jednostkowych, takie jak ta¬ bletki, drazetki i kapsulki. Dzienna dawka dla stalo¬ cieplnych wynosi 8—100 mg/kg. Odpowiednie postacie 25 dawek jednostkowych, takie jak drazetki lub tabletki zawieraja korzystnie 10—200 mg nowej substancji czyn¬ nej, przy czym zawartosc substancji czynnej wynosi 10—90% wagowych.W celu sporzadzenia tabletki i rdzeni drazetek laczy 30 sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 ze stalymi, sproszko¬ wanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, amylopek- tyna, pochodne celulozy lub zelatyna, korzystnie wobec dodatku srodków poslizgowych, takich jak stearynian 35 magnezu lub stearynian wapnia albo glikoli polietyle¬ nowych o odpowiednim ciezarze czasteczkowym. Rdze¬ nie drazetek powleka sie nastepnie np. stezonymi roz¬ tworami cukru, które moga np. jeszcze zawierac gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo powleka sie 40 lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym organicznych mieszaninach rozpuszczalnikowych. Do powlok tych moz¬ na dodawac barwniki, np. w celu oznakowania rozmai¬ tych dawek^ substancji czynnej.Miekkie kapsulki zelatynowe i inne zamkniete ka- 45 psulki skladaja sie np. z mieszaniny zelatyny i glicery¬ ny i moga przykladowo zawierac mieszanine zwiazku o wzorze 1 i glikolu polietylenowego.Kapsulki laczone zawieraja np. granulaty substancji czynnej ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, takimi 50 jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, ze skrobiami, takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydzia¬ na lub amylopektyna, z pochodnymi celulozy i zelatyna oraz ze stearynianem magnezu lub kwasem steary¬ nowym. 55 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz dotychczas nie opisywanych produktów posrednich. W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad l.^ 60 a) 54,3 g 1-aminoetylo-2-(2,6-dwuchloroanilino-mety- lo)-2-imidazoliny rozpuszcza sie w 300 ml absolutnego toluenu i w temperaturze pokojowej zadaje kroplami 25,2 g izocyjanianu p-tolilu w 100 ml toluenu, przy czym mieszanina ogrzewa sie do temperatury okolo 33°. Na- 65 stepnie miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze I116 762 8 90° odsacza sie male ilosci krystalicznego zmetnienia a mieszanine reakcyjna zateza sie do polowy jej obje¬ tosci. Po rozcieraniu wykrystalizowuje 1-{2-[2-(2,6-dwu- chloroanilinometylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(p-toli- lo)-mocznik o temperaturze topnienia 94—97°.Maleinian otrzymuje sie rozpuszczajac 57,0 g wyze} otrzymanego mocznika w 250 ml acetonu i zadgje roz¬ tworem 15,8 g kwasu maleinowego w 100 ml acetonu.Po krótkotrwalym pozostawieniu wykrystalizowuje ma¬ leinian 1-{2-[2-(2,6-dwuchloroanilinometylo)-2-imidazoli- nylo-1]-3-(p-tolilo)-mocznika, który po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem i przemyciu wykazuje tem¬ perature topnienia 185—187° z rozkladem. b) 1-aminoetylo-2-(2,6-dwuchloroanilinometylo)-2-imi- dazoline, jako substral niezbedny do wytwarzania, otrzy¬ muje sie sposobem omówionym nizej. 60,4 g 2,6-dwuchloroanilinoacetonitrylu i 34,0 g dwu- etylenotrójaminy ogrzewa sie w obecnosci 250 mg gazowego siarkowodoru az do ustania wywiazywania sie amoniaku. Otrzymana wolna zasade, to jest 1-ami- noetylo-2-(2,6-dwuchloroanilinometylo)-2-imidazoline roz¬ puszcza sie w celu oczyszczenia w octanie etylowym i zadaje 2,5 n alkoholowym roztworem kwasu solnego, przeprowadzajac tak w dwuchlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 254—258°. Z tego dwuchlorowodorku przez rozpuszczenie w wodzie i stracenie 10n lugiem sodowym oraz nastepne wymywanie eterem wytwarza sie oczyszczona zasade.Przyklad II. a) 22,4 g 1-aminoetylo-2-(2-chlorofenylo)2-imidazoliny, rozpuszczonej w 125 ml absolutnego toluenu, chlodzac w wodzie z lodem zadaje sie kroplami 13,3 g izocyja¬ nianu p-tolilu w 50 ml absolutnego toluenu. Mieszanine reakcyjna, ogrzana przez egzotermicznie przebiegajaca reakcje, miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 90°, przy czym wydziela sie oleista substancja. Toluen, stosowany jako rozpuszczalnik, odparowuje sie, pozo¬ stalosc laczy sie z wydzielonym olejem, który po pozo¬ stawieniu krystalizuje.Z otrzymanego produktu krystalicznego sporzadza sie zawiesine w 200 ml cieplego octanu etylowego i w cia¬ gu chwili ogrzewa sie do temperatury wrzenia. Wyodreb¬ niony przy tym jako rozpuszczalny 1-{2-[2-(2-chlorofe- nylo)-2-imidazolinylo-1]-3-(p-tolilo)-mocznik wykazuje temperature topnienia 166—167°.Chlorowodorek otrzymuje sie tak, ze z 57,0 g wyzej otrzymanego mocznika sporzadza sie zawiesine w 100 ml octanu etylowego, zadaje sie 77,5 ml 2,08n alko¬ holowego roztworu kwasu solnego, otrzymany roztwór saczy sie i zadaje dalsza porcje 100 ml octanu etylo¬ wego. Wytracony w postaci krystalicznej chlorowodorek 1-{2-[2-chlorofenylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(p-toli- lo)-mocznika wykazuje temperature topnienia 108—111° (i zawiera okolo 1 mola wody krystalizacyjnej). b) Substrat niezbedny w reakcji, a mianowicie 1-ami- noetylo-2-(2-chlorofenylo)-2-imidazoline (o temperaturze wrzenia 154° pod cisnieniem 0,02 mm Hg), wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib) stosujac 68,8 g 2- -chlorobenzonitrylu, 57,9 g dwuetylenotrójaminy i 300 mg gazowego siarkowodoru.Przyklad III. q) Analogicznie jak w przykladzie Ma), z 21,8 g 1-ami- noetylo-2-(anilinometylo)-2-imidazoliny i 13,3 g izocy¬ janianu p-tolilu wytwarza sie 1-{2-[2-anilinometylo{-2- imidazolinvlo-1)-etylo]-3-(p-tolilo)-mocznik, który po przekrystalizowaniu z octanu etylowego i etanolu wyka¬ zuje temperature topnienia: 159—161°. Wedlug sposobu omówionego w przykladzie Ma) wytworzony maleinian wykazuje temperature topnienia 104—106°. W zalez- 5 nosci od zawartosci wilgoci temepratura ta wzrasta do 115—118°. b) Otrzymana z anilinoacetonitrylu i dwuetylenotrój¬ aminy sposobem omówionym w przykladzie Ib) 1(ami- noetylo-2-(anilinometylo)-2- imidazolina wykazuje po 10 przeprowadzeniu w nieoczyszczany dwuchlorowodorek temperature topnienia 106°C z rozkladem. Do reakcji wytwarza sie z tego dwuchlorowodorku wolna zasade przez rozpuszczenie w wodzie i stracenie 10n lugiem sodowym. 15 Przyklad IV.Analogicznie jak w przykladzie Ma) z 21,1 g 1-amino- etylo-2-(2r6-dwuchloroanilinometylo)-2-imidazoliny i 8,8 g izocyjanianu fenylu wytwarza sie 1-{2-[2-(2,6-dwuchlo- roanilinometylb)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(fenylo)- 20 -mocznik o postaci oleju, z którego po przeprowadze¬ niu w maleinian w mieszaninie z acetonu i octanu ety¬ lowego otrzymuje sie krystaliczny produkt o temperatu¬ rze topnienia 163—165°C z rozkladem.Przyklad V. 25 Analogicznie jak w przykladzie Ma) z 25,2 g 1-amino- etylo-2-(2-chloroanilinometylo)-2-imidazoliny i 18,7 g izocyjanianu m-trójfluorometylofenylu otrzymuje sie 1- [2-(2-chloroanilinometylo-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(3- -trójfluorometylofenylo)-mocznik, który po sporzadzeniu 30 zawiesiny w octanie etylowym wykazuje temperature topnienia 181—183°. Wytworzony z tej zasady chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 107° a jego wode krystalizacyjna usuwa sie podczas suszenia w wy¬ sokiej prózni. 35 b) Wytworzona z o-chloroanilinoacetonitrylu i dwuety¬ lenotrójaminy a sposobem wedlug przykladu Ib) otrzy¬ mana 1-aminoetylo-2-(2-chloroanilinometylo)-2-imidazo- line oczyszcza sie poprzez odpowiedni szczawian.Przyklad VI. 40 a) Analogicznie jak w przykladzie Ma), z 25,3 g -ami- noetylo-2-(4-ch!orodnilinometylo)-2-imidazoliny i 18,7 g izocyjanianu p-trójfluorometylofenylu otrzymuje sie 1-{2- -[2-(4-chloroanilinometylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3- -(4-trójf!uorometylofenylo)-mocznik o temperaturze top- 45 nienia 173—177°, który po przeprowadzeniu w chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 170—172°. b) Sposobem wedlug przykladu Ib) z p-chloroanLlino- acetonitrylu i dwuetylenotrójaminy otrzymana 1-amino- ety!o-2-(4-ch'oroanilinometylo)-2-imidazolina wykazuje 50 jako dwuchlorowodorek temperature topnienia 204°. Z niego otrzymuje sie zasade w postaci oleju.Przyklad VII.Analogicznie jak w przykladzie la), z 25,3 g 1-maino- etylo-2-(2-ch!oroanilinometylo)-2-imidazoliny i 13,3 g 55 izocyjanianu p-tolilu otrzymuje sie 1-{2-[2-(2-chloroani- linometylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(p-tolilo)-mocznik o temperaturze topnienia 142—144°. Maleinian wytwo¬ rzony sposobem omówionym w przykladzie la) wykazu¬ je temperature topnienia 126—127°. 60 Przyklad VIII.Analogicznie jak w przykladzie 1 a), z 21,8 g 1-amino- etylo-2-(anilinometylo)-2-imidazoMny i 15,4 g izocyjania¬ nu m-chlorofenylu otrzymuje sie 1-{2-[2-(anilinometylo)- -2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(3-chlorofenylo)-mocznik o 65 temperaturze topnienia 140—143°. Maleinian, wytworzo-116762 10 15 ny sposobem wedlug przykladu II wykazuje tempera¬ ture topnienia 111—113°.Przyklad IX.Analogicznie jak w przykladzie Ma), z 21,4 g 1-amino- metylo-2-(anilinometylo)-2-imidazoliny i 18,7 g izocyja- 5 nianu m-trójfluorometylofenylu otrzymuje sie 1-{2-[2- -(anilinometylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(3-trójfluoro- metylofenylo)-mocznik o temperaturze topnienia 128— —130°.PrzykladX. 10 Analogicznie jak w przykladzie Ma), 22,4 g 1-amino- etylo-2-(2-chlorofenylo)-2-imidazoliny i 15,4 g izocyja¬ nianu 4-chlorofenylu otrzymuje sie 1-{2-[2-(2-chloroani- linometylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-chlorofenylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 11—80°. Wytworzo¬ ny z niego chlorowodorek wykazuje temperature top¬ nienia 121°.Przyklad XI.Analogicznie jak w przykladzie la), z 25,3 g 1-amino- etylo-2-(4-chloroanilinometylo)-2-imidazoliny i 13,3 g izo^ cyjanianu p-tolilu otrzymuje sie 1-{2-[2-(4-chloroanilino- metylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-tolilo)-mocznik o temperaturze topnienia 176—179°. Z niego wytworzony chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 113°.Przyklad XII. a) Analogicznie jak w przykladzie la), z 26,1 g 1-ami- nometylo-2-(2,6-dwumetyloanilinometylo)-2-imidazoliny i 15,6 g izocyjanianu p-tolilu otrzymuje sie 1-{2-[2-(2,6- -dwumetyloanilinometylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3- 30 -(4-tolio)mocznik, którego oczyszczenie poprzez dwu¬ chlorowodorek prowadzi sie w sposób omówiony nizej.Jako pozostalosc otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w octanie etylowym i zadaje dwoma równowazni¬ kami 2,76 n alkoholowego roztworu kwasu solnego. Za 35 pomoca eteru etylowego straca sie dwuchlorowodorek, uzyskiwany w postaci oleju. Po zlaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 50 ml izopropanolu i ponownie strgca sie za pomoca okolo 1000 ml eteru etylowego. 40 Po, ponownym powtórzeniu tej procedury otrzymuje sie dwuchlorowodorek juz jako pólkrystaliczny produkt, który nie wykazuje definitywnej temperatury topnienia (tworzenie pianki). b) Niezbeda w reakcji jako substrat 1-aminoetylo- 45 -2-(2,6-dwumety!oanilinometylo)-2-imidazoline wytwarza sie w nizej omówiony sposób. 48,0 g 2,6-dwumetyloanilinoacetonitrylu i 34,6 g dwu- etylenotrójaminy ogrzewa sie w obecnosci 300 mg ga¬ zowego siarkowodoru do ustania wywiazywania sie amo- 50 niaku. Otrzymang mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w benzenie a rozpuszczalnik i substancje wyjsciowe od- destylowuje sie pod cisnieniem 0,1 mm Hg do tempe¬ ratury 8C° i pozostalosc oczyszcza sie poprzez dwuchlo¬ rowodorek. Otrzymany dwuchlorowodorek 1-aminoetylo- 55 -2(2,6-dwumetyloanilinometylo)-2-imidazoliny wykazuje temperature topnienia 200—203°. Do reakcji z niego uwalnia sie zasade w wodzie i mocnych lugach.Przyklad XIII. a) Analogicznie jak w przykladzie Ma), z 20,3 g 1-ami- 6° noetylo-2-benzylo-2-imidazoliny i 13,3 g izocyjanianu p-tolilu otrzymuje sie 1[2-(2-benzyloimidazolinylo-1)-ety- lo]-3-(4-tolilo)mocznik o temperaturze topnienia 149— —151°. Chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 155—157°. 65 a) Niezbedna w reakcji jako substrat 1-aminoetylo- -2-benzylo-2-imidazoline wytwarza sie w sposób omó¬ wiony nizej. 58,6 g cyjanku benzylu i 57,9 g dwuetylenotrójaminy ogrzewa sie w obecnosci 300 mg gazowego siarkowo- drodu w ciagu 6 godzin w temperaturze 115°. Miesza¬ nine reakcyjna rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i por¬ cjami ekstrahuje sie za ppmoca lacznie 500 ml chlod¬ nego 2n kwasu solnego. Roztwór w kwasie solnym wlewa sie nastepnie do 500 ml 10 n lugu sodowego i te mieszanine roztworów ekstrahuje sie dwuchlorometa- nem. Ekstrakt dwuchlorometanowy destyluje sie w próz¬ ni, przy czym 1-aminoetylo-2-benzylo-2-imidazolina wy¬ kazuje temperature wrzenia 135—142° pod cisnieniem 0,03 mm Hg.Przyklad XIV. a) 32,5 g 1-aminoetylo-2-(2-hydroksyfenylo)-2-imida- zoliny rozpuszcza sie w 200 ml toluenu i w tempera¬ turze 20—26° zadaje kroplami roztworu 20,0 g izocyja¬ nianu p-tolilu w 75 ml toluenu. Mieszanine, z której oddziela sie warstwe oleista, miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 90°, odparowuje pod próznia tak dalece jak to jest mozliwe, pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i zadaje 60 ml alkoholowego roz¬ tworu kwasu solnego (2,08n).Nastepnie dodaje sie 100 ml absolutnego eteru ety¬ lowego i pozostawia sie roztwór do krystalizacji. Wy¬ odrebniony i ukladem izopropanol/aceton przemyty chlo¬ rowodorek 1-{2-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-imidazolinylo]- -etylo}-3-(4-tolilo)-mocznik wykazuje temperature top¬ nienia 115° (z rozkladem). b) Niezbedna w reakcji jako substrat 1-aminoety- !o-2-(2-hydroksyfenylo)-2-imidazoline wytwarza sie w sposób omówiony nizej. 66,5 g 2-metoksybenzonitrylu i 56,75 g dwuetyleno¬ trójaminy miesza sie z 500 mg dwusiarczku wegla w ciagu 8 godzin na lazni o zewnetrznej temperaturze 130°. Po ustaleniu wywiazania sie gazu mieszanine re¬ akcyjna rozpuszcza sie w toluenie a ten razem z nie przereagowana dwuetylenotrójamina odparowuje sie pod próznia w .wyparce obrotowej a pozostalosc des¬ tyluje sie w wysokiej prózni w temperaturze wrzenia 145—150° (0,02 mm Hg lub 135°) 0—01 mm Hg. Zwia¬ zek jest rozpuszczalny w wodzie i nie daje sie stracac stezonym lugiem sodowym. Grupa metoksylowa zosta¬ la podczas reakcji rozszczepiona na grupe hydroksy¬ lowa i tak otrzymuje sie 1-aminoetylo-2-(2-hydroksy- fenylo)-2-imidazoline.Przyklad XV. a) 21,9 g 1-aminoetylo-2-(4-metoksyfenylo)-2-imida- zoliny wprowadza sie do 100 ml toluenu, i analogicz¬ nie jak w przykladzie II, za pomoca 13,3 g ziocyja- nianu p-tolilowego w 75 ml toluenu otrzymuje sie 1- -{2-[2-(4-metoksyfenylo)-2-imidazolinylo]-etylo}-3-(4- -tolilo)-mocznik o temperaturze topnienia 66—70° (z ukladu octanu etylowy-eter etylowy). Zawiera on wo¬ de krystalizacyjna i ponownie przekrystalizowuje sie go z octanu etylowego, przy czym otrzymuje sie dla bezwodnej zasady temperature topnienia 134—136°.- Sole sa przewaznie higroskopijne wzglednie zawie¬ raja wode krystalizacyjna i wykazuja bardzo niska tem¬ perature topnienia. Ze stezonego, roztworu wodnego, zawierajacego 1 równowaznik kwasu solnego krystali¬ zuje chlorowodorek w postaci plytek.116 762 11 12 b) Niezbedna w reakcji jako subslrat 1-aminoetylo-2- -(4-metoksyfenylo-2-imidazoline otrzymuje sie analogicz¬ nie jak w przykladach II lub XIV z 39,9 g 4-metoksy- benzonitrylu i 34,0 g dwuetylenotrójaminy i 0,5 ml dwu¬ siarczku wegla w temperaturze 110°. Nastepna desty¬ lacja daje 1-aminoetylo-2-(4-metoksyfenylo)-2-imidazoli- ne o temperaturze wrzenia 144—147° pod cisnieniem 0,04 mm Hg. Grupy p-metoksylowej nie rozpuszcza sie na grupe p-hydroksylowq.Przyklad XVI. a) 19,0 g 1-aminoetylo-2-(4-pirydylo)-2-imidazoliny i 13,3 g izocyjanianu p-tolilu poddaje sie reakcji analo¬ gicznie jak w przykladzie II i XV. Po zakonczeniu re¬ akcji i dodaniu 200 ml octanu etylowego osadza sie 1-{2-[2-(4-pirydylo)-2-iminazolinylo]-etylo}-3-(4-tolilo)- -mocznik w krystalicznej postaci. Po oddzieleniu otrzy¬ many produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylowe¬ go, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 109—111°. b) Niezbedna w reakcji jako substrat 1-aminoetylo- •2-(4-pirydylo)-2-imidazoline otrzymuje sie analogicznie jak w przykladach II i XV z 52 g 4-cyjanopirydyny i 56,75 g dwuetylenotrójaminy w obecnosci 1 ml dwu¬ siarczku wegla jako katalizatora w slabo egzotermicz¬ nej reakcji na lazni olejowej. Ta substancja wykazuje temperature wrzenia 130—132° pod cisnieniem 0,015 mm Hg.Przyklad XVII. a) 19,0 g 1 aminoetylo-2-(2-pirydylo)-2-imidazoliny i 13,3 g izocyjanianu p-tolilu poddaje sie kondensacji w toluenie jako rozpuszczalniku, analogicznie jak w przykladach II i XVI. Produkt krystalizujacy podczas re¬ akcji odsacza sie pod zmniejszonym . cisnieniem po uplywie 3 godzin i przekrystalizowuje z 400 ml octanu etylowego. Otrzymany 1-{2-[2-(2-pirydylo)-2-imidazoliny- lo]-etylo}-3-tolilo)-mocznik wykazuje temperature top¬ nienia 165—167°.Z alkoholowego roztworu za pomoca równowaznika alkoholowego 2,6n kwasu solnego po dodaniu octanu etylowego otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek o temperaturze topnienia 193—195°. b) Niezbedne jako substrat 1-aminoetylo-2-(2-pirydy- lo)-2-imidazoline otrzymuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie XVI z 52 g 2-cyjanopirydyny, 56,75 g dwuety¬ lenotrójaminy i 1 ml dwusiarczku wegla mieszajac w temperaturze 110° (temperatura lazni) i prowadzac bez¬ posrednia destylacje produktu surowego o temperatu¬ rze wrzenia 124—127° pod cisnieniem 0,04 mm Hg.Przyklad XVIII. 22,4 g 1-aminoetylo-2-(2-chlorofenylo)-2-imidazoliny (otrzymanej wedlug przykladu Mb) wprowadza sie do 100 ml toluenu i w temperaturze 20—30° powoli wkrap- la sie do niej 15,4 g chlorku p-metylobenzoilu w 100 ml * toluenu. Powstaje przy tym zawiesina, która utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 90° (temperatura lazni) a nastepnie chlodzi sie. Po uplywie 12 godzin wydzielony olej przekrystalizowuje.Czesc krystaliczna oczyszcza sie w sposób nastepu¬ jacy. Rozpuszcza sie ja w 200 ml wody, metny roztwór saczy sie poprzez diatomit, zasade wytraca sie nasyco¬ nym roztworem weglanu potasowego i rozpuszcza ja w chlorku metylenu. Z tego roztworu po suszeniu i od¬ parowaniu pod próznia otrzymuje sie ciagliwy olej, któ¬ ry rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylowego i zadaje 32,5 ml 2,65n alkoholowego roztworu HCI. Roztwór od¬ parowuje sie najdokladniej a pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml acetonu, przy czym zachodzi krystalizacja.Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac tak chlorowodorek 1-[2-(4-metylobenzoiloamino)- 5 -etylo]-2-(2-chlorofenylo)-2-imidazoliny o temperaturze topnienia 100° (z rozkladem). Zawiera on wode krystali- zacyjna a po dluzszym suszeniu w wysokiej prózni wy¬ kazuje temperature topnienia 120°.Przyklad XIX. 10 67,2 g 1-aminoetylo-2-(2-chlorofenylo)-2-imidazoliny (otrzymanej wedlug przykladu Mb) rozpuszcza sie w 400 ml toJuenu i w temperaturze pokojowej zadaje kro¬ plami 57,3 g p-izocyjanatobenzoesanu etylowego w 150 ml toluenu. Reakcje doprowadza sie do zakoncze- 15 nia w ciagu 3 godzin mieszania w temperaturze 90° (temperatura lazni). Roztwór toluenowy zalewa sie znad wydzielonego oleju a ten przemywa sie toluenem, na¬ stepnie rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa woda odparowuje w wyparce obrotowej. Pozostalosc 20 rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylowego i zadaje 126 ml 2,37n alkoholowego kwasu solnego.Podczas dodawania 500 ml octanu etylowego krys¬ talizuje chlorowodorek 1-}2-[2-(2-chlorofenylo)-2-imida- zolinylo-1]-etylo{-3-(4-etoksykarbonylofenylo)-mocznik, 25 który po przekrystalizowaniu z ukladu izopropanol-ace- ton wykazuje od temperatury 110° wobec powolnego rozkladu i spieniania temperature topnienia az do tem¬ peratury 140°.Przyklad XX. 30 22,6 g chlorowodorku 1-{2-[2-(2-chlorofenyio)-2-imi^ dazolinylo]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylo-fenylo)-moczni- ka (otrzymanego wedlug przykladu XIX) rozpuszcza sie w 900 ml 95% alkoholu etylowego i za pomoca 50 ml 1n lugu sodowego uwalnia sie zasade. Po dodaniu 35 200 ml 2n lugu sodowego miesza sie w ciagu nocy.Nastepnie zobojetnia sie 200 ml 2n kwasu solnego a za pomoca 51 ml 1n kwasu solnego nastawia sie odczyn slabo kwasny. W wyparce obrotowej odparowu¬ je sie do sucha a pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia* 40 dwukrotnie z porcjami po 100 ml alkoholu etylowego.Pozostalosc sklada sie z chlorku sodowego a z roz¬ tworu po jego niemal zupelnym zatezeniu otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek 1-{2-[2-(2-chlorofenylo)-2- imidazoliny]o-1]-etylo}-3-(4-karboksyfenylo)-mocznika, 45 który przekrystalizowuje sie z ukladu metanol-izopropa- nol a wtedy wykazuje temperature topnienia 240— —242° z rozkladem.Przyklad XXI. 16,8 g 1-amino,etylo-2-(2-pirydylo)-2-imidazoliny (wy- 50 tworzonej wedlug przykladu XVII) w 100 ml toluenu i 16,9 g 4-izocyjanatobenzoesanu etylowego w 50 ml toluenu poddaje sie kondensacji analogicznie jak w przykladzie XIX. Otrzymany krystaliczny 1-{2-[2-(2-pi- rydylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylo- 55 fenylo)-mocznik wykazuje temperature topnienia 152— —154°. Przeprowadza sie analogicznie jak w przykladzie la w maleinian o temperaturze topnienia 95—97° z roz¬ kladem.Przyklad XXII. 60 373 g 1-aminoetylo-2-(4-pirydylo)-2-imidazoliny o tem¬ peraturze wrzenia 130—132° pod cisnieniem 0,015 mm Hg (wytworzonej analogicznie jak w przykladzie XVIIb) rozpuszcza sie w 2 litrach toluenu i energicznie miesza¬ jac wkrapla sie do niej w temperaturze 20—26° 375 g 65 p-izocyjanatobenzoesanu etylowego w 1 litrze toluenu.116 762 13 14 10 Powstaje oleisty osad, który po dalszym 3-godzinnym trwaniu reakcji w temperaturze 90° sitaje sie krystalicz¬ ny.Zawiesine te odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa toluenem i eterem etylowym i suszy. 5 Otrzymuje sie 681 g 1-{2-[2-(4-pirydylo)-2-imidazolinylo- -1]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylo-fenylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 120°. Dwuchlorek otrzymuje sie z acetonu na drodze reakcji z 2 równowaznikom^ alkiho lowego kwdsu soinego.Przyklad XXIII. a) 68,1 g 1-{2-[2-(4-pirydylo)-2-imidazolinylo-1]-ety- lo}-3-(4-etoksykarbonylo-fenylo)-mocznik rozpuszcza sie w 1,3 litra 95% etanolu, zadaje 0,3 litra lugu sodowe- 15 go (zawierajacego 28,1 g stalego lugu sodowego), po czym miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór alkaliczny saczy sie z równowaznikowa iloscia (42,0 g) kwasu octowego lodowatego a kla¬ rowny roztwór zateza sie pod próznia do okolo. 1/3 objetosci. Otrzymany przy tym krystaliczny osad wy¬ odrebnia sie i przemywa woda i izopropanolem. Otrzy¬ many 1-{2-[2-(4-pirydylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4- -karboksyfenylo-mocznijc wykazuje temperature topnienia 181—184°. ;¦"*¦'¦' 25 b) Chlorowodorek wytwarza sie w sposób podany ni¬ zej. Z 42,9 g wyzej otrzymanej zasady sporzadza sie zawiesine w mieszaninie 100 ml metanolu i 100 ml wo¬ dy i zadaje 1 równowaznikiem 2,4n alkoholowego kwa¬ susolnego. 30 Otrzymany roztwór saczy sie zateza pod próznia do okolo 1/3 objetosci, przy czym otrzymuje sie osad kry¬ staliczny. Dodatkiem 100 ml izopropanolu doprowadza sie krystalizacje do konca. Otrzymany chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 217° z rozkladem. 35 Przyklad XXIV.Otrzymany wedlug przykladu XXL 1-{2-[2-(2-pirydylo)- -2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylo-tenylo)- -mocznik zmydla sie analogicznie jak w przykladzie XXIII, przy czym otrzymuje sie 1-{2-[2-(pirydylo)-2-imi- ^ dazolinylo-1]-etylo}-3-(4-karboksylenylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 220—223°.Chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 238— —240° (z rozkladem).Przyklad XXV.Do 22,4 g 1-aminoetylo-2-(2-chlorofenylo)-2-imidazoli- ny w 150 ml toluenu wkrapla sie 13,5 g izotiocyjania- nu fenylu w 75 ml toluenu. Wydziela sie przy tym ole¬ isty osad. Dalej miesza sie w ciagu 3 godzin w tempe- 50 raturze 90°, chlodzi, toluen oddziela sie od osadu, jako pozostalosc otrzymany olej rozpuszcza sie w chlorku metylenu a roztwór ten przemywa sie woda.Z chlorku metylenu jako pozostalosc uzyskuje sie olej, z którego po oczyszczeniu chromatograficznym na zelu 55 krzemionkowym (450 g eluent:aceton) otrzymuje sie 1-{2-[2-(2-chlorofenylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-feny- lotiomocznik. Z zasady tej w alkoholowym roztworze za pomoca alkoholowego roztworu szczawiowego otrzymu¬ je sie kwasny szczawian w krystalicznej postaci, który 60 wykazuje temperature topnienia 142° z rozkladem.Z tego otrzymanego szczawianu mozna na drodze reakcji z 2n lugiem sodowym otrzymac zasade w krys¬ talicznej postaci, która w roztworze acetonowym na drodze reakcji z obliczona iloscia alkoholowego 2n kwa- 65 45 su solnego przeksztalca sie w chlorowodorek. Po za- tezeniu roztworu reakcyjnego i po dodaniu czterowo- dorofuranu otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek, który zawierajac 0,5 mola wody krystalizacyjnej wyka¬ zuje temperature topnienia 93°.Przyklad XXVI. 29,1 g 1-(3-aminopropylo)-2-(4-pirydylo)-1,4,5,6-cztero- wodoropirymidyny rozpuszcza sie w 150 ml toluenu i powoli zadaje 25,5 g 4-izocyjanatobenzoesanu etylo¬ wego w 100 ml toluenu. Powstaje oleisty osad. Miesza¬ nine te miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 90°, toluen zlewa sie a otrzymany olej rozpuszcza sie w chlorku metylenu, saczy a rozpuszczalnik odpedza sie pod próznia. Ilosciowo otrzymany, bardzo wolno kry¬ stalizujacy olej zmydla sie bezposrednio. To zmydlanie prowadzi sie w alkoholowym roztworze za pomoca lugu sodowego w.temperaturze pokojowej.Roztwór alkaliczny zobojetnia sie kwasem octowym lodowatym, po czym zateza sie pod próznia jak naj¬ dokladniej. Podczas chlodzenia wykrystalizowuje 1-{3- -[2-(4-pirydylo)-1,4,5,6-czterowodoropirymidynylo-1]- -propylo}-3-(4-karboksyfenylo)-mocznik o temperaturze topnienia 262° z rozkladem.Chlorowodorek otrzymuje sie np. w ten sposób, ze 16,2 g tej zasady w goracym izopropanolu zadaje sie 17,9 ml 2,26n alkoholowego kwasu solnego. Otrzymany krystaliczny produkt zawiera zaokludowany rozpuszczal¬ nik i wykazuje temperature topnienia 123° z rozkladem.Substancje bezrozpuszczalnikowa otrzymuje sie na dro¬ dze ogrzewania produktu w wysokiej prózni. b) Jako substrat stosowana 1-(3-aminopropylo)2-(4-pi- rydylo)-1,4,5,6-czterowodoropirymidyne otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie XVIb) z 26 g 4-cyjano- pirydyny, 36 g dwupropylenotrójaminy i 0,5 ml dwu¬ siarczku wegla jako katalizatora, droga ogrzewania na lazni olejowej w temperaturze 110°. Zasada ta wrze w temperaturze 154—155° pod cisnieniem 0,015 mm Hg.Przyklad XXVII. c) 34,4 g 1-aminoetylo-2-(2,6-dwumetylo-4-pirymidyny- lo/-amino)-2-imidazoliny wprowadza sie do 150 ml oc¬ tanu etylowego i w temperaturze 2fJ—24° wkrapla sie do calosci 27,7 g 4-izocyjanatobenzoesanu etylowego w 100 ml octanu etylowego. Ten stopniowo krystalizu¬ jacy roztwór miesza sie w ciagu 3 godzin na lazni o temperaturze 80°, otrzymane krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa octanem etylo¬ wym, przy czym otrzymuje sie 1-{2-[2-N-(2,6-dwumety- lo-4-pirymidynylo)-N-(4-etoksykarbonyJofenylo-karba- moiloamino)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykar- bonylo-fenylo)-mocznik o temperaturze topnienia 168— —171°.Pozostajacy lug macierzysty odparowuje sie pod próznia, pozostalosc miesza sie z 300 ml 1n kwasu solnego a ten kwas solny rozciencza sie taka sama objetoscia wody. Znad nierozpuszczalnych czastek zle¬ wa sie a metny roztwór klaruje sie na drodze sacze¬ nia wobec wegla aktywnego. Przesacz zadaje sie 150 ml nasyconego roztworu weglanu potasowego a roztwór alkaliczny ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem.Z ekstraktu chloroformowego po zwyklej obróbce otrzymuje sie 1-{2-[2-(2,6-dwumetylo-4-pirymidynylo- -amino)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylo- fenylo)-mocznik w postaci ciagliwej zywicy. Te rozpusz-116762 15 16 cza sie w 200 ml acetonu i zobojetnia 49 ml etanolo- wego 2,4n kwasu solnego. Po dodaniu okolo 100 ml octanu etylowego rozpuszcza sie krystalizacja. Tak otrzy¬ many chlorowodorek 1-{2-[2-(2,6-dwumetylo-4-pirymidy- nylo-amino)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykarbo- nylo-fenylo)-mocznika wyodrebnia sie i przemywa oc¬ tanem etylowym. Wykazuje on temperature topnienia 218—220°.Jako substrat stosowana 1-aminoetylo-2-[(2,6-dwume- tylo-4-pirymidynylo)-amino]-2-imidazoline otrzymuje sie w sposób omówiony nizej. b) 24,6 g 4-amino-2,6-dwumetylopirymidyny miesza sie w 100 ml chloroformu z 26,3 g izotiocyjanianu eto- ksykarbonylu w ciagu 40 minut w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotnq. Otrzymane krysztaly 3-eto- ksykarbonylo-1-(2l6-dwumetylo-4-pirymidynylo)-tiomocz- nika po krystalizacji z 90%-wego alkoholu wykazuja temperature topnienia 162—165°. c) 36 g otrzymanego wedlug b) etoksykarbonylotio- mocznika mieszajac ogrzewa sie w 200 ml 1n lugu so¬ dowego w ciggu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wytracone krysztaly 1-(2,6-dwume- tylo-4-pirymidynylo)-tiomocznika wykazuja temperature topnienia 236—238°. d) 20,4 g otrzymanego wedlug c) tiomocznika mie¬ szajac ogrzewa sie z 16,7 g jodku metylu w 130 ml metanolu w ciau 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzymuje sie ilosciowo jodek 1-(2,6-dwumetylo-4-pirymidynylo)-S-metyloizotiuroniowy o temperaturze topnienia 196—200°. e) 96 g otrzymanej wedlug d) soli izotiuroniowej ogrzewa sie mieszajac z 61 g dwuetylenotrójaminy w 600 ml metanolu W ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Odszczepia sie metylo- tiol i amoniak. Roztwór zateza sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml wody, zetny roztwór saczy sie klarownie i ekstrahuje wyczerpujaco (to jest siedmio¬ krotnie) chloroformem. Z ekstraktu teog otrzymuje sie 1- -aminoetylo-2-[(2,6-dwumetylo-4-pirymidynylo)-amino]- -2-imidazoliny w postaci zóltego oleju, który oczyszcza sie poprzez jej dwuchlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 208—214°.Przyklad XXVIII.Analogicznie jak w przykladzie XXIII, otrzymany we¬ dlug przykladu XXVII 1-{2^[2-(2,6-dwumetylo-4-pirymidy- nylo-amino)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykarbony- lo-fenylo)-mocznik. zmydla sie, otrzymujac tak 1-{2-[2- (2,6-dwumetylo-4-pirymidynyloamino)-2-imidazolinylo-1]- etylo}-3-(4-karboksyfenylo)-mocznik, który w temperatu¬ rze 160° spieka sie a w temperaturze 180° rozklada.Chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 239— —240° (z rozkladem).Przyklad XXIX.Analogicznie jak w przykladzie XXVII 1-aminoetylo- -2(2-pirydyloamino)-2-imidazoline w octanie etylowym poddaje sie reakcji z 4-izocyjanatobenzoesanem ety¬ lowym, otrzymujac krystaliczny 1-{2H[2-(2-pirydyloami- no)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylo- -fenyloj-mocznik.Przyklad XXX.Analogicznie jak w przykladzie XXII, z 3-(cyjanome- tylo)-pirydyny otrzymuje sie 1-aminoetylo-2-(3-pirydylo- metylo)-2-imidazoline a z niej w rekacji z 4-izocyjanto- benzoesanem etylowym otrzymuje sie 1-{2-[2-(3-piry- dylometylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykar- bonylo-fenylo)-mocznik o temperaturze topnienia 168,5°. 3 Dwuchlorowodorek tego zwiazku wykazuje temperature topnienia 210° (z rozkladem).Przyklad XXX.Analogicznie jak w przykladach XXIII i XXVIII, otrzy¬ many wedlug przykladu XXX ester etylowy zmydla sie, otrzymujac tak 1-{2-[2-(3-pirydylometylo)-2-imidazoli- nylo-1]-ety1o}-3^(4-karboksyfenylo)-mocznik. Jego oc¬ tan wykazuje temperature topnienia 140—142° (z roz¬ kladem). 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków moczni¬ kowych i amidowych o ogólnym wzorze 1r w którym R, i R3 oznacza monocykliczny, karbocykliczny, rodnik arylowy lub heteroarylowy, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, p oznacza liczbe 1 lub 2, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 2—3 atomach wegla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki a Y oznacza grupe iminowa lub wiazanie pojedyn¬ cze, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1r R2r Alk, m, n i p maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reak¬ tywna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym X, Y i R3 maja wyzej podane znaczenie i w otrzy¬ manym zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R3 jest podstawiony przez nizsza grupe alkoksykarbonylo- wa, zmydla sie te grupe do grupy karbosylowej, i/lub otrzymane mieszaniny racemiczne ewentualnie rozdzie¬ la sie na czyste racematy, i/lub otrzymane racematy ewentualnie rozdziela sie na enancjomery, i/lu b otrzy¬ mane sole ewentualnie przeprowadza sie w wolne zwiaz¬ ki lub w inne sole, lub wolne zwiazki ewentualnie przeksztalca sie w ich sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie jego wewnetrzny bezwodnik o ogólnym wzorze 4, w którym X i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie halogenek kwasu karbaminowego lub tiokarba- minowego o ogólnym wzorze 5, w którym X i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie halogenek o ogólnym wzorze 5a, w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia 1-{2-[2-(4-pirydylo)-2-imidazo- linylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylofenylo)-mocznika poddaje sie reakcji 1-aminoetylo-2-(4-pirydylo)-2-imida- zoline z 4-izocyjanatobenzoesanem etylowym. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-{2-«[2-(4-pirydylo)-2-imidazo- linylo-1]-etylo}-3-(4-karboksyfenylo)-mocznika zmydla sie 1-{2-[2-(4-pirydylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4- etoksykarbonylofenylo)-mocznik za pomoca wodorotlen¬ ku sodowego w roztworze wodnym.116 762 17 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-{2-[2-(2-pirydylo)-2-imidazo- linylo-1]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylolenylo)-mocznika poddaje sie reakcji 1-aminoetylo-2-(2-pirydylo)-2-imida- zoline z 4-izocyjanatobenzoesanem etylowym. 18 8. Sposób wedlug zastrz. 1rznamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-{2-[2-(2-pirydylo)-2-imidazoli- nylo-1]-etylo}-3-(4-karboksyfenylo)-mocznika zmydla sie 1-{2-[2-(2-pirydylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo}-3-(4-eto- ksykarbonylofenylo)-mocznik za pomocg wodorotlenku sodowego w roztworze wodnym.R, N- R,-(N)n-(CHi)m^_((l hlzórl i 2/P Alk-NH-C-Y-R, Ri-(nV^h2V^N WzOr 2.HO-C-Y-Ra ii ° X Wzór 3 Hal- C-NH-Ra ii J X Wzór 5 Ri-(N)n-(CH2/m Wzór £ n-(ch2;p Alk- NH2 X-C-N-R3 h/z0r4 Hal- C-R3 li 0 Wzór 5a CN PL PL