FI70708C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI70708C FI70708C FI790740A FI790740A FI70708C FI 70708 C FI70708 C FI 70708C FI 790740 A FI790740 A FI 790740A FI 790740 A FI790740 A FI 790740A FI 70708 C FI70708 C FI 70708C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazolin
- general formula
- formula
- pyridyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
-Tim -Tl -n! KUULUTUSJULKAISU ηηη Β 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 7070 8
C .... Patentti i.:yi: i,:ty 'edSSj v ’ V-tor.t rcPJclTt CG 10 1C CC
' * ^ (51) Kv.lk.4/lnt.CI.* C 07 D 233/24, 401 /04, 403/12 pl N L. A N D (21) Patenttihakemus — Patentansökning 790740 (22) Hakemispäivä— Ansökningsdeg 05*03.79 (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 05*03*79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 09*09* 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkiipanon ja kuul.julkalsun pvm.— 26 06 86
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd ooh utl.skriften publlcerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 08.03*78 Sveitsi-Schweiz(CH) 2519/78-0 (71) Ciba-Geigy AG, 4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Adrian Marxer, Muttenz, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-imidatsolin-1-yyli--virtsa-aine- ja -amidoyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framsta11 ning av nya farmaceutiskt användbara 2-imidazolin-1-yl-urinäm-ne- och -amidoföreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-imidatsolin-1-yyli-virtsa-aine- ja -amidoyhdisteiden valmistamiseksi.
Ranskalaisessa patentissa n:o 1 549 283 kuvataan 2-anilinome-tyyli-imidatsoliineja, jotka ovat fenyyliytimessään halogeenilla, trifluorimetyylillä, syanolla, alempialkyylillä tai alkoksilla substituoituja ja imidatsoliinitähteessä substituoimattomia, joilla yhdisteillä on verenpainetta alentavia ja verisuonia supistavia ominaisuuksia, kun taas keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, jotka ovat substituoituja imidatsoliinirenkaassaan virtsa-aine-tai vast. amidotähteellä, vaikuttavat voimakkaasti tuumoreihin.
Keksintö koskee erityisesti uusien 2-imidatsolin-1-yyli-virtsa-aine- ja -amidoyhdisteiden valmistusta, joiden kaava on
? /N I
R, - <N)n - (CH2)m - (I, CH2CH2-NH-C-Y-R3 o 2 70708 jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat mahdollisesti halogeenilla, -C^-alempialkyylillä, karboksyylillä, -C^-alempialkoksikarbo-nyylillä tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyliä, pyrimidi-nyyliä tai pyridyyliä, n tarkoittaa lukua 0 tai 1, m lukua 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun m tarkoittaa lukua 0, n tarkoittaa lukua 0, ja Y tarkoittaa iminoryhmää tai suoraa sidosta, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistusta.
Mahdollisesti substituoitu pyridyyli- tai pyrimidinyylitähde on esim. yhdellä, kahdella tai useammalla substituentilla substituoitu pyridyyli-2-, pyridyyli-4-, pyrimidinyyli-2- tai pyrimidinyyli- 4-tähde.
Alempialkyylitähteitä ovat esim. metyyli, etyyli-, n-propyyli tai isopropyyli tai suoraketjuinen tai haarautunut butyyli, jotka voivat olla sitoutuneet mielivaltaisesta asemasta.
Halogeeniatomina tulevat kysymykseen ne halogeeniatomit, joiden järjestysluku on korkeintaan 35, kuten esim. fluori, kloori tai bromi.
Uudet yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä on voimakas vaikutus kasvaimiin, esim. dietyyli-nitrosamiinilla (DAENA) indusoituihin keuhkon, henkitorven ja kurkunpään epidermoidisiin syöpäkasvaimiin syyrialaisella kultahamste-rilla tai myös hiiren Erlich-Ascites-syöpään.
Kultahamsterin, jolla oli respiratorisia syöpäkasvaimia, käsitteleminen (alkaen 10. viikkona DAENA:n antamisesta) yhdisteillä, kuten esim. 1-(2-(2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)- 3-(p-tolyyli)-virtsa-aineella tai 1-(2-(2-(4-pyridyyli)-2-imidatso-lin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-karboksifenyyli)-virtsa-aineella, annoksina, jotka olivat 12,5-100 mg/kg p.o. ja joita annettiin 5 kertaa viikossa neljän viikon ajan, aikaansai verrattuna kontrolleihin, annoksesta riippuvan keuhkojen epidermoidisten syöpäkasvainten lukumäärän vähenemisen jopa 90 %:sesti. Käsittely esim. annoksella, joka oli 50 mg/kg p.o., osoitti erittäin merkittävän eron (P S 0,001) kontrolleihin verrattuna. Kasvainten kasvun estyminen kurkunpäässä ja henkitorvessa nousi 65 vast. 66 %:iin. Yhdisteet ovat täten bronkiaalisissa syöpäkasvaimissa, joihin nykyiset sytostaattiset aineet eivät vaikuta, terapeuttisesti erityisen arvokkaita. Erlich-Ascites-syöpä estetään voimakkaasti jollain näistä yhdisteistä, 11 3 70708 kuten esim. 1-[2-(2-(kloorianilinometyyli)-2-iraidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(p-tolyyli)-virtsa-aineella. Siedettävyys on hyvä. Sivuvaikutuksia tai makroskooppisesti havaittavia kudosmuutoksia ei 4 viikkoa kestäneen käsittelyn jälkeen havaittu. Myöskään ei havaittu kerääntyvää myrkyllisyyttä päivittäin toistetussa käsittelyssä verrattuna yhteen ainoaan lääkkeenantokertaan.
Erityisen mielenkiintoisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja on mahdollisesti halogeenilla, alempialkyylillä, karboksyylillä tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyyli tai py-ridyyli, n on 0 tai 1, m on 0 tai 1, edellyttäen, että kun m on 0, n on 0, ja Y on iminoryhmä tai suora sidos, ja niiden suolat.
Kaikkein kiinnostavimpia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on mahdollisesti kloorilla, metyylillä, karboksyylillä tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyyli tai pyridyyli-2- tai -4-, n on 0 tai 1, m on 0 tai 1, edellyttäen, että kun m on nolla, n on 0, ja Y on iminoryhmä ja niiden suolat.
Erityisesti mainittavia näistä kaavan I mukaisista uusista yhdisteistä ovat ne yhdisteet, jotka on esitetty esimerkeissä.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) yhdisteet, joiden yleinen kaava II on H ,N- R1 - <">„ - <ch2>i» - \ <Ir)
ti—I
CH2CH2-NH2
jossa R^, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV
O = C = N - R3 (IV)
mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai yleisen kaavan V
Hal - C - Y - R, (V) o mukaisen halogenidin kanssa, jossa kaavassa Hai tarkoittaa halogee-niatomia ja Y ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai
b) yleisen kaavan VI
H
E, - «)„ - <CH2)m - CM (VI) 4 70708
mukainen yhdiste, jossa kaavassa , n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VII
h2n - ch2 - ch2 - nh - ch2ch2 - nh - c - y - r3 (VII)
O
mukaisen dietyleenitriamiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa Y ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti saatu, yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa alempial-koksikarbonyyliryhmällä substituoitua fenyyliä tai pyridyyliä, muutetaan saippuoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ tarkoittaa karboksyylillä substituoitua fenyyliä tai pyridyyliä, ja/tai saadut rasemaattiseokset erotetaan puhtaiksi rasemaateiksi ja/tai saadut rasemaatit erotetaan optisiksi antipodeiksi ja/tai saadut suolat muutetaan vapaiksi yhdisteiksi tai toisiksi suoloiksi tai vapaat yhdisteet muutetaan suoloikseen.
Reaktiot isosyanaatin kanssa suoritetaan lämpötilavälillä 0-140°C, edullisesti kuitenkin lämpötilassa välillä 20-90°C, liuottimen, kuten esim. alempialkanolin tai esterin, esim. etyyliasetaatin, eetterin, kuten esim. tetrahydrofuraanin, ketonin, kuten esim. etyylimetyyliketonin tai aromaattisen hiilivedyn, kuten esim. bentseenin, tolueenin tai ksyleenin läsnäollessa.
Reaktiot halogenidin kanssa voidaan suorittaa samalla tavalla kuin isosyanaatin kanssa, samoilla lämpötilaväleillä ja käyttäen samoja liuottimia, käyttäen trialkyyliamiinia, esim. tri-etyyliamiinia, K2C03:a tai vastaavia happoa sitovina aineina, tai ilman niitä.
Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa saattamalla mahdollisesti substi-tuoitu anilinometyylinitriili, aryylimetyylinitriili tai aryyli-nitriili tai vastaavat heteroaryyliyhdisteet, joiden kaavan VI on
H
R1 - <">„ - <CH2»m - CN (VI) reagoimaan vastaavan dietyleenitriamiinin kanssa (A.Marxer, J.A.Chem.Soc. 79 467 (1957)).
Il 70708 5 Käytetyt, mahdollisesti substituoidut anilinometyylinitrii-lit tai vastaavat kaavan VI mukaiset heteroaryyliyhdisteet, ovat myös tunnettuja ja ne saadaan vastaavan aniliiniyhdisteen tai heteroaryyliyhdisteiden reaktiolla formaldehydin ja syaanive-dyn kanssa (A. Marxer, Helv. Chim. Acta 2J_, 166 (1954).
Samalla tavalla kuin yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan myös valmistaa yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ , R3» Yi n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava VI on
H
R« - (N) - (CH~) - CN VI
1 n έ m reagoimaan dietyleenitriamiinijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava VII on
h2n-ch2ch2-nh-ch2ch2-nh-c-y-r3 VII
O
(A. Marxer, J.A.Chem. Soc. J79, 467 (1957).
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on alempial-koksikarbonyyliryhmällä, kuten esim. etoksikarbonyyliryhmällä substituoitu, voidaan saippuoimalla, t.s. hydrolyysillä happames-sa tai alkalisessa väliaineessa, muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 on esim. karboksyyliryhmällä substituoitu fenyyli- tai pyridyylitähde. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti alkalisessa väliaineessa, t.s. vahvan alkali- tai maa-alkaliemäk-sen, kuten esim. natronlipeän läsnäollessa.
Aina riippuen valmistusolosuhteista ja lähtöaineista saadaan lopputuotteet vapaassa muodossa tai myös niiden keksintöön kuuluvien happoadditiosuolojen muodossa. Täten voidaan saada esim. emäksisiä, neutraaleja tai seka-suoloja, mahdollisesti myös niiden hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteja. Uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. emäksisillä aineilla, kuten alkaleilla tai ioninvaihtimilla. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Valmistettaessa happoadditiosuoloja käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka muodostavat terapeuttisesti käyttökelpoisia 6 70708 suoloja. Tällaisina happoina voidaan mainita esim.: halogeeni-vetyhapot, rikkihapot, fosforihapot, typpihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboni- tai sulfo-nihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- tai palorypälehappo; fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisul-foni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfonihappo; halogeeni-bentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaliinisulfonihappo tai sulfaniliinihappo; metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.
Näitä tai uusien yhdisteiden muita suoloja, kuten esim. pik-raatteja, voidaan myös käyttää saatujen vapaiden emästen puhdistamiseen, jolloin vapaat emäkset muutetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja suoloista edelleen vapautetaan emäkset. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia on edelläolevassa ja jälempänä seuraavassa vapaiden yhdisteiden samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä mahdollisesti tarkoittavan myös vastaavia suoloja.
Aina riippuen asymmetristen C-atomien lukumäärästä ja lähtöaineiden ja työskentelytapojen valinnasta voivat uudet yhdisteet olla rasemaattiseoksina, rasemaatteina tai optisina antipodeina.
Rasemaattiseokset voidaan aineosien fysikaaliskemiallisten eroavaisuuksien perusteella tunnetulla tavalla erottaa puhtaiksi rasemaateiksi, esim. kromatograafisesti ja/tai jakoki-teyttämällä.
Puhtaat rasemaatit hajotetaan tunnetuilla menetelmillä esim. uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla raseeminen yhdiste reagoimaan suolan muodostavan optisesti aktiivisen hapon kanssa ja erottamalla tällä tavalla saadut suolat, esim. niiden erilaisen liukoisuuden perusteella, diastereoisomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivan liuottimen vaikutuksella. Erityisen käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, di-o-toluyyliviinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon tai kiinahapon d- tai 1-muodot. Edullisesti eristetään tehokkaampi molemmista antipodeista.
Il 7 70708
Keksinnönmukaisesti voidaan lopputuotteet saada myös puhtaiden rasemaattien tai optisten antipodien muodossa, tällöin käytetään yhden tai useamman asymmetrisen C-atomin sisältäviä lähtöaineita puhtaiden rasemaattien, tai optisten antipodien muodossa.
Uudet vaikutusaineet tai farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan antaa enteraalisesti, kuten oraalisesti tai rektaali-sesti sekä myös parenteraalisesti.
Farmaseuttiset ainekoostumukset sisältävät vähintään yhden yleisen kaavan I (katso edellä) mukaisen yhdisteen aktiiviaineena, yhdessä jonkin tavanomaisen farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Kantaja-aineen laatu riippuu suuresti käyttöalasta.
Kasvainten oraalisessa hoidossa tulevat kysymykseen erityisesti kiinteät annostusmuodot, kuten tabletit, lääkerakeet ja kapselit. Päivittäiset annokset ovat lämminverisille 8-100 mg/kg. Sopivat annostusmuodot, kuten lääkerakeet tai tabletit, sisältävät edullisesti 10-200 mg keksinnönmukaista aktiiviainetta, jolloin aktiiviaineosuus on 10-90 paino-prosenttia. Valmistettaessa tabletteja ja raeytimiä yhdistetään yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet kiinteiden, pulverimaisten kantaja-aineiden, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbiitin, maissitärkkelyksen, perunatärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten tai liivatteen kanssa, samalla on edullista lisätä liukastusaineita, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia tai sopivan molekyylinpainoista polyetyleeniglykolia.
Raeytimet päällystetään sen jälkeen esim. konsentroiduilla sokeriliuoksilla, jotka voivat lisäksi sisältää esim. arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai helposti haihtuviin, orgaanisiin liuotinseoksiin liuotetulla lakalla. Nämä päällykset voivat lisäksi sisältää väriaineita, esim. erilaisten aktiiviaine-annosten tunnistamiseksi. Pehmeät liivatekapselit ja muut suljetut kapselit valmistetaan esim. liivatteen ja glyseriinin seoksesta ja voivat sisältää esim. kaavan I mukaisen yhdisteen seoksen polyetyleeniglykolin kanssa. Pistoskapselit sisältävät esim. aktiiviaineen granulaatteja yhdessä kiinteiden pulverimaisten kantaja-aineiden, kuten esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbiitin, manniitin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten ja liivatteen, 8 70708 sekä myös magnesiumstearaatin tai steariinihapon kanssa.
Seuraavat esimerkit selventävät yleisen kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistamista ja aikaisemmin lähemmin kuvaamattomia välituotteita.
Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 54,3 g 1-aminoetyyli-2-(2,6-dikloorianilinometyyli)-2-imid-atsoliinia liuotetaan 300 ml:aan absoluuttista tolueenia ja huoneenlämpötilassa lisätään tipoittain 25,2 g p-tolyyli-isosyanaat-tia 100 ml:ssa tolueenia, jolloin seos lämpenee noin 33°:seen.
Sen jälkeen hämmennetään 3 tuntia 90°:n lämpötilassa, suodatetaan muodostunut vähäinen kiteinen sameus ja haihdutetaan reaktioseos puoleen tilavuuteen. Hiertämisen jälkeen kiteytyy 1-(2-(2-(2,6-dikloorianilinometyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(p-to-lyyli)-virtsa-aine, jonka sul.p. on 94-97°.
Maleinaatti valmistetaan siten, että 57,0 g edellä saatua virtsa-ainetta liuotetaan 250 ml:aan asetonia ja lisätään liuos, jossa on 15,8 g maleiinihappoa 100 ml:ssa asetonia. Lyhyen sei-sottamisen jälkeen kiteytyy 1-(2-(2-(2,6-dikloorianilinometyyli)- 2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(p-tolyyli)-virtsa-ainemaleinaatti, 70708 joka suodatuksen ja pesemisen jälkeen sulaa lämpötilassa 185-187°, samalla hajoten.
b) Valmistuksessa tarpeellinen lähtöaine 1-aminoetyyli-2-(2,6-dikloorianilinometyyli)-2-imidatsoliini valmistetaan seuraavasti : 60,4 g 2,6-dikloorianilinoasetonitriiliä ja 34,0 g dietyleeni-triamiinia kuumennetaan 250 mg:n rikkivetykaasua läsnäollessa kunnes ammoniakin kehitys loppuu. Saatu vapaa emäs, 1-aminoetyyli-2-(2,6-dikloorianilinometyyli)-S-imidatsoliini puhdistetaan liuottamalla se etikkaesteriin ja lisäämällä 2,5-n alkoholista suolahappoa ja muutetaan näin dihydrokloridiksi, jonka sul.p. on 254-258°. Dihydrokloridista saadaan liuottamalla veteen ja saostamalla 10-n natronlipeällä ja sen jälkeen liuottamalla eetteriin, puhdistettua emästä.
Esimerkki 2: a) Liuokseen, jossa on 22,4 g 1-aminoetyyli-2-(2-kloorifenyy- li)-2-imidatsoliinia liuotettuna 125 ml:aan abs. tolueenia, lisätään tipoittain, samalla jää-vesihauteella jäähdyttäen, liuos, jossa on 13,3 g p-tolyyli-isosyanaattia 50 ml:ssa abs. tolueenia. Näin saatua, eksotermisen reaktion vaikutuksesta kuumentunutta reaktioseosta hämmennetään 3 tuntia 90°:n lämpötilassa, jolloin öljymäinen aine erottuu. Liuottimena käytetty tolueeni haihdutetaan, jäännös yhdistetään erotettuun öljyyn, joka kiteytyy seisot-tamisen jälkeen. Saatu, kiteytynyt tuote suspensoidaan 200 ml:aan lämmintä etikkaesteriä ja kuumennetaan lyhyeksi ajaksi kiehumispisteeseen. Näin eristetty liukenematon 1-(2-(2-(2-kloorifenyyli)- 2-imidatsolin-1-yyli)-3-(p-tolyyli)-virtsa-aine sulaa 166-167°:ssa. Hydrokloridi saadaan, kun 57,0 g edellä valmistettua virtsa-ainetta suspendoidaan 100 ml:aan etikkaesteriä ja lisätään 77,5 ml 2,08-n alkoholista suolahappoa, saatu liuos suodatetaan ja lisätään vielä 100 ml etikkaesteriä. Kiteytyen erottuva 1τ (2-(2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(p-tolyyli)-virtsa-aine-hydrokloridi sulaa 108-111°:ssa (sisältää noin 1 moolin kidevettä).
b) Reaktiossa tarvittava lähtöaine 1-aminoetyyli-2-(2-kloori-fenyyli)-2-imidatsoliini valmistetaan vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1b) on esitetty käyttämällä 68,8 g 2-klooribentsonit-riiliä, 57,9 g dietyleenitriamiinia ja 300 mg rikkivetykaasua; kiehumispiste 154°/0,02 torrissa.
10 70708
Esimerkki 3; a) Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2 a) valmistetaan 21,8 g:sta 1-aminoetyyli-2-(anilinometyyli)-2-imid-atsoliinia ja 13,3 g:sta p-tolyyli-isosyanaattia 1-(2-(2-anilino-metyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(p-tolyyli)-virtsa-ainetta, joka etikkaesteristä ja etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 159-161°:ssa. Esimerkissä 1a) esitetyn menetelmän mukaan valmistettu maleinaatti sulaa lämpötilassa 104-106°. Riippuen aina kosteuspitoisuudesta kohoaa lämpötila aina 115-118°:seen.
b) Esimerkissä 1 b) esitetyn menetelmän mukaan anilinoaseto-nitriilistä ja dietyleenitriamiinista saatu 1-aminoetyyli-2-(anilinometyyli) -2-imidatsoliini dihydrokloridiksi muuttamisen jälkeen sillaa puhdistamattomana lämpötilassa 106° samalla hajoten. Vapaa emäs valmistetaan tästä, vapauttamalla ne reaktiolla veden kanssa ja saostamalla 10-n natronlipeällä.
Esimerkki 4;
Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2 a) valmistetaan 21,1 g:sta 1-aminoetyyli-2-(2,6-dikloorianilinometyyli)- 2- imidatsoliinia ja 8,8 g:sta fenyyli-isosyanaattia 1-(2-(2-(2,6-dikloorianilinometyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(fenyyli)-virtsa-ainetta, joka saadaan öljynä, joka maleinaatiksi muuttamisen jälkeen asetonin ja etikkaesterin seoksesta kiteytettynä sulaa 163-165°:ssa samalla hajoten.
Esimerkki 5: a) Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2 a) valmistetaan 25,2 g:sta 1-aminoetyyli-2-(2-kloorianilinometyyli)-2-imidatsoliinia ja 18,7 g:sta m-trifluorimetyyli-fenyvli-isosyanaat-tia 1-(2-(2-(2-kloorianilinometyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)- 3- (3-trifluorimetyylifenyyli)-virtsa-ainetta, joka etikkaesteriin suspendoimisen jälkeen sulaa lämpötilassa 181-183°. Tästä yhdisteestä valmistettu hydrokloridi, jonka kidevesi on poistettu kuivaamalla suurtyhjössä, sulaa lämpötilassa 107°.
b) Esimerkissä 1 b) kuvatun menetelmän mukaan o-kloorianilino-asetonitriilistä ja dietyleenitriamiinista saatu 1-aminoetyyli- 2-(2-kloorianilinometyyli)-2-imidatsoliini, puhdistetaan vastaavan oksalaatin kautta.
Esimerkki 6; a) Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2a), saadaan 25,3 g:sta 1-aminoetyyli-2-(4-kloorianilinometyyli)-2-imid- 11 11 70708 atsoliinia ja 18,7 g:sta p-trifluorimetyylifenyyli-isosyanaattia 1-(2-(2-(4-kloorianilinometyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 173-177°, ja joka hydrokloridiksi muuttamisen jälkeen sulaa lämpötilassa 170-172°.
b)Esimerkissä 1 b) esitetyn menetelmän mukaan p-kloorianilino-asetonitriilistä ja dietyleenitriamiinista saatu 1-aminoetyyli-2-(4-kloorianilinometyyli)-2-imidatsoliini sulaa dihydrokloridina lämpötilassa 204°. Tästä yhdisteestä saadaan emäs öljynä.
Esimerkki 7:
Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 1 a) valmistetaan 25,3 g:sta 1-aminoetyyli-2-(2-kloorianilinometyyli)-2-imid-atsoliinia ja 13,3 g:sta p-tolyyli-isosyanaattia 1-(2-(2-(2-kloorianilinometyyli) -2-imidatsoliini-1-yyli)-etyyli)-3-3-(p-tolyyli)-virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 142-144°. Esimerkissä 1 a) esitetyn menetelmän mukaan valmistettu maleinaatti sulaa lämpötilassa 126-127°.
Esimerkki 8;
Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 1a) valmistetaan 21,8 g:sta 1-aminoetyyli-2-(anilinometyyli)-2-imidatsolii-nia ja 15,4 g:sta m-kloorifenyyli-isosyanaattia 1-(2-(2-(anilino-metyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(3-kloorifenyyli)-virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 140-143°. Esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaan valmistettu maleinaatti sulaa lämpötilassa 111-113°. Esimerkki 9;
Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2 a) saadaan 21,4 g:sta 1 —aminoetyyli-2-(anilinometyyli)-2-imidatsoliinia ja 18,7 g:sta m-trifluorimetyylifenyyli-isosyanaattia 1-(2-(2-(anilinometyyli) -2-imidatsolin-1 -yyli) -etyyli)-3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 128-130°.
Esimerkki 10:
Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2 a) valmistetaan 22,4 g:sta 1-aminoetyyli-2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsoliinia ja 15,4 g:sta 4-kloorifenyyli-isosyanaattia 1-(2-(2-(2-kloori- fenyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-kloorifenyyli)- virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 77-80°.
Tästä yhdisteestä valmistettu hydrokloridi sulaa lämpötilassa 121°.
12 70708
Esimerkki 11:
Kuten esimerkissä 1a) on esitetty saadaan vastaavalla tavalla 25.3 g:sta 1-aminoetyyli-2-(4-kloorianilinometyyli)-2-imidatsolii-nia ja 13,3 g:sta p-tolyyli-isosyanaattia 1-(2-(2-(4-kloorianilinometyyli) -2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-tolyyli)-virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 176-179°.
Tästä yhdisteestä valmistettu hydrokloridi sulaa lämpötilassa 113°.
Esimerkki 12: a) Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 1a) saadaan 26,1 g:sta 1-aminoetyyli-2-(2,6-dimetyylianilinometyyli)- 2-imidatsoliinia ja 15,6 g:sta p-tolyyli-isosyanaattia 1-(2-(2- (2,6-dimetyylianilinometyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-tolyyli)-virtsa-ainetta, jonka puhdistaminen dihydrokloridina tapahtuu seuraavasti: Jäännöksenä saatu vapaa emäs liuotetaan etikka-esteriin ja lisätään kaksi ekvivalenttia 2,76-n alkoholista suolahappoa. Dihydrokloridi, joka on öljy, saostetaan eetterillä. Sen jälkeen, kun liuotin on kaadettu pois, jäännös liuotetaan noin 50 ml:aan isopropanolia ja saostetaan vielä kerran noin 1000 ml: 11a eetteriä. Sen jälkeen kun tämä prosessi on toistettu vielä kerran, saadaan dihydrokloridi vain puolikiteytyneenä tuotteena, jolla ei ole tarkkaa sulamispistettä (vaahdonmuodostus).
b) Reaktiossa tarvittava lähtöaine 1-aminoetyyli-2-(2,6-dimetyylianilinometyyli ) -2-imidatsoliini valmistetaan seuraavasti: 48,0 g 2,6-dimetyylianilinoasetonitriiliä ja 34,6 g dietylee-nitriamiinia kuumennetaan 300 mg:n rikkivetykaasua läsnäollessa, kunnes ammoniakin kehittyminen lakkaa. Saatu reaktioseos liuotetaan bentseeniin, ja liuotin sekä lähtöaineet tislataan pois 80°/ 0,1 torrissa ja jäännös puhdistetaan dihydrokloridina. Saatu 1-aminoetyyli-2-(2,6-dimetyylianilinometyyli)-2-imidatsoliini-dihyd-rokloridi sulaa lämpötilassa 200-203°. Emäs vapautetaan reaktiolla vedessä ja vahvassa lipeässä.
Esimerkki 13: a) Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2 a) saadaan 20,3 g:sta 1-aminoetyyli-2-bentsyyli-2-imidatsoliinia ja 13.3 g p-tolyyli-isosyanaattia 1- (2-(2-bentsyyli-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-tolyyli)-virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on li 70708 13 149-151°. Hydrokloridi sulaa 155-157°:ssa.
b) Reaktiossa tarvittava lähtöaine 1-aminoetyyli-2-bentsyyli- 2-imidatsoliini valmistetaan seuraavasti: 58,6 g bentsyylisyanidia ja 57,9 g dietyleenitriamiinia kuumennetaan 300 mg:n rikkivetykaasua läsnäollessa 6 tuntia 115°:ssa. Reaktioseos liuotetaan 100 ml:aan bentseeniä ja lisätään annoksittain yhteensä 500 ml kylmää 2-n suolahappoa. Sen jälkeen suolahap-poliuos kaadetaan 500 ml:aan 10-n natronlipeää ja liuosseos uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloorimetaaniuute tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 1-aminoetyyli-2-bentsyyli-2-imidatsoliinia, jonka kiehumispiste on 135-142°/0,03 torrissa.
Esimerkki 14: a) 32,5 g 1-aminoetyyli-2-(2-hydroksifenyyli)-2-imidatsolii-nia liuotetaan 200 ml:aan tolueenia ja 20-26°:ssa lisätään tipoittaan liuos, jossa on 20,0 g p-tolyyli-isosyanaattia 75 ml:ssa tolueenia. Seosta, josta erottuu öljymäinen faasi, hämmennetään 3 tuntia 90°:ssa, haihdutetaan tyhjössä niin paljon kuin mahdollista, jäännös liuotetaan 100 ml:aan asetonia ja 60 ml alkoholista suolahappoa (2,08 N) lisätään. Eetterin (100 ml) lisääminen aikaansaa liuoksen kiteytymisen. Eristetty ja isopropanoli-asetonilla pesty 1-(2-(2-(2-hydroksifenyyli)-2-imidatsolinyyli)-etyyli)-3-(4-tolyy-li)-virtsa-aine-hydrokloridi sulaa 115°:ssa (haj.).
b) Reaktiossa tarvittava lähtöaine 1-aminoetyyli-2-(2-hydroksifenyyli) -2-imidatsoliini valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 66,5 g 2-metoksibentsonitriiliä ja 56,75 g dietyleenitriamiinia sekä 500 mg rikkihiiltä, hämmennetään 8 tuntia hauteessa, jonka ulkoinen lämpötila on 130°. Kaasun kehittymisen lakattua reaktioseos liuotetaan tolueeniin, tämä haihdutetaan yhdessä reagoimattoman dietyleenitriamiinin kanssa tyhjössä, samalla pyörittäen, ja jäännös tislataan suurtyhjössä; kiehumispiste 145-150°/0,02 torrissa tai 135°/0,01 torrissa. Yhdiste on vesiliukoinen, eikä saostu konsentroidulla natronlipeällä. Metoksi-ryhmä lohkeaa reaktion aikana hydroksiryhmäksi ja näin saadaan 1-aminoetyyli-2-(2-hydroksifenyyli)-2-imidatsoliinia.
Esimerkki 15: a) 21,9 g 1-aminoetyyli-2-(4-metoksifenyyli)-2-imidatsolii-nia liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja kuten on esitetty esimerkissä 2 valmistetaan 13,3 g:lla p-tolyyli-isosyanaattia 75 ml:ssa tolueenia 1-(2-(2-(4-metoksifenyyli)-2-imidatsolinyyli)-etyyli)- 14 70708 3-(4-tolyyli)-virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 66-70° (etikkaesteri-eetteristä). Yhdiste sisältää kidevettä ja kiteytetään vielä kerran etikkaesteristä, jolloin vedettömän emäksen sulamispiste on 134-136°.
Suolat ovat enimmäkseen hygroskooppisia tai sisältävät kide-vettä ja niillä on hyvin alhainen sulamispiste. Konsentroidusta, vesipitoisesta liuoksesta, joka sisältää 1 ekvivalentin suolahappoa, kiteytyy hydrokloridi pieninä levyinä.
b) Reaktiossa tarvittava lähtöaine 1-aminoetyyli-2-(4-metoksi-fenyyli)-2-imidatsoliini valmistetaan samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2 tai esimerkissä 14 39,9 g:sta 4-metoksibentso-nitriiliä ja 34,0 g:sta dietyleenitriamiinia ja 0,5 ml:sta rikki-hiiltä 110°:n lämpötilassa. Tämän jälkeen seuraava tislaus tuottaa 1- aminoetyyli-2-(4-metoksifenyyli)-2-imidatsoliinia, jonka kiehumispiste on 144-147°/0,04 torrissa. p-Metoksiryhmä ei lohkea p-hydroksiryhmäksi.
Esimerkki 16: a) Kuten esimerkeissä 2 ja 15 saatetaan 19,0 g 1-aminoetyyli- 2- (4-pyridyyli)-2-imidatsoliinia ja 13,3 g p-tolyyli-isosyanaattia reagoimaan. Reaktion loputtua lisätään 200 ml etikkaesteriä, jolloin 1-(2-(2-(4-pyridyyli)-2-imidatsolinyyli)-etyyli)-3-(4-tolyy-li)-virtsa-aine erottuu kiteytyneessä muodossa. Erottamisen jälkeen saatu tuote kiteytetään uudelleen etikkaesteristä, sul.p.
109-111°.
b) Reaktiossa tarvittava lähtöaine 1-aminoetyyli-2-(4-pyridyyli) -2-imidatsoliini saadaan vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 ja 15 52 g:sta 4-syaanipyridiiniä ja 56,75 g:sta dietyleenitriamiinia 1 ml:n rikkihiiltä läsnäollessa katalysaattorina, lievästi eksotermisessa reaktiossa, öljvhaude 110°, kiehumispiste 130-132°/ 0,015 torrissa.
Esimerkki 17: a) 19,0 g 1-aminoetyyli-2-(2-pyridyyli)-2-imidatsoliinia ja 13,3 g p-tolyyli-isosyanaattia kondensoidaan tolueenin ollessa liuottimena kuten esimerkeissä 2 ja 16. Reaktion aikana kiteytynyt tuote suodatetaan 3 tunnin kuluttua ja uudelleenkiteytetään 400 ml:sta etikkaesteriä. Saadun 1-(2-(2-(2-pyridyyli)-2-imidatsolinyyli) -etyyli) -3- ( 4-tolyyli) -virtsa-aineen sulamispiste on 165-167°. Alkoholisesta liuoksesta, jossa on yksi ekvivalentti alkoholista 2,6-n suolahappoa, saadaan lisäämällä etikkaesteriä kiteinen mono- li 15 70708 hydrokloridi, sul.p. 193-195°.
b) Tarvittava lähtöaine 1-aminoetyyli-2-(2-pyridyyli)-2-imidatsoliini valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 16 52 g:sta 2-syaanipyridiiniä, 56/75 g:sta dietyleenitriamiinia ja 1 mlrsta rikkihiiltä 110°:ssa (hauteen lämpötila) samalla hämmentäen ja raakatuote tislataan välittömästi, kiehumispiste 124-127°/ 0,04 torrissa.
Esimerkki 18: 22,4 g 1-aminoetyyli-2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsoliinia (saatu esimerkin 2 b) mukaisesti) liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja 20-30°:ssa lisätään hitaasti tipoittain 15,4 g p-metyylibentso-yylikloridia 100 ml:ssa tolueenia. Tällöin syntyy suspensio, jota pidetään 3 tuntia 90°:ssa (hauteen lämpötila) ja jäähdytetään sen jälkeen. 12 tunnin kuluttua on erottunut öljy kiteytynyt. Kiteytynyt osa puhdistetaan seuraavalla tavalla: Se liuotetaan 200 ml: aan vettä, suodatetaan samea liuos Celite'lla, saostetaan emäs kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella ja liuotetaan metyleeni-kloridiin. Kuivaamisen ja tyhjössä haihduttamisen jälkeen erottuu sitkeä öljy, joka liuotetaan 50 ml:aan etikkaesteriä ja lisätään 32,5 ml 2,65-n alkoholista HCl:ää. Liuos haihdutetaan suurimmaksi osaksi pois ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan asetonia, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Suodatetaan sakka pois, pestään asetonilla ja näin saadaan 1-(2-(4-metyyli-bentsoyyliamino)-etyyli)-2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsoliini-hydrokloridia, jonka sul.p. on 100° (haj.). Se sisältää kidevettä ja sulaa sen jälkeen kun sitä on pidemmän aikaa kuivattu suurtyhjössä, 120°:ssa.
Esimerkki 19: 67,2 g 1-aminoetyyli-2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsoliinia (valmistettu esimerkin 2b) mukaisesti) liuotetaan 400 ml:aan tolueenia ja huoneenlämpötilassa lisätään tipoittain 57,3 g p-isosya-naattibentsoehappoetyyliesteriä 150 ml:ssa tolueenia. Reaktio tapahtuu täydellisesti 3 tunnissa samalla hämmentäen 90°:ssa (hauteen lämpötila). Tolueeniliuos dekantoidaan erottuvasta öljystä ja tämä pestään tolueenilla, ja sen jälkeen liuotetaan metyleeniklo-ridiin, pestään vedellä ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan etikkaesteriä ja lisätään 126 ml 2,37-n alkoholista suolahappoa. Lisättäessä 500 ml etikkaesteriä kiteytyy 16 70708 1- (2- (2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikarbonyylifenyyli)-virtsa-aine-hydrokloridi, joka isopropa-noli-asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa alkaen 110°: ssa hitaasti hajota ja kuohuaa 140°:ssa.
Esimerkki 20: 22,6 g esimerkin 19 mukaisesti valmistettua 1-(2-(2-(kloori-fenyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikarbonyyli-fe-nyyli)-virtsa-aine-hydrokloridia liuotetaan 900 ml:aan 95%:sta alkoholia ja 50 mlrlla 1-n natronlipeää vapautetaan emäs. Sen jälkeen kun on lisätty 200 ml 2-n natronlipeää, hämmennetään yön yli. Neutraloidaan 200 mlrlla 2-n suolahappoa ja tehdään heikosti happamaksi 51 mlrlla 1-n suolahappoa. Haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa kuivaksi ja keitetään jäännöstä kaksi kertaa 100 ml:n kanssa alkoholia. Jäännös koostuu natriumkloridista ;liuoksesta saadaan edelleen haihduttamalla kiteistä 1-(2-(2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-karboksifenyyli)-virtsa-aine-hydrokloridia, joka uudelleenkiteytetään metanoli-isopropanolista ja tällöin sulaa 240-242°:ssa samalla hajoten.
Esimerkki 21: 16,8 g 1-aminoetyyli-2-(2-pyridyyli)-2-imidatsoliinia (valmistettu esimerkin 17b) mukaisesti) 100 ml:ssa tolueenia ja 16,9 g 4-isosyanaatti-bentsoehappoetyyliesteriä 50 ml:ssa tolueenia kondensoidaan kuten esimerkissä 19. Kiteisenä saostuva 1-(2-(2-(2-pyridyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikarbonyy-li-fenyyli) -virtsa-aine sulaa 152-154°:ssa. Se muutetaan esimerkin 1a) mukaisesti maleinaatiksi, jonka sulamispiste on 95-97°(haj.). Esimerkki 22: 373 g 1-aminoetyyli-2-(4-pyridyyli)-2-imidatsoliinia (valmistettu vastaavasti kuin esimerkissä 17b), kiehumispiste 130-132°/ 0,015 torrissa, liuotetaan 2 litraan tolueenia ja 20-26°:ssa lisätään tipoittain, samalla voimakkaasti hämmentäen, 375 g 4-isosya-naatti-bentsoehappoetyyliesteriä 1 litrassa tolueenia. Muodostuu öljymäinen saostuma, joka kiteytyy seuraavan kolme tuntia kestävän reaktion kuluessa 90°:n lämpötilassa. Suspensio suodatetaan, pestään tolueenilla ja eetterillä ja kuivataan. Saadaan 681 g 1-(2-(2-(4-pyridyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikar-bonyyli-fenyyli)-virtsa-ainetta, jonka sulamispiste on 120°. Di-hydrokloridi saadaan asetonista lisäämällä 2 ekvivalenttia alkoholista suolahappoa.
70708 17
Esimerkki 23; a) 68,1 g 1-(2-(2-(4-pyridyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli- 3-(4-etoksikarbonyyli-fenyyli)-virtsa-ainetta liuotetaan 1,3 litraan 95%:sta etanolia, lisätään 0,3 litraa natronlipeää (valmistettu 28,1 g:sta kiinteää natronlipeää) ja hämmennetään sen jälkeen 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Alkalinen liuos suodatetaan ekvivalenttisen määrän kanssa (42,0 g) jääetikkaa ja kirkas liuos haihdutetaan tyhjössä noin 1/3-osaan tilavuudestaan. Näin saatu kiteinen sakka eristetään ja pestään vedellä ja isopropanolilla. Saatu 1-(2-(2-(4-pyridyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-kar-boksi-fenyyli)-virtsa-aine sulaa 181-184°:ssa, samalla hajoten.
b) Hydrokloridi valmistetaan seuraavasti: 42,9 g edellä valmistettua emästä suspensoidaan seokseen, jossa on 100 ml metanolia ja 100 ml vettä, ja lisätään 1 ekvivalentti 2,4-n alkoholista suolahappoa. Saatu liuos suodatetaan ja haihdutetaan noin 1/3 tilavuudestaan, jolloin saostuu kiteinen sakka. Lisäämällä 100 ml isopropanolia tapahtuu kiteytyminen täydellisesti. Saatu hydrokloridi sulaa 217°:ssa, samalla hajoten.
Esimerkki 24:
Samalla tavalla kuin esimerkissä 23 on esitetty, saippuoidaan esimerkin 21 mukaisesti saatu 1-(2-(2-(2-pyridyyli-2-imidatsolin- 1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikarbonyylifenyyli)-virtsa-aine, jolloin saostuu 1-(2-(2-(pyridyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-karboksi-fenyyli)-virtsa-ainetta. Se sulaa 220-223°:ssa. Hydrokloridi sulaa 238-240°:ssa (samalla hajoten).
Esimerkki 25:
Liuos, jossa on 22,0 g 2-klooribentsimidoetvylieetteri-hydro-kloridia (valmistettu 2-klooribentsonitriilistä ja ekvivalentti-sesta määrästä etyylialkoholia kloroformissa ja kyllästämällä saatu liuos suolahappokaasulla) ja 23,6 g 1-(1-(1-aminoetyyli- (2)-amino)-etyyli (2))-3-(p-tolyyli)-virtsa-ainetta (valmistettu tiputtamalla hitaasti 1 mooli p-tolyyli-isosyanaattia liuokseen, jossa on 3 moolia dietyleenitriamiinia tolueenissa) 150 ml:ssa 18 70708 etyylialkoholia, kuumennetaan ammoniakin kehittymisen lakattua, palautusjäähdyttäen kiehumispisteeseen. Alkoholinen liuos haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen ja lisätään annoksittain seos, jossa on asetoni-etikkaesteriä (1:1) ja hierretään, jolloin esimerkissä 2 esitetty 1-(2-(2-(2-kloorifenyyli)-2-imidatsolin-1-yy-li)-etyyli)-3-(p-tolyyli)-virtsa-aine saostuu kiteisenä hydroklo-ridina, sul.p. 108°. Kaliumkarbonaatilla vapautettu emäs sulaa 166-168°:ssa.
Esimerkki 26: a) 34,4 g 1-aminoetyyli-2-((2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)-amino)-2-imidatsoliinia liuotetaan 150 mitään etikkaesteriä ja 20-24°:ssa lisätään tipoittain 27,7 g 4-isosyanaattibentsoehappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa etikkaesteriä. Hämmennetään vähitellen kiteytyvää liuosta 3 tuntia, hauteen lämpötilan ollessa 80°, suodatetaan muodostuneet kiteet pois ja pestään etikkaesterillä, jolloin saostuu 1-(2-(2-(N-2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)-N-(4-etoksi-karbonyylifenyyli-karbamoyyliamino)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikarbonyyli-fenyyli)-virtsa-aine, jonka sulamispiste on 168-171°.
Jäljellä oleva emäliuos haihdutetaan tyhjössä, jäännöstä hämmennetään 300 ml:n kanssa 1-n suolahappoa ja suolahappo laimennetaan yhtäsuurella tilavuudella vettä. Liukenematon osa erotetaan ja samea liuos kirkastetaan suodattamalla aktiivihiilellä. Suo-dokseen lisätään 150 ml kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta ja alkalinen liuos uutetaan useaan kertaan kloroformilla. Kloroformi-uutteesta saadaan tavanomaisen työskentelyn jälkeen 1-(2-(2-(2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyliamino)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikarbonyyli-fenyyli)-virtsa-ainetta, joka on sitkeää hartsia. Tämä liuotetaan 200 ml:aan asetonia ja neutraloidaan 49 ml:11a etanolista 2,4 N suolahappoa. Sen jälkeen kun on lisätty noin 100 ml etikkaesteriä, alkaa kiteytyminen. Näin saatu 1-(2-(2-(2,6-dime-tyyli-4-pyrimidinyyli-amino)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikarbonyyli-fenyyli)-virtsa-aine-hydrokloridi eristetään ja pestään etikkaesterillä. Sen sulamispiste on 218-220°.
Lähtöaineena käytetty 1-aminoetyyli-2-((2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)-amino)-2-imidatsoliini valmistetaan seuraavasti: b) Liuosta, jossa on 24,6 g 4-amino-2,6-dimetyylipyrimi-diinia hämmennetään 100 ml:ssa kloroformia 26,3 g:n kanssa etoksi-karbonyyli-isotiosyanaattia 40 minuuttia, samalla keittäen palautus jäähdyttäen. Saatu kiteinen 3-etoksikarbonyyli-1-(2,6-dimetyy- 19 70708 li-4-pyrimidinyyli)-tiovirtsa-aine sulaa sen jälkeen kun se on kiteytetty 90 %:sesta alkoholista, 162-165°:ssa.
c) 36 g kohdan b) mukaan saatua etoksikarbonyylitiovirtsa-ainetta keitetään 200 ml:ssa 1-n natronlipeää tunnin ajan palautus jäähdyttäen ja samalla hämmentäen. Erottuva kiteinen 1-(2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)-tiovirtsa-aine sulaa 236-238°:ssa.
d) 20,4 g kohdan c) mukaan saatua tiovirtsa-ainetta keitetään 16,7 g:n kanssa metyylijodidia 130 ml:ssa metanolia tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja samalla hämmentäen. Saadaan kvantitatiivisesti 1-(2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)-S-metyyli-isotiuro-nium-jodidia, jonka sul.p. on 196-200°.
e) 96 g kohdan d) mukaan saatua isotiuroniumisuolaa keitetään 61 g:n kanssa dietyleenitriamiinia 600 ml:ssa metanolia 6 tuntia palautusjäähdyttäen ja samalla hämmentäen. Metyylimerkap-taania ja ammoniakkia lohkeaa pois. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 300 ml:aan vettä, samea liuos suodatetaan kirkkaaksi ja uutetaan huolellisesti (ts. 7 kertaa) kloroformilla. Uutteesta saadaan 1-aminoetyyli-2-((2,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)-amino)-2-imidatsoliinia, joka on kellertävä öljy, joka puhdistetaan dihydrokloridina, jonka sulamispiste on 208-214°.
Esimerkki 27:
Vastaavalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 22, saadaan 3-(syaanimetyyli)-pyridiinistä 1-aminoetyyli-2-(3-pyridyyli-metyyli)-2-imidatsoliini ja tästä 4-isosyanaattobentsoehappoetyy-1iesterillä 1-(2-(2-(3-pyridyylimetyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli)-3-(4-etoksikarbonyyli-fenyyli)-virtsa-aine, sul.p. 168,5°. Dihydrokloridi sulaa 210°:ssa (hajoten).
Esimerkki 28:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 23 on esitetty, saippuoidaan esimerkin 27 mukaisesti valmistettu etyyliesteri ja näin saadaan 1- (2-(2-(3-pyridyylimetyyli)-2-imidatsolin-1-yyli)-etyyli) -3-(4-karboksifenyyli)-virtsa-ainetta. Sen asetaatti sulaa 140-142°:ssa (samalla hajoten).
Claims (2)
- 70708 20 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä uusien, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-imidatsolin-1-yyli-virtsa-aine- ja -amidoyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on h /N—I R1 - <»>n - <CH2>n - \NJ CH2CH2-NH-C-Y-R3 o jossa kaavassa R^ ja R3 tarkoittavat mahdollisesti halogeenilla, -C4-alempialkyylillä, karboksyylillä, C1-C^-alempialkoksikarbo-nyylillä tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyliä, pyrimidi-nyyliä tai pyridyyliä, n tarkoittaa lukua 0 tai 1, m lukua 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun m tarkoittaa lukua 0, n tarkoittaa lukua 0, ja Y tarkoittaa iminoryhmää tai suoraa sidosta, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II H yN- R1 ' <«>n - <ch2>» - \ <TI> nn- CH2CH2-NH2 mukainen yhdiste, jossa R^, n ja m tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV
- 0. C = N - R3 (IV) mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa kaavassa R3 tarkoittaa samaa kuin yllä, tai saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V Kai - C - Y - R3 (v, O mukaisen halogenidin kanssa, jossa kaavassa Hai tarkoittaa halo-geeniatomia ja Y ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä, tai b) yleisen kaavan VI 21 70708 H R1 - <N)n - KV* ’ CN (VI) mukainen yhdiste, jossa kaavassa , n ja m tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VII H2N - CH2 - CH2 - NH - CH2CH2 - NH - C - Y - R3 (VII) O mukaisen dietyleenitriamiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa Y ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti saatu, yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa alempial-koksikarbonyyliryhmällä substituoitua fenyyliä tai pyridyyliä, muunnetaan saippuoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa karboksyyIillä substituoitua fenyyliä tai pyridyyliä, ja/tai saadut rasemaattiseokset erotetaan puhtaiksi rasemaateiksi ja/tai saadut rasemaatit erotetaan optisiksi antipodeiksi ja/tai saadut suolat muutetaan vapaiksi yhdisteiksi tai toisiksi suoloiksi tai vapaat yhdisteet muutetaan suoloikseen. Analogiförfarande för framställning av nya, farmaceutiskt användbara 2-imidazolin-1-yl-urinämne- och -amidoföreningar med formeln H /N—] R1 - (N)n - <CH2>n> - <„_] (I) CH2CH2-NH-C-Y-R3 o i vilken R^ och R3 betecknar eventuellt med halogen, C^-C4~läg-alkyl, karboxyl, C^-C^-lägalkoxikarbonyl eller trifluormetyl subs-tituerad fenyl, pyrimidinyl eller pyridyl, n är 0 eller 1, m är 0 eller 1, förutsatt, att när m är 0, n är 0, och Y betecknar en iminogrupp eller en rak bindning, och deras salter, känne-t e c k n a t därav, att a) en förening med den allmänna formeln II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH251978 | 1978-03-08 | ||
| CH251978 | 1978-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790740A FI790740A (fi) | 1979-09-09 |
| FI70708B FI70708B (fi) | 1986-06-26 |
| FI70708C true FI70708C (fi) | 1986-10-06 |
Family
ID=4235609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790740A FI70708C (fi) | 1978-03-08 | 1979-03-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4292429A (fi) |
| EP (1) | EP0004561B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54125668A (fi) |
| KR (2) | KR820002098B1 (fi) |
| AR (2) | AR225010A1 (fi) |
| AT (1) | AT364375B (fi) |
| AU (1) | AU531006B2 (fi) |
| CS (1) | CS244656B2 (fi) |
| CY (1) | CY1304A (fi) |
| DD (1) | DD142336A5 (fi) |
| DE (1) | DE2961198D1 (fi) |
| DK (1) | DK95279A (fi) |
| ES (1) | ES478342A1 (fi) |
| FI (1) | FI70708C (fi) |
| GB (1) | GB2016011B (fi) |
| GR (1) | GR71998B (fi) |
| HK (1) | HK80185A (fi) |
| HU (1) | HU182940B (fi) |
| IL (1) | IL56797A (fi) |
| MY (1) | MY8700199A (fi) |
| NO (1) | NO152606C (fi) |
| NZ (1) | NZ189841A (fi) |
| OA (1) | OA06201A (fi) |
| PH (1) | PH16207A (fi) |
| PL (2) | PL116762B1 (fi) |
| PT (1) | PT69314A (fi) |
| SU (2) | SU845779A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA791062B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338453A (en) | 1980-09-17 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Aminoalkyl-1,2,4-triazoles |
| US4353921A (en) * | 1981-06-19 | 1982-10-12 | Berlex Laboratories, Inc. | Antiarrythmic 1-arylcarbamoylalkyl-2-imidazoline derivatives, composition and method of use |
| DE3213509A1 (de) * | 1982-04-10 | 1983-10-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-substituierte imidazol-derivate, ihre herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| JPS6133173A (ja) * | 1984-07-25 | 1986-02-17 | Torii Yakuhin Kk | アミジン化合物 |
| AU5234886A (en) * | 1984-12-12 | 1986-07-01 | MTD-Produkter I Smaland A.B. | Method of preparing a hospital room or the like |
| GB8906198D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
| JP2008540362A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | 抗腫瘍性テトラヒドロピリミジン |
| FR2901273B1 (fr) * | 2006-05-19 | 2010-12-24 | Anaconda Pharma | Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU2009294225B2 (en) | 2008-09-17 | 2013-07-18 | William Kingston | Tideway anchor system |
| WO2011108724A1 (ja) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 味の素株式会社 | 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤 |
| CA2791174C (en) * | 2010-03-04 | 2015-11-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Alkylamine derivative |
| CN102924380B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-12-31 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种咪唑苯脲的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH234990A (de) * | 1938-05-11 | 1944-10-31 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Darstellung eines neuen therapeutisch wirksamen Amidins. |
| GB813525A (en) * | 1956-07-09 | 1959-05-21 | Socony Mobil Oil Co Inc | Fuel oil composition |
| GB1082964A (en) * | 1963-06-25 | 1967-09-13 | Wellcome Found | New substituted imidazolines and their preparation and use |
| US3455940A (en) * | 1965-12-07 | 1969-07-15 | Herbert C Stecker | Certain halo and dihalo n-substituted salicylamides |
| GB1174349A (en) * | 1966-08-25 | 1969-12-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | Novel 2-Anilinomethylimidazoline Derivatives and process for the preparation thereof |
| US3846071A (en) * | 1969-02-12 | 1974-11-05 | Petrolite Corp | Process of inhibiting corrosion by treatment with phosphate-cyclic amidine salts |
| NL7415845A (nl) * | 1973-12-26 | 1975-06-30 | Upjohn Co | Werkwijze voor het bevorderen van de productie van endogene prostaglandinen door zoogdieren, alsmede werkwijze ter bereiding van daarbij te gebruiken preparaten. |
| US4088766A (en) * | 1975-06-25 | 1978-05-09 | The Upjohn Company | Urea containing compositions and methods |
| US4233451A (en) * | 1976-05-20 | 1980-11-11 | The Procter & Gamble Company | Process for making imidazolinium salts |
| US4353921A (en) * | 1981-06-19 | 1982-10-12 | Berlex Laboratories, Inc. | Antiarrythmic 1-arylcarbamoylalkyl-2-imidazoline derivatives, composition and method of use |
-
1979
- 1979-02-23 US US06/014,661 patent/US4292429A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-05 DE DE7979100647T patent/DE2961198D1/de not_active Expired
- 1979-03-05 CS CS791460A patent/CS244656B2/cs unknown
- 1979-03-05 EP EP79100647A patent/EP0004561B1/de not_active Expired
- 1979-03-05 FI FI790740A patent/FI70708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-06 ES ES478342A patent/ES478342A1/es not_active Expired
- 1979-03-06 OA OA56752A patent/OA06201A/xx unknown
- 1979-03-06 IL IL56797A patent/IL56797A/xx unknown
- 1979-03-06 KR KR7900682A patent/KR820002098B1/ko active
- 1979-03-06 PL PL1979213924A patent/PL116762B1/pl unknown
- 1979-03-06 PL PL1979221681A patent/PL123150B1/pl unknown
- 1979-03-06 DD DD79211405A patent/DD142336A5/de unknown
- 1979-03-07 ZA ZA791062A patent/ZA791062B/xx unknown
- 1979-03-07 NO NO790765A patent/NO152606C/no unknown
- 1979-03-07 SU SU792733999A patent/SU845779A3/ru active
- 1979-03-07 PT PT69314A patent/PT69314A/pt unknown
- 1979-03-07 CY CY1304A patent/CY1304A/xx unknown
- 1979-03-07 AT AT0171079A patent/AT364375B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-07 GR GR58542A patent/GR71998B/el unknown
- 1979-03-07 DK DK95279A patent/DK95279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-03-07 AU AU44900/79A patent/AU531006B2/en not_active Ceased
- 1979-03-07 NZ NZ189841A patent/NZ189841A/xx unknown
- 1979-03-07 HU HU79CI1920A patent/HU182940B/hu unknown
- 1979-03-07 PH PH22264A patent/PH16207A/en unknown
- 1979-03-07 GB GB7908098A patent/GB2016011B/en not_active Expired
- 1979-03-08 JP JP2624579A patent/JPS54125668A/ja active Granted
- 1979-03-18 AR AR275744A patent/AR225010A1/es active
-
1980
- 1980-01-18 SU SU802872253A patent/SU923367A3/ru active
- 1980-07-17 AR AR281806A patent/AR227286A1/es active
-
1981
- 1981-03-25 US US06/247,427 patent/US4420619A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-09-08 KR KR1019820004065A patent/KR830000884B1/ko active
-
1985
- 1985-10-17 HK HK801/85A patent/HK80185A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY199/87A patent/MY8700199A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1190224A (en) | Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists | |
| FI70708C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| US4166851A (en) | Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives | |
| HU207945B (en) | Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative | |
| KR960010346B1 (ko) | 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| US3996245A (en) | Spasmolytics | |
| US5326879A (en) | Indole derivatives | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| JPS58128384A (ja) | ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物 | |
| US4125623A (en) | Spasmolytics | |
| US4233301A (en) | Novel imidazoazines and imidazodiazines | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| US3941804A (en) | 1-Heteroarylsulphonyl-2-imino-imidazolidines | |
| EP0264232A1 (en) | 2-Azetidinone derivatives | |
| HU188742B (en) | Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents | |
| CA1125759A (en) | Process for the preparation of novel urea and amido compounds | |
| US4330543A (en) | Imidazoazines and imidazodiazines | |
| US4389403A (en) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, drugs containing these compounds, and use thereof | |
| PL100615B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| IE47864B1 (en) | Process for the preparation of novel urea and amido compounds | |
| FI78107B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. | |
| KR840001284B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| EP0008150B1 (en) | 2,6-dichlorophenyl-substituted amino-imidazole derivatives, processes of preparing such derivatives and pharmaceutical preparations comprising said derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |