CN102924380B - 一种咪唑苯脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种咪唑苯脲的制备方法，步骤如下：（1）将间硝基苯甲酸和二氯亚砜混合后回流反应，制得间硝基苯甲酰氯；（2）将间硝基苯甲酰氯加入乙腈中，然后加入磷钼钒杂多酸，加入乙二胺，回流反应，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉；（3）将2-(3-硝基苯基)咪唑啉加入溶剂中，加入钯碳，进行还原氢化反应，制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐；（4）将2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素，反应4.5～5.5h，制得咪唑苯脲；本发明所述方法制得的咪唑苯脲液相纯度大于99％，摩尔收率稳定在71％以上，高于现有最高收率65％。
Description
技术领域
本发明涉及一种咪唑苯脲的制备方法，属于药用化学品制备技术领域。
背景技术
咪唑苯脲属于均二苯基脲的衍生物，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物。临床上一般常用其二丙酸盐或双盐酸盐做成制剂，通过肌肉或皮下注射，用以治疗和预防各种巴贝西虫病、梨形虫病、锥虫病、附红体细胞病、边缘虫病及泰勒虫病等。
美国专利US3338917阐述了2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸盐制备盐酸咪唑苯脲的方法，即2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸水溶液中，通入光气反应，经分离制备得到盐酸咪唑苯脲。
中国专利CN1850805A（申请号：200610083133.5）报道了一种盐酸咪唑苯脲的制备方法。该制备方法是以间氨基苯甲腈为起始原料，首先与三光气反应形成二苯脲的结构，然后在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应，形成咪唑啉结构，最后与浓盐酸缩合生成盐酸咪唑苯脲。
中国专利文献CN101348465A（申请号：200810079399.1）公开了盐酸咪唑苯脲的制备方法，包括间硝基苯甲腈溶于有机溶剂，在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应，制得间硝基咪唑啉；间硝基咪唑啉在催化剂作用下于进行还原反应，生成间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉二盐酸盐或间氨基咪唑啉盐酸盐；将间氨基咪唑啉、或其二盐酸盐或其盐酸盐中的一种置于有机溶剂中，与脲素发生缩合反应，生成盐酸咪唑苯脲。该方法以间硝基苯甲腈为原料制备间硝基咪唑啉，利用铁粉还原间硝基咪唑啉得到中间体间氨基咪唑啉及其盐酸盐，然后与尿素反应制备盐酸咪唑苯脲，总收率约65％。
上述方法的缺陷在于，咪唑苯脲的制备过程操作繁琐，并产生铁泥等废弃物，料液分离困难；反应过程难控制，且速率慢，收率低；生产周期长，能耗大，成本高，限制工业化生产的规模。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种咪唑苯脲的制备方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现，
一种咪唑苯脲的制备方法，步骤如下：
（1）将间硝基苯甲酸和二氯亚砜按投料摩尔比1：（3～5）的比例混合，搅拌升温至75～85℃，回流反应3～5h，减压浓缩除去二氯亚砜，制得间硝基苯甲酰氯；所述间硝基苯甲酰氯为黄色固体；
（2）将步骤（1）制得的间硝基苯甲酰氯按质量体积比为1：（4～5）加入乙腈中，然后加入磷钼钒杂多酸，磷钼钒杂多酸的加入量为间硝基苯甲酰氯重量的5％～8％，搅拌加入乙二胺，间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1：（1～2），搅拌升温至75～85℃，回流反应1.5～2.5h，过滤，取滤液，经减压浓缩后，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉；2-(3-硝基苯基)咪唑啉为黄绿色固体；
（3）将步骤（2）制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1:（2～10）的比例加入溶剂中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1％～20％加入含钯量1～10wt%的钯碳，在温度为10℃～100℃，气氛为氢气，压力为0.01～0.95MPa的条件下进行还原氢化反应2.5～6小时，经过滤，取滤液调pH=4.0～8.0，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐；
所述溶剂选自水、甲醇或乙醇之一或两者以上的组合；
（4）将步骤（3）制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐按质量体积比为1：（5～8）加入N,N-甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素，2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与尿素的投料摩尔比为1：（0.8～1），搅拌升温至155～165℃，反应4.5～5.5h，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～1.5h，过滤洗涤后，制得咪唑苯脲；咪唑苯脲为白色固体；
所述步骤（2）～（4）中的质量体积比单位为：g/ml或kg/L。
根据本发明优选的，所述步骤（1）中间硝基苯甲酸和二氯亚砜的投料摩尔比为1：4。
根据本发明优选的，所述步骤（1）中减压浓缩控制温度在30～75℃。
根据本发明优选的，所述步骤（2）中所用的溶剂为乙腈，催化剂磷钼钒杂多酸用量为间硝基苯甲酰氯重量的6％。
根据本发明优选的，所述步骤（2）中间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1：（1.1～1.2）。
根据本发明优选的，所述步骤（3）中溶剂为水，2-(3-硝基苯基)咪唑啉与水的质量体积比为1:（3～5）。
根据本发明优选的，所述步骤（3）中钯碳含钯量为5wt%，钯碳添加量为2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的5～8wt%。
根据本发明优选的，所述步骤（3）中所述的还原氢化反应过程中温度控制在35℃～80℃，优选温度55℃～80℃。
根据本发明优选的，所述步骤（3）中所述的反应液过滤后，用6mol/L的盐酸调节至pH=6.0。
根据本发明优选的，所述步骤（3）中压力为0.3～0.5MPa。
本发明所述的咪唑苯脲的合成路线，如下所述：
有益效果
1、本发明所述方法制得的咪唑苯脲液相纯度大于99％，摩尔收率稳定在71％以上，高于现有最高收率65％；
2、本发明生产过程中产生的乙腈、磷钼钒杂多酸、二氯亚砜和钯碳均可以回收利用，与以往工艺相比，具有生产周期短、成本低、毒性小、环境友好的特点，适合大规模工业化生产；
3、该制备方法中间体反应过程易控制，后处理操作简便；用清洁环保的钯碳代替易产生废弃物的铁粉做还原氢化催化剂，克服了现有技术存在的操作繁琐、铁泥等废弃物污染环境的不足。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
原料来源
间硝基苯甲酸购自北京宏悦顺化工厂；
二氯亚砜购自河南苏开化工厂；
磷钼钒杂多酸购自吉林省恒汇工贸有限公司；
N,N-二甲基甲酰胺购自济南神雨国际贸易有限公司；
含钯量5wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司；
含钯量10wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司；
含钯量1wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司；
实施例中其他试剂均为普通市售产品。
实施例1
一种咪唑苯脲的制备方法，步骤如下：
（1）反应釜中加入间硝基苯甲酸121.0kg和二氯亚砜344.9kg，混合搅拌升温至80℃，回流反应4h，控温75℃下减压浓缩除去二氯亚砜，室温下制得间硝基苯甲酰氯134.1kg，该间硝基苯甲酰氯黄色固体，摩尔收率99.8%；
（2）将步骤（1）制得的间硝基苯甲酰氯133.3kg加入600L乙腈中，然后加入8.0kg磷钼钒杂多酸，搅拌加入乙二胺47.3kg，搅拌升温至80℃，回流反应2h，过滤，取滤液，经75℃减压浓缩后，制得黄绿色2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体126.5kg，摩尔收率为91.6%。
（3）将步骤（2）制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉124.4kg加入水600L中，然后加入5％的钯碳催化剂10.0kg，在温度为70℃，气氛为氢气，压力为0.4MPa的条件下进行还原氢化反应4小时，经过滤，滤液用6mol/L的盐酸调pH=6.0后，降温至-2℃，静置析晶1h，过滤，取沉淀，60℃下真空干燥，制得类白色2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐固体120.5kg，摩尔收率93.7%；
（4）将步骤（3）制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐120.5kg加入700L N,N-甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素33kg，搅拌升温至160℃，反应5h，降温至3℃，静置析晶1h，过滤洗涤后，60℃下真空干燥得咪唑苯脲白色固体89.5kg。
经检测，制备的咪唑苯脲mp（熔点）350～352℃，含量99.3％，摩尔收率83.7％。
实施例2
如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，
（4）将制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐122.4kg加入700LN,N-甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素33kg，搅拌升温至155℃，反应4.5h，降温至0℃，静置析晶1h，过滤洗涤后，60℃下真空干燥得咪唑苯脲白色固体91.5kg。
经检测，制备的咪唑苯脲mp（熔点）350～352℃，含量98.9％，摩尔收率83.8％。
实施例3
如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，
（4）将制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐120.5kg加入700LN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素33kg，搅拌升温至160℃，反应5h，降温至3℃，静置析晶1h，过滤洗涤后，60℃下真空干燥得咪唑苯脲白色固体89.7kg。
经检测，制备的咪唑苯脲mp（熔点）350～352℃，含量99.1％，摩尔收率83.7％。
实施例4
如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，
（4）将制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐122.3kg加入700LN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素33kg，搅拌升温至165℃，反应5.5h，降温至3℃，静置析晶1h，过滤洗涤后，60℃下真空干燥得咪唑苯脲白的固体91.6kg。
经检测，制备的咪唑苯脲mp（熔点）350～352℃，含量99.1％，摩尔收率84.3％。
实施例5
如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，
（3）将步骤（2）制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉125.3kg加入水600L中，然后加入1％的钯碳催化剂20.0kg，在温度为100℃，气氛为氢气，压力为0.9MPa的条件下进行还原氢化反应5.2小时，经过滤，滤液用6mol/L的盐酸调pH=4.0后，降温至-3℃，静置析晶1h，过滤，取沉淀，60℃下真空干燥，制得类白色2-(3氨基苯基)咪唑啉盐酸盐固体118.2kg，摩尔收率91.2%。
实施例6
如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，
（3）将步骤（2）制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉122.8kg加入水600L中，然后加入10％的钯碳催化剂10.0kg，在温度为10℃，气氛为氢气，压力为0.05MPa的条件下进行还原氢化反应6小时，经过滤，滤液用6mol/L的盐酸调pH=8.0后，降温至-2℃，静置析晶2h，过滤，取沉淀，60℃下真空干燥，制得类白色2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐固体115.3kg，摩尔收率90.8%。
实施例7
如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，
（2）将步骤（1）制得的间硝基苯甲酰氯132.0kg加入550L乙腈中，然后加入6.6kg磷钼钒杂多酸，搅拌加入乙二胺64kg，搅拌升温至85℃，回流反应2h，过滤，取滤液，经65℃减压浓缩后，制得黄绿色2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体122.8kg，摩尔收率为90.4%。
实施例8
如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，
（1）反应釜中加入间硝基苯甲酸120.4kg和二氯亚砜427.6kg，混合搅拌升温至75℃，回流反应4h，控温45℃下减压浓缩除去二氯亚砜，室温下制得黄色间硝基苯甲酰氯固体130.5kg，摩尔收率97.6%。
以上对本发明所提供的咪唑苯脲的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (2)
1.一种咪唑苯脲的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将间硝基苯甲酸和二氯亚砜按投料摩尔比1：（3～5)的比例混合，搅拌升温至75～85℃，回流反应3～5 h，减压浓缩除去二氯亚砜，制得间硝基苯甲酰氯；
（2）将步骤（1）制得的间硝基苯甲酰氯按质量体积比为1：（4～5）加入乙腈中，然后加入磷钼钒杂多酸，磷钼钒杂多酸的加入量为间硝基苯甲酰氯重量的5％～8％，搅拌加入乙二胺，间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1：（1～2），搅拌升温至75～85℃，回流反应1.5～2.5 h，过滤，取滤液，经减压浓缩后，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉；
（3）将步骤（2）制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1:（2～10）的比例加入溶剂中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1％～10％加入含钯量1～10wt%的钯碳，在温度为35℃～80℃，气氛为氢气，压力为0.3～0.5 MPa的条件下进行还原氢化反应2.5～6小时，经过滤，取滤液调pH=4.0～8.0，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐；
所述溶剂选自水、甲醇或乙醇之一或两者以上的组合；
（4）将步骤（3）制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐按质量体积比为1：（5～8）加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌加入尿素，2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与尿素的投料摩尔比为1：0.8～1.0，搅拌升温至155～165℃，反应4.5～5.5h，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～1.5 h，过滤洗涤后，制得咪唑苯脲；
所述步骤（2）～（4）中的质量体积比单位为：g/ml或kg/L。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中间硝基苯甲酸和二氯亚砜的投料摩尔比为1：4。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）和步骤（2）中减压浓缩控制温度在30～75℃。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中所用的溶剂为乙腈，催化剂磷钼钒杂多酸用量为间硝基苯甲酰氯重量的6%。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1：（1.1～1.2）。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中溶剂为水，2-(3-硝基苯基)咪唑啉与水的质量体积比为1:（3～5）。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中钯碳含钯量为5wt%，钯碳添加量为2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的5～8wt%。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中还原氢化反应过程中温度控制在55℃～80℃。
9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中所述的反应液过滤后，用6 mol/L的盐酸调节至pH=6.0。
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