CN102898375B - 一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：将2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1:2～10的比例加入溶剂中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1％～10％加入含钯量0.5～10wt%的钯碳，在温度为10℃～100℃，气氛为氢气，压力为0.01～0.95MPa的条件下进行还原氢化反应2.5～6小时，经过滤，取滤液调pH=1.0～3.0，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐。本发明易控制、能耗小、成本低、环境友好，具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，属于兽药制备技术领域。
背景技术
2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐是制备咪唑苯脲的必要中间体。咪唑苯脲属于均二苯基脲的衍生物，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物。临床上一般常用其二丙酸盐或双盐酸盐做成制剂，通过肌肉或皮下注射，用以治疗和预防各种巴贝西虫病、梨形虫病、锥虫病、附红体细胞病、边缘虫病及泰勒虫病等。
美国专利文献US3338917公开了2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸盐制备盐酸咪唑苯脲的方法，即2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸水溶液中，通入光气进行缩合反应，经分离制备得到盐酸咪唑苯脲。
中国专利文献CN101348465A（申请号：200810079399.1）公开了盐酸咪唑苯脲的制备方法，包括间硝基苯甲腈溶于有机溶剂，在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应，制得间硝基咪唑啉；间硝基咪唑啉在催化剂作用下进行还原反应，生成间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉二盐酸盐或间氨基咪唑啉盐酸盐；将间氨基咪唑啉、或其二盐酸盐或其盐酸盐中的一种置于有机溶剂中，与脲素发生缩合反应，生成盐酸咪唑苯脲。该方法以间硝基苯甲腈为原料制备间硝基咪唑啉，利用铁粉还原间硝基咪唑啉得到中间体间氨基咪唑啉及其盐酸盐，然后与尿素反应制备盐酸咪唑苯脲，总收率约65％。
上述方法的缺陷在于，2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备过程操作繁琐，并产生铁泥等废弃物，料液分离困难；反应过程难控制，且速率慢，收率低；生产周期长，能耗大，成本高，限制工业化生产的规模。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种2-（3-氨基苯基）咪唑啉盐酸盐的制备方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种2-（3-氨基苯基）咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1:（2～10）的比例加入溶剂中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1％～10％加入含钯量0.5wt%～10wt%的钯碳，在温度为10℃～100℃，气氛为氢气，压力为0.01～0.95MPa的条件下进行还原氢化反应2.5～10小时，经过滤，取滤液调pH=1.0～3.0，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐；
所述溶剂选自水、甲醇或乙醇中的一种，或者，两种以上的组合。制得的2-（3-氨基苯基）咪唑啉盐酸盐主要为2-（3-氨基苯基）咪唑啉二盐酸盐。
根据本发明优选的，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉与溶剂的质量体积比为1:3～5。
根据本发明优选的，所述溶剂为水。
根据本发明优选的，所述pH调节剂为浓度6mol/L的盐酸。
根据本发明优选的，所述干燥条件为60℃下真空干燥8小时。
根据本发明优选的，钯碳含钯量为5wt%，钯碳添加量为2-（3-氨基苯基）咪唑啉重量的5～8%。
根据本发明优选的，所述还原氢化反应的温度为35℃～80℃，压力为0.3～0.5MPa。
根据本发明优选的，所述pH为2.0。
根据本发明优选的，所述质量体积比单位为：g/ml或kg/L。
本发明所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐合成路线如下：
有益效果
本发明采用清洁环保的钯碳代替易产生废弃物的铁粉做还原氢化催化剂，钯碳催化剂可以回收套用，套用次数大于15次且活性未见明显下降，从而克服了现有技术存在的操作繁琐、污染环境及收率低的问题，制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐摩尔收率稳定在90％以上，高于现有技术80.1％的最高收率，并且该制备方法易控制、能耗小、成本低、环境友好，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
原料来源
2-（3-硝基苯基）咪唑啉，自制，方法参照：李光壁.一种抗梨形虫药物咪唑苯脲及其盐的合成研究，山东大学硕士论文，2006；纯度99.9wt％；
含钯量5wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司；
含钯量10wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司；
含钯量0.5wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司；
实施例中其他试剂均为普通市售产品。
实施例1
一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉124.4kg溶于600L水中加入加氢釜中，然后加入含钯量5wt%的钯碳催化剂10.0kg，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.3MPa，控制反应温度为50℃～55℃，进行还原氢化反应3小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至0℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体122.1kg。
经检测，mp（熔点）215～216℃，含量98.7％，摩尔收率93.7％。
实施例2
一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉126.5kg溶于600L乙醇中加入加氢釜中，然后加入含钯量5wt%的钯碳催化剂10.0kg，该含钯量5wt%的钯碳催化剂为采用实施例1的方法循环回收利用5次后的催化剂，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.01MPa，控制反应温度为30℃～35℃，进行还原氢化反应6小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至-2℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体119.7Kg。
经检测，mp（熔点）215～216℃，含量98.9％，摩尔收率90.5％。
实施例3
一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉125.0kg溶于600L水中加入加氢釜中，然后加入含钯量5wt%的钯碳催化剂10.0kg，该含钯量5wt%的钯碳催化剂为采用实施例1的方法循环回收利用7次后的催化剂，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.1MPa，控制反应温度为40℃～45℃，进行还原氢化反应4.5小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至3℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体119.6Kg。
经检测，mp（熔点）215～216℃，含量98.5％，摩尔收率91.1％。
实施例4
一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉125.4kg溶于1000L水中加入加氢釜中，然后加入含钯量5wt%的钯碳催化剂10.0kg，该含钯量5wt%的钯碳催化剂为采用实施例1的方法循环回收利用11次后的催化剂，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.95MPa，控制反应温度为75℃～80℃，进行还原氢化反应2.5小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至1℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体120.9Kg。
经检测,mp（熔点）215～216℃，含量98.7％，摩尔收率92.1％。
实施例5
一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉125.0kg溶于300L水中加入加氢釜中，然后加入含钯量5wt%的钯碳催化剂10.0kg，该含钯量5wt%的钯碳催化剂为采用实施例1的方法循环回收利用12次后的催化剂，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.4MPa，控制反应温度为65℃～70℃，进行还原氢化反应3小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至-1℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体124.1Kg。
经检测，mp（熔点）215～216℃，含量98.4％，摩尔收率94.5％。
实施例6
一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉125.2kg溶于600L水中加入加氢釜中，然后加入含钯量5wt%的钯碳催化剂10.0kg，该含钯量5wt%的钯碳催化剂为采用实施例1的方法循环回收利用13次后的催化剂，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.75MPa，控制反应温度为75℃～80℃，进行还原氢化反应3小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至1℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体122.8Kg。
经检测，mp（熔点）215～216℃，含量99.0％，摩尔收率93.9％。
实施例7
一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉124.8kg溶于600L水中加入加氢釜中，然后加入含钯量5wt%的钯碳催化剂10.0kg，该含钯量5wt%的钯碳催化剂为采用实施例1的方法循环回收利用15次后的催化剂，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.8MPa，控制反应温度为10℃～15℃，进行还原氢化反应10小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至1℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体121.9Kg。
经检测，mp（熔点）215～216℃，含量98.7％，摩尔收率93.2％。
实施例8
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉124.0kg溶于600L水中加入加氢釜中，然后加入含钯量1wt%的钯碳催化剂40.0kg，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.3MPa，控制反应温度为50℃～55℃，进行还原氢化反应8.5小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至0℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体119.8Kg。
经检测，mp（熔点）215～216℃，含量98.0％，摩尔收率91.5％。
实施例9
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉125.7kg溶于600L水中加入加氢釜中，然后加入含钯量10wt%的钯碳催化剂10.0kg，密闭加氢釜，通氮气3次排净空气并检验气密性后，用氢气置换氮气3次，恒压至0.3MPa，控制反应温度为50℃～55℃，进行还原氢化反应3小时，氮气置换氢气3次，反应液过滤，回收钯碳，取浅黄色滤液，用6mol/L的盐酸调pH=2.0，降温至0℃，静置析晶1h，过滤得到白色固体，经60℃下真空干燥8小时制得类白色固体122.1Kg。
经检测，mp（熔点）215～216℃，含量98.3％，摩尔收率92.3％。
以上对本发明所提供的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (5)
1.一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1: 2～10的比例加入溶剂中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的5％～8％加入含钯量5wt%的钯碳，在温度为35℃～80℃，气氛为氢气，压力为0.3～0.5 MPa的条件下进行还原氢化反应2.5～6小时，经过滤，取滤液调pH=1.0～3.0，降温至-2～3℃，静置析晶0.5～2h，过滤，取沉淀，经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸盐；
所述溶剂为水；
所述质量体积比单位为：g/ml或kg/L。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉与溶剂的质量体积比为1:3～5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为6 mol/L的盐酸。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥条件为60℃下真空干燥8小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述pH为2.0。
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