CN101781212A - 一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法，将甲醛的水溶液滴加到丙烯酸酯和催化剂三乙烯二胺(DABCO)的THF溶液中，搅拌反应，反应过程中调节体系pH值，反应结束，经过后处理得到产品，该方法有效改善了传统Baylis-Hillman反应存在的反应速度慢、产物收率低的缺点，具有操作简单、生产成本低、生产周期短且产品品质好等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法。该化合物可用于合成药物中间体、高糖类化合物。
背景技术
2-羟甲基丙烯酸酯类化合物(式1)，是一类重要的有机中间体，不仅用于合成具有抗癌活性药物的中间体，而且可以用于合成高糖类化合物。
2-羟甲基丙烯酸酯类的合成大部分采用Baylis-Hillman反应，以丙烯酸酯和多聚甲醛为原料在适当催化剂的作用下反应生成的。Baylis-Hillman反应是一个能在温和条件下高效地形成C-C键的反应，由于其具有原子经济性和生成多官能团产物的特点，被广泛用于具有生物活性的化合物。然而，该反应同时存在速度慢、反应产率低等问题。Drewes等人(Synth.Commun.1987，17，291-298)以多聚甲醛和丙烯酸乙酯为原料，以DABCO(三乙烯二胺)为催化剂，在密封的体系内95℃反应4h，得到2-羟甲基丙烯酸乙酯，但收率仅有30％。中科院大连化学物理研究所的郑卓等(Organic Letters.2006，8，3359-3362)采用同样的原料和催化剂，在水和THF混合溶剂中，常温下搅拌36h得到2-羟甲基丙烯酸乙酯，报道收率为80％，是各种文献中报道的合成2-羟甲基丙烯酸酯类化合物收率较高的方法。
按照郑卓等报道的2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成工艺进行反应，在反应起始阶段，体系的pH值为10，随着反应的进行pH值逐渐下降，pH值小于9以后，反应的速度越来越慢，并且反应中的各种副产物随之增多，产物的含量不升反降。经过发明人对反应中生成的杂质进行分离和结构鉴定，发现这些杂质中的其中一种为双分子醚类杂质，Ronald F等人(Macromolecules，1991，24，2043-2047)对该杂质的产生机理进行过详细的研究，是由于催化剂DABCO的存在所致，但这些研究没有说明反应液pH发生的变化。得到的2-羟甲基丙烯酸乙酯收率50％，2-羟甲基丙烯酸甲酯的收率仅为35％，若按照这样的反应效果，进行2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成，产品的制造成本很高，不具有工业实施性。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法，以改进的Baylis-Hillman反应进行产物的合成，该方法克服了传统Baylis-Hillman反应速度慢，反应产率低的问题。
式2
操作步骤为：
1)将磷酸和多聚甲醛混合得到甲醛水溶液；
2)将丙烯酸酯和THF混合；
3)将甲醛水溶液添加到丙烯酸酯和THF的混合液中，同时添加催化剂DABCO，搅拌反应，添加碱调节pH值，直到反应完成，经过后处理，得到目标产物。
其中，丙烯酸酯和多聚甲醛的摩尔比为1∶1～2；丙烯酸酯和催化剂DABCO的摩尔比为1∶0.02～0.3；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。
本发明方法，降低了甲醛与产物发生缩醛副反应的机会；可有效调节反应液的pH值，减少副产物的生成；提高了催化剂DABCO使用效果；保证了反应速度；避免了因反应速度渐慢而不得不补加过量催化剂的问题，大大降低了生产成本；使得目标产物的收率提高至80-90％，并提高了产品品质；大大缩短了反应时间，提高了生产效率；整个工艺易于操作，易于工业化。
具体实施例
本发明可用以下非限定性实施例作进一步的说明。
实施例1：2-羟甲基丙烯酸乙酯的合成
250ml反应瓶中加入33.4g多聚甲醛、60g水、1.7ml磷酸(1mol/L)，密封搅拌升温至95℃，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中加入100g丙烯酸乙酯，16.7gDABCO，0.08g对甲氧基酚，100ml THF，室温搅拌至完全溶解，然后加入事先准备好的甲醛水溶液，匀速加入3ml 30％氢氧化钠溶液，调节体系pH值为碱性。搅拌4.5h进行后处理：加氯化钠20g使水相饱和，盐酸调pH值至7，分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌2小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏，接收120～122℃/130Pa馏分得到2-羟甲基丙烯酸乙酯112g，纯度为98.3％，收率86％。
实施例2：2-羟甲基丙烯酸丙酯的合成
250ml反应瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2.3ml磷酸(1mol/L)，密封搅拌升温至80℃，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中加入100g丙烯酸丙酯、9.6gDABCO、100ml THF，50℃搅拌至完全溶解，加入准备好的甲醛水溶液，加入4ml 30％氢氧化钾溶液，调节体系pH值为碱性，搅拌6h进行后处理：加氯化钠20g使水相饱和，盐酸调pH值至7，分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌2小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏，得到2-羟甲基丙烯酸丙酯115g，纯度为99.0％，收率88.5％。
实施例3：2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成
250m l反应瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2.3ml 1mo1/L磷酸，密封搅拌升温至95℃，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中加入86g丙烯酸甲酯、9.6gDABCO、100mlTHF，80℃搅拌至完全溶解，加入准备好的甲醛水溶液，温度85℃，加入4ml 30％碳酸钠溶液，调节体系pH值为碱性。搅拌8h进行后处理：加氯化钠20g使水相饱和，盐酸调pH值至7，分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌2小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏，接收馏分110～112℃/130Pa，得到2-羟甲基丙烯酸甲酯95g，纯度为98.1％，收率82％。
实施例4：2-羟甲基丙烯酸丁酯的合成
250ml反应瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2.3ml磷酸(1mol/L)，密封搅拌升温至65℃，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中加入120g丙烯酸丁酯、9.6gDABCO、100mlTHF，60℃搅拌至完全溶解，加入准备好的甲醛水溶液，加入4ml 30％氢氧化钾溶液，调节体系pH值为碱性，搅拌6h进行后处理：加氯化钠20g使水相饱和，盐酸调pH值至7，分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌2小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏，得到2-羟甲基丙烯酸丁酯107g，纯度为99.0％，收率88.5％。
对比实施例
在搅拌下将甲醛(33g1.1mol)溶于100ml水中，滴加4ml磷酸。将混合物加热到90℃时间1.5小时。当溶液冷却到室温，加入100ml四氢呋喃，109ml 1.0mol丙烯酸乙酯，和11.3g 0.1mol的DABCO，在室温下搅拌混合溶液36小时，加入35g氯化钠和100ml乙醚。有机相分离，然后采用乙醚从水相中提取产品，用盐水洗涤，减压蒸馏，得到1.04g产品，收率80％。
Claims (4)
1.一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物(式1)的合成方法，操作步骤为：
n＝0-3 式1
1)将磷酸和多聚甲醛混合得到甲醛水溶液；
2)将丙烯酸酯和THF混合；
3)将甲醛水溶液添加到丙烯酸酯和THF的混合液中，同时添加催化剂DABCO，搅拌反应，添加碱调节pH值，直到反应完成，经过后处理，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的操作步骤，其中，丙烯酸酯和多聚甲醛的摩尔比为1∶1～2。
3.根据权利要求1所述的操作步骤，其中，丙烯酸酯和催化剂DABCO的摩尔比为1∶0.02～0.3。
4.根据权利要求1所述的操作步骤，其中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。
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