CN107417531A - 一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺 - Google Patents

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    • C07C67/343Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

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Abstract

本发明涉及一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺。其特征在于:采用Baylis‑Hillman反应路线,廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物,又作为反应溶剂,同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。用过量的廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物,又作为溶剂,抑制了双羟甲基化的副产物,同时也降低了成本,还能加速反应。过量的丙烯酸甲酯可以回收套用,大大减少了副产品和三废的数量。同时本发明工艺也完全适合2‑羟甲基丙烯酸乙酯以及其他酯类型化合物的生产。

Description

一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺
技术领域
本发明涉及一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的放大合成工艺,2-羟甲基丙烯酸甲酯是诺华糖尿病新药的中间体,也可以用于材料化学及用作其他药物中间体。
背景技术
2-羟甲基丙烯酸酯类化合物是一类重要的药物中间体,其合成方法主要有两种,第一种是通过Jean.Villieras等报道的Witting-Horner反应路线(J.Villieras;M.Rambaud;Synthesis,1982,924-926)来制备(式1),南通东岳也报道了相关的合成方法(CN102212007):
式1:Witting-Horner方法
本方法的优点是制备出来的产品纯度相对较高;但是缺点之一是反应步骤需要两步完成,缺点之二是第一步的Arbuzov反应放出大量的氯甲烷气体,给尾气处理带来极大的麻烦,缺点之三是第二步Witting-Horner反应产生大量的含磷废水,缺点之四是成本较高。因此,本方法不适合大规模的放大生产。
第二种方法是通过丙烯酸甲酯和甲醛的Baylis-Hillman反应来合成(式2)。这个方法文献报道较多,北京英力也报道了本方法的合成(CN101781212)。
式2:Baylis-Hillman方法
使用的催化剂通常为DABCO(三乙烯二胺)等叔胺类化合物,本方法的缺点在于反应速度慢,转化率低,通常要得到理想产率的产品需要提高催化剂DABCO 的用量(文献报道通常用50%以上),而DABCO的价格较高,使得成本大大提高。 (Macromolecules,1991,24,2043-2047)。
但是本方法的优点也是显而易见,使用普通的工业原料,来源广泛且价格便宜,而且反应一步完成,路线短。因此本发明者通过对反应条件的优化,得到更适合大规模生产的合成工艺路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的适合2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的放大合成的工艺技术。
本发明2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物可用下述通式(I)表示:
其中
R为–Me,-Et,-Ph或Bn。
本发明旨在提供一种合成2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的新工艺,用以克服原有制备方法的缺陷。所要解决的技术问题是,生产工艺更简单,更安全,生产成本更合理,产品质量更高,并能适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案如下:
一种生产2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的新工艺,其特征在于:采用 Baylis-Hillman反应路线,廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物,又作为反应溶剂,同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。反应式如下:
反应温度为10-70℃,最佳反应温度为40-50℃;反应时间为4-16小时,最佳反应时间为8-10小时;反应产率为50-80%,典型反应产率为60%-70%。
反应在无溶剂条件下进行,加入溶剂如四氢呋喃,二氧六环,甲醇等使得反应变慢,产率变低。
反应需加入相对于多聚甲醛10-20%摩尔量的有机或无机碱,才能保证反应在催化量DABCO(相当于多聚甲醛10%摩尔量)存在下能够达到理想的产率,有机碱优选三乙胺,无机碱优选碳酸氢钠。
反应加入相当于多聚甲醛1-2%摩尔量的阻聚剂对苯二酚或者对甲氧基苯酚有助于阻止产品聚合,从而提高目标产物的产率。
反应完后先洗涤除去DABCO和碱,然后蒸馏回收丙烯酸甲酯,残余物为粗品 2-羟甲基丙烯酸甲酯,进一步进行高真空减压蒸馏得到目标产品,此处为常规处理,具体可见实施例。
本发明者对生产2-羟甲基丙烯酸甲酯的工艺进行了充分的研究与工艺改进,优化,得到了一条适合工业化生产的新工艺。与原有的制备方法相比较,本发明的优势在于生产工艺更简单,生产更安全,生产成本更低,反应收率大大提高,产品纯度高,并完全适合工业化生产。
本发明的另一个要点在于,用过量的廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物,又作为溶剂,抑制了双羟甲基化的副产物,同时也降低了成本,还能加速反应。过量的丙烯酸甲酯可以回收套用,大大减少了副产品和三废的数量。同时本发明工艺也完全适合2-羟甲基丙烯酸乙酯以及其他酯类型化合物的生产,所以,本发明提供了一条 2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似化合物的生产工艺。
具体实施方式
以下的实例化合物合成是通过实施例进一步说明本专利,并不意味着对本发明的限制:
实施例一:2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成
在200升干净的反应釜中投入丙烯酸甲酯82公斤,三乙胺14.5公斤,DABCO (无水)3.6公斤,对甲氧基苯酚0.6公斤,加入多聚甲醛10公斤,盖好釜盖,开通冷凝水,蒸汽加热到45-55度之间保温搅拌10小时,停止蒸汽加热,夹套通循环水降温到20-30度之间,加入20公斤饱和食盐水,从高位槽加入12公斤31%的盐酸,保持体系内温不超过35度。停止搅拌,静置30分钟,放出下层水相,有机相用10公斤饱和食盐水洗涤,往釜内加入10公斤无水硫酸钠,搅拌2小时,过滤。 40-50度下,真空度>0.09水泵减压浓缩回收丙烯酸甲酯,残余物高真空蒸馏得产品 30公斤,GC纯度95%,产率78%,进一步高真空精馏可得97%以上纯度产品。
实施例二:2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成
在200升干净的反应釜中投入丙烯酸甲酯65公斤,碳酸氢钠2.52公斤,DABCO (无水)2.8公斤,对苯二酚0.5公斤,加入多聚甲醛7.5公斤,回流状态下蒸汽加热升温到45-55度之间保温搅拌15小时,冷却到室温,加入15公斤饱和食盐水,滴加约6公斤浓盐酸,调节PH3-4。分层,有机相用10公斤饱和食盐水洗涤,10 公斤硫酸钠干燥,过滤,浓缩除去丙烯酸甲酯得无色液体28公斤,高真空蒸馏得产品24公斤,GC纯度95%,产率83%,进一步高真空精馏可得97%以上纯度产品。分析测试条件:
1.气相测试
1)仪器与试剂
仪器Agilent7890型气相色谱仪或其它适宜的气相色谱仪,FID检测器。
色谱柱:毛细柱DB-5 30m×0.25mm×0.25μm。
2)分析方法
进样口(INJ):250℃
检测器(DET):280℃
柱温(OVEN):80℃保持5分钟,10℃/min升至220℃保持5min;
进样量:0.1mL
分流比:1:120
载气流量:N2:40mL/min;Air:450mL/min;H2:40mL/min
流速:1.0mL/min
2.核磁测试
仪器:Brucker 400M
溶剂:CDCl3(with 0.1%TMS) 。

Claims (7)

1.一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺,采用Baylis-Hillman反应路线,以廉价的丙烯酸甲酯和多聚甲醛为原料,其特征在于:廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物,又作为反应溶剂,同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。
2.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺,其特征在于,所述的2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的通式如下:
其中R为–Me,-Et,-Ph或Bn。
3.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺,其特征在于,反应温度为10-70℃,反应时间为4-16小时,反应产率为50-80%,。
4.如权利要求3所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺,其特征在于,反应温度为40-50℃,反应时间为8-10小时;反应产率为60%-70%。
5.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺,其特征在于,反应需加入相对于多聚甲醛10-20%摩尔量的有机或无机碱,才能保证反应在催化量DABCO(相当于多聚甲醛10%摩尔量)存在下能够达到理想的产率。
6.如权利要求5所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺,其特征在于,有机碱选三乙胺,无机碱选碳酸氢钠。
7.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺,其特征在于,反应加入相当于多聚甲醛1-2%摩尔量的阻聚剂对苯二酚或者对甲氧基苯酚有助于阻止产品聚合,从而提高目标产物的产率。
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