CN107417531A - 一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺 - Google Patents
一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107417531A CN107417531A CN201710431050.9A CN201710431050A CN107417531A CN 107417531 A CN107417531 A CN 107417531A CN 201710431050 A CN201710431050 A CN 201710431050A CN 107417531 A CN107417531 A CN 107417531A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- methyl esters
- synthesis technique
- hydroxymethylacrylates
- amplification synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺。其特征在于：采用Baylis‑Hillman反应路线，廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为反应溶剂，同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。用过量的廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为溶剂，抑制了双羟甲基化的副产物，同时也降低了成本，还能加速反应。过量的丙烯酸甲酯可以回收套用，大大减少了副产品和三废的数量。同时本发明工艺也完全适合2‑羟甲基丙烯酸乙酯以及其他酯类型化合物的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的放大合成工艺，2-羟甲基丙烯酸甲酯是诺华糖尿病新药的中间体，也可以用于材料化学及用作其他药物中间体。
背景技术
2-羟甲基丙烯酸酯类化合物是一类重要的药物中间体，其合成方法主要有两种，第一种是通过Jean.Villieras等报道的Witting-Horner反应路线(J.Villieras；M.Rambaud；Synthesis,1982,924-926)来制备(式1)，南通东岳也报道了相关的合成方法(CN102212007)：
式1：Witting-Horner方法
本方法的优点是制备出来的产品纯度相对较高；但是缺点之一是反应步骤需要两步完成，缺点之二是第一步的Arbuzov反应放出大量的氯甲烷气体，给尾气处理带来极大的麻烦，缺点之三是第二步Witting-Horner反应产生大量的含磷废水,缺点之四是成本较高。因此，本方法不适合大规模的放大生产。
第二种方法是通过丙烯酸甲酯和甲醛的Baylis-Hillman反应来合成(式2)。这个方法文献报道较多，北京英力也报道了本方法的合成(CN101781212)。
式2：Baylis-Hillman方法
使用的催化剂通常为DABCO(三乙烯二胺)等叔胺类化合物，本方法的缺点在于反应速度慢，转化率低，通常要得到理想产率的产品需要提高催化剂DABCO 的用量(文献报道通常用50％以上)，而DABCO的价格较高，使得成本大大提高。 (Macromolecules,1991,24,2043-2047)。
但是本方法的优点也是显而易见，使用普通的工业原料，来源广泛且价格便宜，而且反应一步完成，路线短。因此本发明者通过对反应条件的优化，得到更适合大规模生产的合成工艺路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的适合2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的放大合成的工艺技术。
本发明2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物可用下述通式(I)表示：
其中
R为–Me,-Et,-Ph或Bn。
本发明旨在提供一种合成2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的新工艺，用以克服原有制备方法的缺陷。所要解决的技术问题是，生产工艺更简单，更安全，生产成本更合理，产品质量更高，并能适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案如下：
一种生产2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的新工艺，其特征在于：采用 Baylis-Hillman反应路线，廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为反应溶剂，同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。反应式如下：
反应温度为10-70℃，最佳反应温度为40-50℃；反应时间为4-16小时，最佳反应时间为8-10小时；反应产率为50-80％，典型反应产率为60％-70％。
反应在无溶剂条件下进行，加入溶剂如四氢呋喃，二氧六环，甲醇等使得反应变慢，产率变低。
反应需加入相对于多聚甲醛10-20％摩尔量的有机或无机碱，才能保证反应在催化量DABCO(相当于多聚甲醛10％摩尔量)存在下能够达到理想的产率，有机碱优选三乙胺，无机碱优选碳酸氢钠。
反应加入相当于多聚甲醛1-2％摩尔量的阻聚剂对苯二酚或者对甲氧基苯酚有助于阻止产品聚合，从而提高目标产物的产率。
反应完后先洗涤除去DABCO和碱，然后蒸馏回收丙烯酸甲酯，残余物为粗品 2-羟甲基丙烯酸甲酯，进一步进行高真空减压蒸馏得到目标产品，此处为常规处理，具体可见实施例。
本发明者对生产2-羟甲基丙烯酸甲酯的工艺进行了充分的研究与工艺改进，优化，得到了一条适合工业化生产的新工艺。与原有的制备方法相比较，本发明的优势在于生产工艺更简单，生产更安全，生产成本更低，反应收率大大提高，产品纯度高，并完全适合工业化生产。
本发明的另一个要点在于，用过量的廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为溶剂，抑制了双羟甲基化的副产物，同时也降低了成本，还能加速反应。过量的丙烯酸甲酯可以回收套用，大大减少了副产品和三废的数量。同时本发明工艺也完全适合2-羟甲基丙烯酸乙酯以及其他酯类型化合物的生产，所以，本发明提供了一条 2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似化合物的生产工艺。
具体实施方式
以下的实例化合物合成是通过实施例进一步说明本专利,并不意味着对本发明的限制:
实施例一：2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成
在200升干净的反应釜中投入丙烯酸甲酯82公斤，三乙胺14.5公斤，DABCO (无水)3.6公斤，对甲氧基苯酚0.6公斤，加入多聚甲醛10公斤，盖好釜盖，开通冷凝水，蒸汽加热到45-55度之间保温搅拌10小时，停止蒸汽加热，夹套通循环水降温到20-30度之间，加入20公斤饱和食盐水，从高位槽加入12公斤31％的盐酸，保持体系内温不超过35度。停止搅拌，静置30分钟，放出下层水相，有机相用10公斤饱和食盐水洗涤，往釜内加入10公斤无水硫酸钠，搅拌2小时，过滤。 40-50度下，真空度>0.09水泵减压浓缩回收丙烯酸甲酯，残余物高真空蒸馏得产品 30公斤，GC纯度95％，产率78％，进一步高真空精馏可得97％以上纯度产品。
实施例二：2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成
在200升干净的反应釜中投入丙烯酸甲酯65公斤，碳酸氢钠2.52公斤，DABCO (无水)2.8公斤，对苯二酚0.5公斤，加入多聚甲醛7.5公斤，回流状态下蒸汽加热升温到45-55度之间保温搅拌15小时，冷却到室温，加入15公斤饱和食盐水，滴加约6公斤浓盐酸，调节PH3-4。分层，有机相用10公斤饱和食盐水洗涤，10 公斤硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去丙烯酸甲酯得无色液体28公斤，高真空蒸馏得产品24公斤，GC纯度95％，产率83％，进一步高真空精馏可得97％以上纯度产品。分析测试条件：
1.气相测试
1)仪器与试剂
仪器Agilent7890型气相色谱仪或其它适宜的气相色谱仪，FID检测器。
色谱柱：毛细柱DB-5 30m×0.25mm×0.25μm。
2)分析方法
进样口(INJ)：250℃
检测器(DET)：280℃
柱温(OVEN)：80℃保持5分钟，10℃/min升至220℃保持5min；
进样量：0.1mL
分流比：1：120
载气流量：N2：40mL/min；Air：450mL/min；H2：40mL/min
流速：1.0mL/min
2.核磁测试
仪器：Brucker 400M
溶剂：CDCl3(with 0.1％TMS) 。
Claims (7)
1.一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，采用Baylis-Hillman反应路线，以廉价的丙烯酸甲酯和多聚甲醛为原料，其特征在于：廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为反应溶剂，同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。
2.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，所述的2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的通式如下：
其中R为–Me,-Et,-Ph或Bn。
3.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，反应温度为10-70℃，反应时间为4-16小时，反应产率为50-80％，。
4.如权利要求3所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，反应温度为40-50℃，反应时间为8-10小时；反应产率为60％-70％。
5.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，反应需加入相对于多聚甲醛10-20％摩尔量的有机或无机碱，才能保证反应在催化量DABCO(相当于多聚甲醛10％摩尔量)存在下能够达到理想的产率。
6.如权利要求5所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，有机碱选三乙胺，无机碱选碳酸氢钠。
7.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，反应加入相当于多聚甲醛1-2％摩尔量的阻聚剂对苯二酚或者对甲氧基苯酚有助于阻止产品聚合，从而提高目标产物的产率。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710431050.9A CN107417531B (zh) | 2017-06-08 | 2017-06-08 | 一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710431050.9A CN107417531B (zh) | 2017-06-08 | 2017-06-08 | 一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107417531A true CN107417531A (zh) | 2017-12-01 |
| CN107417531B CN107417531B (zh) | 2021-05-07 |
Family
ID=60429557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710431050.9A Active CN107417531B (zh) | 2017-06-08 | 2017-06-08 | 一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107417531B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889948A (en) * | 1987-08-18 | 1989-12-26 | University Of Southern Mississippi | Acrylate ester ether derivatives |
| US4999410A (en) * | 1987-08-18 | 1991-03-12 | University Of Southern Mississippi | Acrylate ester ether derivatives |
| CN101781212A (zh) * | 2009-01-16 | 2010-07-21 | 北京英力科技发展有限公司 | 一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法 |
-
2017
- 2017-06-08 CN CN201710431050.9A patent/CN107417531B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889948A (en) * | 1987-08-18 | 1989-12-26 | University Of Southern Mississippi | Acrylate ester ether derivatives |
| US4999410A (en) * | 1987-08-18 | 1991-03-12 | University Of Southern Mississippi | Acrylate ester ether derivatives |
| CN101781212A (zh) * | 2009-01-16 | 2010-07-21 | 北京英力科技发展有限公司 | 一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| YAOGONG LI ET AL.: "PAA-g-PPO amphiphilic graft copolymer:synthesis and diverse micellar morphologies", 《MACROMOLECULES》 * |
| YAQIN ZHANG ET AL.: "convenient synthesis of PtBA-g-PMA well–defined graft copolymer with tunable grafting density", 《MACROMOLECULES》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107417531B (zh) | 2021-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100577628C (zh) | 制造β-羟基羧酸衍生物的方法 | |
| CN101180259B (zh) | 制备（甲基）丙烯酸烷基酯的方法 | |
| CN103980306B (zh) | 一种以含p(o)‑oh类化合物制备次膦酸/亚膦酸/磷酸酯类化合物的方法 | |
| CN108516992B (zh) | 光催化合成1-芳基环丙基膦酸酯的方法 | |
| JP6747560B2 (ja) | カルボン酸エステルの製造方法 | |
| CN114249662B (zh) | 一种药用脂质体辅料alc-0315的制备方法 | |
| CN112521282A (zh) | 一种贝派地酸中间体及其合成方法 | |
| Blanc et al. | General Enantioselective Synthesis of Butyrolactone Natural Products via Ruthenium‐SYNPHOS®‐Catalyzed Hydrogenation Reactions | |
| US6992209B2 (en) | Methods of forming alpha, beta-unsaturated acids and esters | |
| CN107417531A (zh) | 一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺 | |
| CN105820064A (zh) | 一种联苯基丙氨醇衍生物的合成方法及中间体 | |
| CN111205261B (zh) | 一种合成萘并吡喃-2-酮类化合物的方法 | |
| CN101287692B (zh) | 光学活性的含氟苄醇的制备方法 | |
| CN110818620A (zh) | 一种间位芳香醛的制备方法 | |
| CN110256492A (zh) | 一种含膦羧酸化合物及其制备方法 | |
| CN108276256A (zh) | (2r,3r)-2,3-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-1,4-丁二醇的制法 | |
| CN107827925B (zh) | Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法 | |
| Coe et al. | Reactions involving hexafluoropropylene oxide: Novel ring opening reactions and resolution of a racemic mixture of a bromofluoro ester, ultrasound mediated Reformatsky reactions and stereoselectivity | |
| CN113831216B (zh) | 一种以醛类化合物为原料制备单氟代烯烃的合成方法 | |
| CN114805017B (zh) | 一种2-氟-1,5-己二烯类化合物的制备方法 | |
| CN107417728A (zh) | 一种用于核磁共振手性检测的松香基膦衍生化试剂马来海松酸单乙酯磷酰氯及其制备方法 | |
| CN109574821B (zh) | 一种替普瑞酮合成的中间体及其应用 | |
| CN109317195B (zh) | 一种含有酸基的金鸡纳碱伯胺催化剂及其合成方法和在不对称反应中的应用 | |
| CN110590552B (zh) | 乙酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN109694334B (zh) | 双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210409 Address after: 212000 south side of 5th floor, building 8, Zhongrui eco industrial park, 345 Gangnan Road, New District, Zhenjiang City, Jiangsu Province Applicant after: Zhenjiang cabo Medical Technology Co.,Ltd. Address before: Zhenjiang City, Jiangsu Province, 212013 Jingkou District Road No. 301 Applicant before: JIANGSU University |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |