CN107417531A - 一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺。其特征在于：采用Baylis‑Hillman反应路线，廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为反应溶剂，同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。用过量的廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为溶剂，抑制了双羟甲基化的副产物，同时也降低了成本，还能加速反应。过量的丙烯酸甲酯可以回收套用，大大减少了副产品和三废的数量。同时本发明工艺也完全适合2‑羟甲基丙烯酸乙酯以及其他酯类型化合物的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的放大合成工艺，2-羟甲基丙烯酸甲酯是诺华糖尿病新药的中间体，也可以用于材料化学及用作其他药物中间体。
背景技术
2-羟甲基丙烯酸酯类化合物是一类重要的药物中间体，其合成方法主要有两种，第一种是通过Jean.Villieras等报道的Witting-Horner反应路线(J.Villieras；M.Rambaud；Synthesis,1982,924-926)来制备(式1)，南通东岳也报道了相关的合成方法(CN102212007)：
式1：Witting-Horner方法
本方法的优点是制备出来的产品纯度相对较高；但是缺点之一是反应步骤需要两步完成，缺点之二是第一步的Arbuzov反应放出大量的氯甲烷气体，给尾气处理带来极大的麻烦，缺点之三是第二步Witting-Horner反应产生大量的含磷废水,缺点之四是成本较高。因此，本方法不适合大规模的放大生产。
第二种方法是通过丙烯酸甲酯和甲醛的Baylis-Hillman反应来合成(式2)。这个方法文献报道较多，北京英力也报道了本方法的合成(CN101781212)。
式2：Baylis-Hillman方法
使用的催化剂通常为DABCO(三乙烯二胺)等叔胺类化合物，本方法的缺点在于反应速度慢，转化率低，通常要得到理想产率的产品需要提高催化剂DABCO 的用量(文献报道通常用50％以上)，而DABCO的价格较高，使得成本大大提高。 (Macromolecules,1991,24,2043-2047)。
但是本方法的优点也是显而易见，使用普通的工业原料，来源广泛且价格便宜，而且反应一步完成，路线短。因此本发明者通过对反应条件的优化，得到更适合大规模生产的合成工艺路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的适合2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的放大合成的工艺技术。
本发明2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物可用下述通式(I)表示：
其中
R为–Me,-Et,-Ph或Bn。
本发明旨在提供一种合成2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的新工艺，用以克服原有制备方法的缺陷。所要解决的技术问题是，生产工艺更简单，更安全，生产成本更合理，产品质量更高，并能适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案如下：
一种生产2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的新工艺，其特征在于：采用 Baylis-Hillman反应路线，廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为反应溶剂，同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。反应式如下：
反应温度为10-70℃，最佳反应温度为40-50℃；反应时间为4-16小时，最佳反应时间为8-10小时；反应产率为50-80％，典型反应产率为60％-70％。
反应在无溶剂条件下进行，加入溶剂如四氢呋喃，二氧六环，甲醇等使得反应变慢，产率变低。
反应需加入相对于多聚甲醛10-20％摩尔量的有机或无机碱，才能保证反应在催化量DABCO(相当于多聚甲醛10％摩尔量)存在下能够达到理想的产率，有机碱优选三乙胺，无机碱优选碳酸氢钠。
反应加入相当于多聚甲醛1-2％摩尔量的阻聚剂对苯二酚或者对甲氧基苯酚有助于阻止产品聚合，从而提高目标产物的产率。
反应完后先洗涤除去DABCO和碱，然后蒸馏回收丙烯酸甲酯，残余物为粗品 2-羟甲基丙烯酸甲酯，进一步进行高真空减压蒸馏得到目标产品，此处为常规处理，具体可见实施例。
本发明者对生产2-羟甲基丙烯酸甲酯的工艺进行了充分的研究与工艺改进，优化，得到了一条适合工业化生产的新工艺。与原有的制备方法相比较，本发明的优势在于生产工艺更简单，生产更安全，生产成本更低，反应收率大大提高，产品纯度高，并完全适合工业化生产。
本发明的另一个要点在于，用过量的廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为溶剂，抑制了双羟甲基化的副产物，同时也降低了成本，还能加速反应。过量的丙烯酸甲酯可以回收套用，大大减少了副产品和三废的数量。同时本发明工艺也完全适合2-羟甲基丙烯酸乙酯以及其他酯类型化合物的生产，所以，本发明提供了一条 2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似化合物的生产工艺。
具体实施方式
以下的实例化合物合成是通过实施例进一步说明本专利,并不意味着对本发明的限制:
实施例一：2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成
在200升干净的反应釜中投入丙烯酸甲酯82公斤，三乙胺14.5公斤，DABCO (无水)3.6公斤，对甲氧基苯酚0.6公斤，加入多聚甲醛10公斤，盖好釜盖，开通冷凝水，蒸汽加热到45-55度之间保温搅拌10小时，停止蒸汽加热，夹套通循环水降温到20-30度之间，加入20公斤饱和食盐水，从高位槽加入12公斤31％的盐酸，保持体系内温不超过35度。停止搅拌，静置30分钟，放出下层水相，有机相用10公斤饱和食盐水洗涤，往釜内加入10公斤无水硫酸钠，搅拌2小时，过滤。 40-50度下，真空度>0.09水泵减压浓缩回收丙烯酸甲酯，残余物高真空蒸馏得产品 30公斤，GC纯度95％，产率78％，进一步高真空精馏可得97％以上纯度产品。
实施例二：2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成
在200升干净的反应釜中投入丙烯酸甲酯65公斤，碳酸氢钠2.52公斤，DABCO (无水)2.8公斤，对苯二酚0.5公斤，加入多聚甲醛7.5公斤，回流状态下蒸汽加热升温到45-55度之间保温搅拌15小时，冷却到室温，加入15公斤饱和食盐水，滴加约6公斤浓盐酸，调节PH3-4。分层，有机相用10公斤饱和食盐水洗涤，10 公斤硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去丙烯酸甲酯得无色液体28公斤，高真空蒸馏得产品24公斤，GC纯度95％，产率83％，进一步高真空精馏可得97％以上纯度产品。分析测试条件：
1.气相测试
1)仪器与试剂
仪器Agilent7890型气相色谱仪或其它适宜的气相色谱仪，FID检测器。
色谱柱：毛细柱DB-5 30m×0.25mm×0.25μm。
2)分析方法
进样口(INJ)：250℃
检测器(DET)：280℃
柱温(OVEN)：80℃保持5分钟，10℃/min升至220℃保持5min；
进样量：0.1mL
分流比：1：120
载气流量：N2：40mL/min；Air：450mL/min；H2：40mL/min
流速：1.0mL/min
2.核磁测试
仪器：Brucker 400M
溶剂：CDCl3(with 0.1％TMS) 。
Claims (7)
1.一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，采用Baylis-Hillman反应路线，以廉价的丙烯酸甲酯和多聚甲醛为原料，其特征在于：廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为反应溶剂，同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。
2.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，所述的2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的通式如下：
其中R为–Me,-Et,-Ph或Bn。
3.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，反应温度为10-70℃，反应时间为4-16小时，反应产率为50-80％，。
4.如权利要求3所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，反应温度为40-50℃，反应时间为8-10小时；反应产率为60％-70％。
5.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，反应需加入相对于多聚甲醛10-20％摩尔量的有机或无机碱，才能保证反应在催化量DABCO(相当于多聚甲醛10％摩尔量)存在下能够达到理想的产率。
6.如权利要求5所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，有机碱选三乙胺，无机碱选碳酸氢钠。
7.如权利要求1所述的一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺，其特征在于，反应加入相当于多聚甲醛1-2％摩尔量的阻聚剂对苯二酚或者对甲氧基苯酚有助于阻止产品聚合，从而提高目标产物的产率。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889948A (en) * | 1987-08-18 | 1989-12-26 | University Of Southern Mississippi | Acrylate ester ether derivatives |
| US4999410A (en) * | 1987-08-18 | 1991-03-12 | University Of Southern Mississippi | Acrylate ester ether derivatives |
| CN101781212A (zh) * | 2009-01-16 | 2010-07-21 | 北京英力科技发展有限公司 | 一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889948A (en) * | 1987-08-18 | 1989-12-26 | University Of Southern Mississippi | Acrylate ester ether derivatives |
| US4999410A (en) * | 1987-08-18 | 1991-03-12 | University Of Southern Mississippi | Acrylate ester ether derivatives |
| CN101781212A (zh) * | 2009-01-16 | 2010-07-21 | 北京英力科技发展有限公司 | 一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| YAOGONG LI ET AL.: "PAA-g-PPO amphiphilic graft copolymer:synthesis and diverse micellar morphologies", 《MACROMOLECULES》 * |
| YAQIN ZHANG ET AL.: "convenient synthesis of PtBA-g-PMA well–defined graft copolymer with tunable grafting density", 《MACROMOLECULES》 * |
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| CN107417531B (zh) | 2021-05-07 |
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