CN107827925B - Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法 - Google Patents

Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Negishi反应合成α‑烷基乙烯膦酸酯的方法，具体步骤如下：1）往反应管中加入锌粉；在氮气的保护下，加入碘和无水N,N‑二甲基乙酰胺、1‑溴烷烃，制备烷基锌试剂澄清液；2）往反应器中加入α‑膦酸酯乙烯磺酸酯，醋酸钯，2‑双环己基膦‑2',6'‑二甲氧基联苯；加入无水N,N‑二甲基乙酰胺；室温搅拌下滴加烷基锌试剂澄清液；反应结束后，萃取、干燥；柱层析分离，蒸馏得到α‑烷基乙烯膦酸酯，本发明具有底物普适性广、官能团兼容性好、反应条件温和、反应效率高的优点。

Description

Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法。
背景技术
α-烷基乙烯膦酸酯是一类极其重要的有机磷化合物，在有机合成、阻燃剂、药物、高分子材料等领域有着广泛的应用；作为实用的有机合成中间体，α-烷基乙烯膦酸酯可发生Heck反应、RCM反应、环加成反应、还原反应等一系列衍生化反应，得到多种膦酸酯化合物。
以下是α-烷基乙烯膦酸酯参与的反应举例：
目前，合成α-烷基乙烯基膦酸酯的方法报道并不多。Wittig反应、脱羧亚甲基化反应和磷-Michael加成/消除串联反应是合成α-烷基乙烯基膦酸酯的传统策略。催化型的通用合成方法也有报道，主要有Pd、Ni催化的炔烃磷氢化加成反应、C-P偶联反应和C-C偶联反应等。
以下是金属催化合成α-烷基乙烯基膦酸酯的例子：
但以上传统的合成方法普遍存在反应效率低的问题，而催化型的方法又因反应条件苛刻而对官能团的兼容性提出巨大挑战。因此，发展普适通用、温和高效的α-烷基乙烯膦酸酯合成方法显得十分迫切和需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服以上现有技术的缺点：提供一种具有底物普适性良好、官能团兼容性强、反应条件温和、反应效率高等优点的Negishi 反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法。
本发明的技术解决方案如下：一种Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，具体步骤如下：
1)往反应管中加入锌粉；抽真空后通入氮气除氧；在氮气的保护下，加入碘和无水N,N-二甲基乙酰胺；常温下搅拌2-3min后加入1-溴烷烃，然后升温至80℃下搅拌3-10h；反应结束后于室温下静置，得到烷基锌试剂澄清液；
2)往反应器中加入α-膦酸酯乙烯磺酸酯，醋酸钯，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；抽真空后通入氮气除氧；在氮气的保护下，加入无水N,N-二甲基乙酰胺；室温搅拌下滴加上一步制得的烷基锌试剂澄清液；滴加完毕后于40℃下搅拌 2-10h；TLC点板确认反应结束后，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸镁干燥；过滤后有机相溶液经旋转蒸发仪除去溶剂，然后再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经蒸馏得到α-烷基乙烯膦酸酯。
所述1-溴烷烃与锌粉的摩尔比为1︰1.0-2.5。
所述1-溴烷烃与碘的摩尔比为1︰0.03-0.1。
所述1-溴烷烃与α-膦酸酯乙烯磺酸酯摩尔比为1︰0.5-0.9。
所述α-膦酸酯乙烯磺酸酯与醋酸钯的摩尔比为1︰0.05-0.1。
所述α-膦酸酯乙烯磺酸酯与2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯的摩尔比为1 ︰0.1-0.2。
步骤2)中，所述α-膦酸酯乙烯磺酸酯与加入的N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1︰20-50。
作为优选，所述的α-膦酸酯乙烯磺酸酯为α-膦酸酯乙烯对甲苯磺酸酯中的一种。
作为优选，所述的1-溴烷烃为4-溴丁酸乙酯。
作为优选，所述石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为 3︰1。
作为优选，所述柱层析分离的硅胶柱的长度为10cm。
上述反应通式如下：
本发明的有益效果是：本发明首次发展了用Pd催化的Negishi偶联反应策略，高效合成了α-烷基乙烯膦酸酯；具有底物普适性广、立体选择性高、官能团兼容性好、反应条件温和及反应效率高等优点。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不仅局限于以下具体实施例。
实施例一
1)往反应管(25mL)中加入锌粉15mmol，抽真空后通入氮气除氧，在氮气保护下，加入碘0.5mmol和8mL无水DMA，常温下搅拌2-3min后加入4- 溴丁酸乙酯10mmol和2mL无水DMA，然后升温至80℃下搅拌3h；停止反应并于室温下静置至溶液澄清。
2)往反应管(10mL)中加入α-膦酸二乙酯乙烯对甲苯磺酸酯0.4mmol，醋酸钯0.02mmol，SPhos 0.04mmol，抽真空后通入氮气除氧，在氮气保护下，加入1mL无水DMA后搅拌并滴加上一步制得的4-锌溴丁酸乙酯澄清液0.9mL，滴完后室温下搅拌2h；TLC点板确认反应结束后，加1mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(4×4mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸镁干燥；过滤后有机相溶液经旋转蒸发仪除去溶剂；然后再以体积比为3︰1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-丁酸乙酯基乙烯膦酸二乙酯93.4mg，产率为84％。分析数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.24-1.27(m,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,6H), 1.84-1.90(m,2H),2.26-2.34(m,4H),4.05-4.15(m,6H),5.78(d,J＝48.6Hz,1H), 6.06(d,J＝22.9Hz1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ14.2,16.3(d,J＝6.3Hz), 23.2(d,J＝5.4Hz),31.5(d,J＝11.1Hz),33.5,60.3,61.8(d,J＝5.7Hz),129.6(d,J ＝9.5Hz),138.5(d,J＝171.1Hz),173.2；31P NMR(202.5MHz,CDCl3):δ19.3；IR (neat):ν(cm-1)3482,2938,2897,2843,1732,1464,1253,1053,1024,966；LC-MS (ESI)[M+H]+:279.29；HRMS(ESI)C12H23NaO5P[M+Na]+301.1175,found 301.1151。
实施例二
1)往反应管(25mL)中加入锌粉15mmol，抽真空后通入氮气除氧，在氮气保护下，加入碘0.5mmol和8mL无水DMA，常温下搅拌2-3min后加入1- 溴乙基苯10mmol和2mL无水DMA，然后升温至80℃下搅拌3h；停止反应并于室温下静置至溶液澄清。
2)往反应管(10mL)中加入α-膦酸二甲酯乙烯对甲苯磺酸酯0.4mmol，醋酸钯0.02mmol，SPhos 0.04mmol，抽真空后通入氮气除氧，在氮气保护下，加入1mL无水DMA后搅拌并滴加上一步制得的1-锌溴乙基苯澄清液0.9mL，滴完后室温下搅拌3h；TLC点板确认反应结束后，加1mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(4×4mL)萃取，合并有机相后用无水硫酸镁干燥；过滤后有机相溶液经旋转蒸发仪除去溶剂；然后再以体积比为3︰1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-苯乙基乙烯膦酸二甲酯65.3mg，产率为68％。分析数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.52-2.58(m,2H),2.82-2.86(m,2H),3.73(d,J ＝11.0Hz,6H),5.79(dd,J＝49.1Hz,1.3Hz,1H),6.07(d,J＝23.1Hz,1H), 7.18-7.20(m,3H),7.27-7.30(m,2H)。
以上仅是本发明的特征实施范例，对本发明保护范围不构成任何限制。凡采用同等交换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。

Claims (8)

1.一种Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，其特征在于：反应通式如下：
具体步骤如下：
1)往反应管中加入锌粉；抽真空后通入氮气除氧；在氮气的保护下，加入碘和无水N,N-二甲基乙酰胺；常温下搅拌2-3min后加入1-溴烷烃，然后升温至80℃下搅拌3-10h；反应结束后于室温下静置，得到烷基锌试剂澄清液；
2)往反应器中加入1-对甲苯磺酰氧取代乙烯膦酸酯，醋酸钯，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；抽真空后通入氮气除氧；在氮气的保护下，加入无水N,N-二甲基乙酰胺；室温搅拌下滴加上一步制得的烷基锌试剂澄清液；滴加完毕后于40℃下搅拌2-10h；TLC点板确认反应结束后，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸镁干燥；过滤后有机相溶液经旋转蒸发仪除去溶剂，然后再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经蒸馏得到α-烷基乙烯膦酸酯。
2.根据权利要求1所述Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，其特征在于：所述1-溴烷烃与锌粉的摩尔比为1︰1.0-2.5。
3.根据权利要求1所述Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，其特征在于：所述1-溴烷烃与碘的摩尔比为1︰0.03-0.1。
4.根据权利要求1所述Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，其特征在于：所述1-溴烷烃与1-对甲苯磺酰氧取代乙烯膦酸酯摩尔比为1︰0.5-0.9。
5.根据权利要求1所述Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，其特征在于：所述1-对甲苯磺酰氧取代乙烯膦酸酯与醋酸钯的摩尔比为1︰0.05-0.1。
6.根据权利要求1所述Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，其特征在于：所述1-对甲苯磺酰氧取代乙烯膦酸酯与2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯的摩尔比为1︰0.1-0.2。
7.根据权利要求1所述Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，其特征在于：步骤2)中，所述1-对甲苯磺酰氧取代乙烯膦酸酯与加入的N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1︰20-50。
8.根据权利要求1所述Negishi反应合成α-烷基乙烯膦酸酯的方法，其特征在于：所述石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为3︰1。
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