CN109694334B - 双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法 - Google Patents

双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法 Download PDF

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Abstract

双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法，包括以下步骤：步骤一：将芳香醛与氰基乙酸酯、二氢吡啶酯、苄溴、碱按照摩尔比1：(1～2)：(1～2)：(1～3)：(1～5)加入反应试管中，升温至80‑100℃，搅拌反应0.5‑3h；步骤二：将步骤一所得产物利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯混合物为流动相进行柱层析，最终得双取代氰基乙酸乙酯。本发明以芳香醛、氰基乙酸酯、苄溴、二氢吡啶酯为原料，四种组分在无溶剂条件下一锅法进行反应制备双取代氰基乙酸乙酯，具有经济环保、反应效率高、底物范围广、合成方便等优点。

Description

双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，尤其涉及一种双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法。
背景技术
取代氰基乙酸酯是一类重要的医药中间体，分子中的氰基可以很容易的转换成其它官能团，如羧酸、氨基、酮等，酯基也可以很容易转换成其它基团。因此，这类化合物的制备具有很重要的实用价值。其中，将Knoevenagel反应和还原双键反应进行串联是制备单取代氰基乙酸酯的主要方法之一，要想制备双取代的氰基乙酸乙酯需要分多步制备，且一般需要有机溶剂，到目前为止，还未见无溶剂一锅制备双取代氰基乙酸乙酯的方法，因此，目前亟需一种更为经济、绿色、高效的方法制备取代氰基乙酸酯。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法，以解决现有制备方法使用溶剂不经济环保以及多步反应效率低的问题。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将芳香醛(Ⅰ)与氰基乙酸酯(Ⅱ)、二氢吡啶酯(Ⅲ)、苄溴(Ⅳ)、碱(Ⅴ)按照摩尔比1：(1～2)：(1～2)：(1～3)：(1～5)加入反应试管中，升温至80-100℃，搅拌反应0.5-3h；
步骤二：将步骤一所得产物进行柱层析，最终得双取代氰基乙酸乙酯(Ⅵ)。
进一步的，步骤一中所述碱为无机碱或者胺类碱。
进一步的，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾。
进一步的，所述胺类碱选自2-二乙氨基乙醇、N,N-二异丙基乙胺。
进一步的，所述芳香醛的化学式为RCHO，其中，R选自-Ph、-4-CH3Ph、-4-FPh、-4-ClPh、-4-BrPh、-4-NO2Ph、2-furyl、1-Naphthyl。
进一步的，在进行步骤二的柱层析之前，首先利用甲醇将步骤一所得产物进行溶解，之后干燥，再使用旋转蒸发仪减压蒸馏。
进一步的，步骤二所述柱层析利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯以10:1的比例所得混合物为流动相。
本发明的有益效果：
本发明首次以芳香醛、氰基乙酸酯、苄溴和二氢吡啶酯为原料合成双取代氰基乙酸酯，首先利用氰基乙酸酯和芳香醛发生Knoevenagel缩合反应，其产物被二氢吡啶酯还原，还原产物再在碱的作用下和苄溴发生亲核取代，最终得到成品，该过程无需使用溶剂，解决了现有技术需要使用溶剂不经济环保的问题；另外，本发明将三步反应串联起来，简化了反应步骤，缩短了反应时间，而且可以得到高达96％的目标产物；不仅如此，本发明以二氢吡啶酯为氢源，相对于传统的氢源，它具有无毒、反应条件温和、化学选择性高等优点，同时，本方法弥补了直接以氰基乙酸酯和醛为底物，通过二氢吡啶酯为氢源在无溶剂条件下制备双取代氰基乙酸酯的技术空白。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
本发明合成的路线如下：
Figure BDA0001442329260000021
Et表示乙基；Bn表示苄基。
实施例1
将对溴苯甲醛与氰基乙酸乙酯、二氢吡啶酯、苄溴按照摩尔比1：1：1：3加入反应试管中，再按照对溴苯甲醛和碱1：3的摩尔比，分别加入不同类的碱，升温至100℃，搅拌反应3h，然后利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按10:1混合后为流动相进行柱层析，分别得到不同产率的双取代氰基乙酸酯。
表1五种碱试剂的产品收率
Figure BDA0001442329260000022
Figure BDA0001442329260000031
其中，DEAE：2-二乙氨基乙醇；DIEA：N,N-二异丙基乙胺。
在实施例1中，使用每种碱即为一个独立的实施例，即实施例1可分解为5个实施例，实施例2～实施例5的情况与实施例1相类似。
实施例2
将对溴苯甲醛与氰基乙酸乙酯、二氢吡啶酯、苄溴按照摩尔比1：1：1：3加入反应试管中，再加入不同比例的DIEA(碱)，升温至100℃，搅拌反应3h，然后利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按10:1混合后为流动相进行柱层析，分别得到不同产率的双取代氰基乙酸酯。
表2四种碱用量的产品收率
编号 碱的用量(eq) 收率(％)
1 1 50
2 2 76
3 3 92
4 4 88
实施例3
将对溴苯甲醛与氰基乙酸乙酯、二氢吡啶酯、苄溴、DIEA(碱)按照摩尔比1：1：1：3：3加入反应试管中，在不同温度条件下，搅拌反应3h，然后利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按10:1混合后为流动相进行柱层析，分别得到不同产率的双取代氰基乙酸酯。
表3三种反应温度的产品收率
Figure BDA0001442329260000032
Figure BDA0001442329260000041
实施例4
将对溴苯甲醛与氰基乙酸乙酯、二氢吡啶酯、苄溴、DIEA(碱)按照摩尔比1：1：1：3：3加入反应试管中，在90℃下，搅拌反应不同时间后，利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按10:1混合后为流动相进行柱层析，分别得到不同产率的双取代氰基乙酸酯。
表4五个反应时间的产品收率
编号 时间(h) 收率(％)
1 0.5 80
2 1 86
3 1.5 88
4 2 92
5 3 91
实施例5
选取不同的芳香醛，按照芳香醛与氰基乙酸乙酯、二氢吡啶酯、溴化苄、DIEA(碱)1：1：1：3：3的摩尔比，加入反应试管中，在90℃下，搅拌反应3h，然后利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按10:1混合后为流动相进行柱层析，分别得到不同产率的双取代氰基乙酸酯。
表5不同芳香醛制备取代氰基乙酸酯的产率
Figure BDA0001442329260000042
Figure BDA0001442329260000051
产物性状和物理化学数据如下：
(a)乙基-2-苄基-2-氰基-3-苯基丙酸乙酯:黄色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,10H),4.04(q,J＝7.12Hz,2H),3.35(d,J＝13.48Hz,2H),3.14(d,J＝13.48Hz,2H),1.01(t,J＝7.12Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.1,135.1,130.3,128.9,128.1,118.9,62.7,54.0,42.8,14.1.
(b)乙基-2-苄基-2-氰基-3-对甲基苯基丙酸乙酯:白色油状液体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38-7.13(m,9H),4.04(q,J＝7.12Hz,2H),3.35-3.18(m,4H),2.29(s,3H),1.03(t,J＝7.12Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.1,137.3,135.1,132.0,130.3,130.1,129.5,128.9,128.1,118.9,62.7,54.1,42.8,42.4,21.1,14.2.
(c)乙基-2-苄基-2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯:1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.26-7.36(m,5H),7.20(d,J＝8.64Hz,2H),6.92(d,J＝8.64Hz,2H),4.06(q,J＝7.08Hz,2H),3.75(s,3H),3.17-3.35(m,4H),1.02-1.05(t,J＝7.12Hz，3H).
(d)乙基-2-苄基-2-氰基-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯:黄色油状液体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38-7.18(m,9H),4.04(q,J＝7.12Hz,2H),3.36(d,J＝11.52Hz,2H),3.25(d,J＝10.96Hz,2H),1.01(t,J＝7.12Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.0,163.4,161.0,135.1,135.0,132.3,132.2,131.4,131.3,130.2,128.9,128.1,118.8,115.9,115.6,62.8,54.0,42.6,41.8,14.1.
(e)乙基-2-苄基-2-氰基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯:黄色油状液体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45-7.25(m,9H),4.04(q,J＝7.12Hz,2H),3.35(d,J＝11.32Hz,2H),3.25(d,J＝13.56Hz,2H),1.01(t,J＝7.12Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.1,135.1,135.0,134.1,133.0,132.1,130.3,128.9,128.1,118.9,62.8,54.0,42.8,41.8,14.1.
(f)乙基-2-苄基-2-氰基-3-(4-溴苯基)丙酸乙酯:黄色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.32Hz,2H),7.32-7.34(m,5H),7.20(d,J＝8.32Hz,2H),4.03(q,J＝7.12Hz,2H),3.32(dd,J＝13.40,7.40Hz,2H),3.13(d,J＝3.44Hz,1H),3.06(d,J＝13.52Hz,1H),1.03(t,J＝7.12Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.9,149.4,143.5,134.9,130.3,128.9,128.2,118.6,111.1,109.4,62.9,52.0,42.2,35.5,14.2.
(g)乙基-2-苄基-2-氰基-3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯:无色黏状液体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39-7.31(m,5H),7.31-7.25(m,4H),4.03(q,J＝7.12Hz,2H),3.36(d,J＝13.56Hz,2H),3.25(d,J＝13.56Hz,2H),1.01(t,J＝7.12Hz,3H).
(h)乙基-2-苄基-2-氰基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯:白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.72Hz,2H),7.51(d,J＝8.72Hz,2H),7.40-7.31(m,5H),4.03–4.08(m,2H),3.47(d,J＝13.40Hz,1H),3.37(d,J＝13.40Hz,1H),3.19(d,J＝13.48Hz,2H),1.03(t,J＝7.16Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.8,147.6,143.0,134.8,131.7,130.3,129.0,128.2,124.0,118.5,63.1,53.5,42.7,41.8,14.1.
实施例1～5列出了本发明合成过程中采用不同组分、不同加量、不同反应温度和时间条件下的产品产率，该产率为过柱纯化后的产率，大多数都大于90％，表明了合成路线的正确性和先进性。
实施例6
将对溴苯甲醛(0.25mmol 46.3mg)、氰基乙酸乙酯(0.30mmol，33.5uL)、二氢吡啶酯(0.30mol，75.9mg)、苄溴(0.75mmol，89.1uL)、2-二乙氨基乙醇(0.30mol)加入到10mL反应试管中，一锅法反应，升温至100℃，搅拌反应2h，然后利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按10:1混合后为流动相进行柱层析，最终得白色油状液体产品。
核磁检测结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.20(m,9H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.32(dd,J＝13.5,7.5Hz,2H),3.10(dd,J＝27.3,13.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。

Claims (3)

1.双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将芳香醛与氰基乙酸酯、二氢吡啶酯、苄溴、碱按照摩尔比1：1：1：3：3加入反应试管中，升温至90℃，搅拌反应3h，所述碱为N,N-二异丙基乙胺，所述芳香醛的化学式为RCHO，其中，R选自-4-CH3Ph、-4-FPh、-4-ClPh、1-Naphthyl；
步骤二：将步骤一所得产物进行柱层析，最终得双取代氰基乙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法，其特征在于，在进行步骤二的柱层析之前，首先利用甲醇将步骤一所得产物进行溶解，之后干燥，再使用旋转蒸发仪减压蒸馏。
3.如权利要求1所述的双取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法，其特征在于，步骤二所述柱层析利用硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯以10:1的比例所得混合物为流动相。
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