CN107226787A - 取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代氰基乙酸酯的无溶剂制备方法，其特征在于：包括以下步骤：取醛类化合物(Ⅰ)、氰基乙酸酯(Ⅱ)和二氢吡啶酯(Ⅲ)，在无溶剂存在的条件下混合反应，反应完毕后分离提纯后即得取代氰基乙酸酯(Ⅳ)。本发明首次以醛、氰基乙酸酯和二氢吡啶酯为原料，无需溶剂及催化剂一锅法进行反应，即可高效合成取代氰基乙酸酯，是一种简单、高效、绿色的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及取代氰基乙酸酯的制备方法。
背景技术
取代氰基乙酸酯是一类重要的医药中间体，分子中的氰基可以很容易的转换成其它官能团，如羧酸、氨基、酮等，酯基也可以很容易转换成其它基团。因此，这类化合物的制备具有很重要的实用价值。
其中，将Knoevenagel反应与还原双键的反应串联，是制备取代氰基乙酸酯的主要方法之一。
为了更为便捷得获得取代氰基乙酸酯，Dhevalapally B.Ramachary等人报道了一种以氰基乙酸酯、酮和二氢吡啶酯为原料一锅法制备取代氰基乙酸酯的方法。其中，当加入脯氨酸催化且在有机溶剂中反应时，效果较好。但是，有机溶剂对环境有着较大的污染。该文献也报道了在无催化剂和水溶剂条件下的制备方法，但是该方法在48h反应时间内仅有15％的产率，产率过低。(Development of drug intermediates by using direct organocatalyticmulti-component reactions,Org.Biomol.Chem.,2006,4,1641–1646)。
因此，目前亟需一种更为高效且绿色的制备取代氰基乙酸酯的方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种取代氰基乙酸酯的无溶剂制备方法，包括以下步骤：
取醛类化合物(Ⅰ)、氰基乙酸酯(Ⅱ)和二氢吡啶酯(Ⅲ)，在无溶剂存在的条件下混合反应，反应完毕后分离提纯后即得取代氰基乙酸酯(Ⅳ)；路线如下：
其中，Et表示乙基；n为0或1；R表示未被取代或 被卤原子、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的苯基、萘基或呋喃基。其中，C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基，C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。
优选地，所述反应是在碱的存在下进行的；更优选地，所述碱选自无机碱或者胺类的碱；更优选地，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠；所述胺类的碱选自三乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三乙胺或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；优选2-二乙氨基乙醇或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
优选地，n为1，且R为未被取代的苯基、萘基或呋喃基；或，n为0，且R为被卤原子、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基所单取代的苯基、萘基或呋喃基。更优选地，n为0，且R为对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对氰基苯基、间氰基苯基或邻氰基苯基。
优选地，所述醛类化合物(Ⅰ)和氰基乙酸酯(Ⅱ)的摩尔比为1：1—1：2。
优选地，所述醛类化合物(I)和二氢吡啶酯(Ⅲ)的摩尔比为1:1—1:2。
当反应在碱存在的情况下进行时，优选地，所述醛类化合物(Ⅰ)与碱的摩尔比为100:1—1：1。
优选地，所述反应的温度为60-100℃。
优选地，所述反应的时间为0.5-2h。
优选的分离提纯方法如下：直接硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱)后得产品。
本发明首次以醛、氰基乙酸酯和二氢吡啶酯为原料，无需溶剂，一锅法进行反应，即可高效合成取代氰基乙酸酯，是一种简单、高效、绿色的制备方法。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料和试剂均来自于市售的商品，以下几种胺类来自长征化学试剂有限公司。TEOA：三乙醇胺；DEAE：2-二乙氨基乙醇；TEA：三乙胺；DABCO：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
实施例1本发明的合成方法
将4-溴苯甲醛(1)(0.2mmol，37.0mg)、氰基乙酸乙酯(2)(0.24mmol，27.1mg)、二氢吡啶酯(0.24mol，60.7mg)加入10mL反应试管中，升温至100℃，搅拌反应2小时，冷却，然后硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱)后，最终得无色液体产品(3)，收率68％，核磁检测结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3):1.33(t,J＝7.16Hz,3H),3.18-3.29(m,2H),3.74(dd,J＝5.92,8.14Hz,1H),4.29(q,J＝7.14Hz,2H),7.19(d,J＝8.32Hz,2H).
实施例2本发明的合成方法
将4-溴苯甲醛(1)(0.2mmol，37.0mg)、氰基乙酸乙酯(2)(0.24mmol，27.1mg)、二氢吡啶酯(0.24mol，60.7)和碳酸氢钠(0.02mmol，1.68mg)加入10mL反应试管中，升温至100℃，搅拌反应1小时，然后硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱)后，最终得无色液体产品(3)，收率72％。
实施例3本发明合成方法中碱的筛选
按照实施例2中的方法，本发明对合成方法中碱试剂的种类进行了筛选，结果如表1所示。
表1本发明合成方法中碱试剂的筛选
| 碱试剂 | 产率％ |
| NaHCO3 | 72 |
| Na2CO3 | 74 |
| K2CO3 | 82 |
| NaOH | 89 |
| TEOA | 84 |
| DEAE | 92 |
| TEA | 81 |
| DABCO | 90 |
结果显示，当本发明的合成方法在反应原料中加入碱时，收率明显优于实施例1中未加碱的合成方法。其中，DEAE和DABCO效果较佳。
实施例4本发明方法制备取代氰基乙酸酯
重复实施例2中的方法，区别在于以DEAE替代碳酸氢钠，醛类化合物与DEAE的摩尔比为100:1—1：1，所述反应的温度为60-100℃，所述反应的时间为0.5-2h，以表2中的醛为原料制备多种取代氰基乙酸酯，结果如表2所示。
表2多种取代氰基乙酸酯的制备结果
产率为过柱纯化后的产率。
部分产物的具体纯化方法和物理化学数据如下：
ethyl 2-cyano-3-(4-methoxyphenyl)propanoate(c):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.30(t,J＝7.18Hz,3H),3.12-3.26(m,2H),3.71(dd,J＝5.88,8.26Hz,1H),3.84(s,3H),4.26(q,J＝7.20Hz,2H),6.90(d,J＝8.62Hz,2H),7.21-7.23(m,2H).
ethyl 2-cyano-3-p-tolylpropanoate(b):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.32(t,J＝7.16Hz,3H),2.37(s,3H),3.15-3.28(m,2H),3.72(dd,J＝5.96,8.42Hz,1H),4.28(q,J＝7.18Hz,2H),7.14-7.20(m,4H).
ethyl 2-cyano-3-(4-methoxyphenyl)propanoate(c):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.30(t,J＝7.16Hz,3H),3.12-3.26(m,2H),3.72(dd,J＝5.86,8.20Hz,1H),3.83(s,3H),4.25(q,J＝7.18Hz,2H),6.88(d,J＝8.62Hz,2H),7.20-7.24(m,2H).
ethyl 2-cyano-3-(4-fluorophenyl)propanoate(d):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(t,J＝7.14Hz,3H),3.16-3.29(m,2H),3.74(dd,J＝5.82,8.14Hz,1H),4.19-4.38(m,2H),7.06(t,J＝8.62Hz,2H),7.19-7.34(m,2H)。
ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-cyanopropanoate(e):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.30(t,J＝7.18Hz,3H),3.16-3.29(m,2H),3.62-3.87(m,1H),4.26(q,J＝7.12Hz,2H),7.25(d,J＝8.38Hz,2H),7.36(d,J＝8.42Hz,2H)
ethyl 2-cyano-3-(4-cyanophenyl)propanoate(g):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(t,J＝7.14Hz,3H),3.25-3.38(m,2H),3.74-3.80(m,1H),4.26(q,J＝7.14Hz,2H),7.46(d,J＝8.14Hz,2H),7.66(d,J＝8.22Hz,2H)。
ethyl 2-cyano-3-(2-nitrophenyl)propanoate(i):粗品用色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱得黄色固体。Mp.:58-59℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.33(t,J＝7.12Hz,3H),3.32(dd,J＝9.86,13.54Hz,1H),3.74(dd,J＝5.78,13.54Hz,1H),4.16(dd,J＝5.78,9.86Hz,1H),4.26-4.34(m,2H),7.52-7.58(m,2H),7.66-7.74(m,1H),8.08-8.12(m,1H).
ethyl 2-cyano-3-(3-nitrophenyl)propanoate(j):粗品用色谱柱纯化，石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱得浅黄色固体。Mp.60℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(t,J＝7.16Hz,3H),3.31-3.44(m,2H),3.83(dd,J＝5.94,8.02Hz,1H),4.30(q,J＝7.18Hz,2H),7.56(t,J＝7.94Hz,1H),7.68(d,J＝7.66Hz,1H),8.11-8.29(m,2H)。
ethyl 2-cyano-3-(naphthalen-2-yl)propanoate(k):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.30(t,J＝7.18Hz,3H),3.58(dd,J＝10.02,15.44Hz,2H),3.94(t,J＝5.46Hz,2H),4.26(q,J＝7.06Hz,2H),7.45-7.62(m,4H),7.86(d,J＝7.74Hz,1H),7.92(d,J＝7.94Hz,1H),7.96(d,J＝8.34Hz,1H).
ethyl 2-cyano-3-(furan-2-yl)propanoate(l):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.32(t,J＝7.14Hz,3H),3.24-3.38(m,2H),3.82(dd,J＝6.22,7.82Hz,1H),4.29(q,J＝7.18,2H),6.28(d,J＝3.14Hz,1H),6.36(t,J＝2.82Hz,1H),7.36(s,1H).
ethyl 2-cyano-5-phenylpent-4-enoate(m):粗品用色谱柱纯化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱得无色油状液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.32(t,J＝7.18Hz,3H),2.86(t,J＝7.28Hz,2H),3.62(t,J＝6.74Hz,1H),4.24–4.33(m,1H),6.17-6.25(m,1H),6.62(d,J＝15.74Hz,1H),7.22-7.40(m,5H)。
结果显示，本发明的方法可以合成多种取代氰基乙酸酯，其中，制备化合物b、c、d、f、g时效果较佳，产率均大于90％。而且，对于化合物m中存在的双键，本发明方法也具有极佳的选择性。
综上所述，本发明首次以醛、氰基乙酸酯和二氢吡啶酯为原料，无需溶剂和催化剂，一锅法进行反应，即可高效合成取代氰基乙酸酯，是一种简单、高效、绿色的制备方法。
Claims (10)
1.一种取代氰基乙酸酯的无溶剂制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
取醛类化合物(Ⅰ)、氰基乙酸酯(Ⅱ)和二氢吡啶酯(Ⅲ)，在无溶剂存在的条件下混合反应，反应完毕后分离提纯后即得取代氰基乙酸酯(Ⅳ)；路线如下：
其中，Et表示乙基；n为0或1；R表示未被取代或被卤原子、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的苯基、萘基或呋喃基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应是在碱的存在下进行的，优选的，所述碱选自无机碱或者胺类的碱。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠；所述胺类的碱选自三乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三乙胺或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；优选2-二乙氨基乙醇或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：n为1，且R为未被取代的苯基、萘基或呋喃基；
或，n为0，且R为被卤原子、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基所单取代的苯基、萘基或呋喃基。
5.根据权利要4所述的制备方法，其特征在于：n为0，且R为对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、 对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对氰基苯基、间氰基苯基或邻氰基苯基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述醛类化合物(Ⅰ)和氰基乙酸酯(Ⅱ)的摩尔比为1：1—1：2。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于：所述醛类化合物(I)和二氢吡啶酯(Ⅲ)的摩尔比为1:1—1:2。
8.根据权利要求2-7任一项所述的制备方法，其特征在于：所述醛类化合物(Ⅰ)与碱的摩尔比为100:1—1：1。
9.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为60-100℃。
10.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应的时间为0.5-2h。
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