CN109694335A - 双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法 - Google Patents

双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法 Download PDF

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Abstract

双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，包括以下步骤：一、将对硝基苯乙腈、芳香醛、碱和二氢吡啶酯按照摩尔比1：(1～2)：(0.2～1.5)：(1～2)加入反应试管中，升温至80‑100℃，搅拌0.5‑12h进行Knoevenagel缩合‑还原串联反应；二、在步骤一所得产物中，按照对硝基苯乙腈与碱、苄溴以1：(1～4)：(1～4)的摩尔比加入碱和苄溴，升温至80‑100℃，搅拌0.5‑3h进行烷基化反应；(3)将步骤二所得产物进行柱层析，最终得双取代对硝基苯乙腈衍生物产品。本发明无需使用溶剂制备双取代对硝基苯乙腈产物，解决了现有技术需要使用溶剂不经济环保的问题，另外，也简化了反应步骤，改善了现有合成方法反应时间较长的问题。

Description

双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法。
背景技术
对硝基苯乙腈及其衍生物是一类重要的医药中间体，分子中的腈基可以很容易的转换成其它官能团，如羧酸、氨基、酮等，硝基也可以很容易转换成氨基等其他官能团，所以，这类化合物的制备具有很重要的实用价值。目前直接制备单取代对硝基苯乙腈的方法主要有三种：一是通过二氢吡啶酯就地选择性还原对硝基苯乙腈和醛的Knoevenagel产物，但是，该方法需要利用反应溶剂醇或二甲基亚砜等有机溶剂及辅助催化剂。二是以水为溶剂，不需要添加任何催化剂，以4-硝基苯乙腈和醛的Knoevenagel产物为底物，利用二氢吡啶酯进行选择性还原。三是以水为溶剂，以对硝基苯乙腈为底物，二氢吡啶酯为氢源，串联Knoevenagel 缩合、还原直接合成单取代对硝基苯乙腈。
现有技术存在使用溶剂不经济、不环保，而且反应时间较长等缺点，到目前为止，直接以对硝基苯乙腈和醛为底物，苄溴为烷基化试剂，二氢吡啶酯为氢源，无溶剂条件下制备双取代对硝基苯乙腈还未见报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，以解决现有制备方法使用溶剂不经济环保的问题。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将对硝基苯乙腈、芳香醛、碱和二氢吡啶酯按照摩尔比1：(1～2)：(0.2～1.5)： (1～2)加入反应试管中，升温至80-100℃，搅拌0.5-12h进行Knoevenagel缩合-还原串联反应；
步骤二：在步骤一所得产物中，按照对硝基苯乙腈与碱、苄溴以1：(1～4)：(1～4)的摩尔比加入碱和苄溴，升温至80-100℃，搅拌0.5-3h进行烷基化反应；
步骤三：将步骤二所得产物进行柱层析，最终得双取代对硝基苯乙腈衍生物产品。
进一步的，步骤一和步骤二所述碱为无机碱或者胺类碱。
进一步的，所述无机碱为碳酸钾，胺类碱选自三乙胺、2-二乙氨基乙醇、N,N-二异丙基乙胺。
进一步的，所述芳香醛的化学式为RCHO，其中，R选自-Ph，-4-CH3Ph，-4-CH3OPh， -4-FPh，-4-ClPh，-4-CNPh，-4-BrPh，-2-NO2Ph，-3-NO2Ph，-4-NO2Ph，2-furyl。
进一步的，步骤三柱层析以硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按照体积比80:1-15:1的混合物为流动相。
本发明的有益效果：
本发明利用对硝基苯乙腈和芳香醛发生Knoevenagel缩合反应，其产物被二氢吡啶酯还原，无需分离，接着加入苄溴，还原产物再在碱的作用下和苄溴发生亲核取代，最终得到双取代对硝基苯乙腈产物，该过程无需使用溶剂，解决了现有技术需要使用溶剂不经济环保的问题，另外，通过串联Knoevenagel缩合、还原、烷基化反应，简化了反应步骤，改善了现有合成方法反应时间较长的问题(现有方法反应时间24h，Tetrahedron Letters 51(2010) 5246–5251)，而且可以得到高达95％的目标产物；以二氢吡啶酯为氢源(还原剂)，相对于传统的氢源，它具有无毒、反应条件温和、化学选择性高等优点；本方法还弥补了直接以对硝基苯乙腈、醛和苄溴为底物，通过二氢吡啶酯为氢源在无溶剂条件下制备双取代对硝基苯乙腈的技术空白。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
本发明合成的路线如下：
Et表示乙基；Bn表示苄基。
实施例1
双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将4-硝基苯乙腈、对溴苯甲醛、二氢吡啶酯按照摩尔比1：1.2：1.2的比例加入反应试管中，再按照4-硝基苯乙腈和碱1：3的摩尔比，分别加入不同类的碱，升温至100℃，搅拌6h进行Knoevenagel缩合-还原串联反应；
表1 Knoevenagel缩合-还原反应中四种碱试剂的产品收率
编号 碱 收率(％)
1 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 72
2 TEA 68
3 DEAE 76
4 DIEA 82
表中，TEA：三乙胺，DEAE：2-二乙氨基乙醇，DIEA：N,N-二异丙基乙胺。
步骤二：在步骤一所得产物中，按照对硝基苯乙腈与碱、苄溴以1：X：3的摩尔比加入碱和苄溴，升温至90℃，搅拌3h进行烷基化反应，所述X指表2中碱的用量，即X＝1、2、 3或4；
表2 烷基化中碱试剂不同用量的产品收率
编号 碱的用量(eq) 收率(％)
1 1 50
2 2 70
3 3 86
4 4 85
步骤三：将步骤二所得产物以硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按照体积比80:1-15:1 的混合物为流动相进行柱层析，最终得双取代对硝基苯乙腈。
在实施例1中，步骤一使用每种碱以及步骤二中每种碱的用量均为一个独立的实施例，即实施例1可分解为16个实施例，实施例2、实施3的情况与实施例1相类似。
实施例2
双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将4-硝基苯乙腈、对溴苯甲醛、二氢吡啶酯按照摩尔比1：1.2：1.2的比例加入反应试管中，再分别加入不同量的DIEA，升温至100℃，搅拌6h进行Knoevenagel缩合-还原串联反应；
表3 Knoevenagel缩合-还原反应碱试剂用量
步骤二：在步骤一所得产物中，按照对硝基苯乙腈与碱、苄溴以1：3：X的摩尔比加入碱和苄溴，升温至90℃，搅拌3h进行烷基化反应，所述X指表4中苄溴的用量，即X＝1、2、 3或4；
表4 苄溴用量的筛选
编号 BnBr用量(eq) 收率(％)
1 1 50
2 2 75
3 3 86
4 4 87
步骤三：将步骤二所得产物以硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按照体积比80:1-15:1 的混合物为流动相进行柱层析，最终得双取代对硝基苯乙腈。
实施例3
双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将4-硝基苯乙腈、芳香醛、二氢吡啶酯、DIEA按照摩尔比1：1.2：1.2：1的比例加入反应试管中，升温至100℃，搅拌6h进行Knoevenagel缩合-还原串联反应，所述芳香醛RCHO选自表5的不同R基；
表5 不同芳香醛的产品收率
步骤二：在步骤一所得产物中，按照对硝基苯乙腈与碱、苄溴以1：3：3的摩尔比加入碱和苄溴，升温至90℃，搅拌3h进行烷基化反应；
步骤三：将步骤二所得产物以硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按照体积比80:1-15:1 的混合物为流动相进行柱层析，得双取代对硝基苯乙腈。
产物的结构表征数据如下：
2-苄基-2-(4-硝基苯基)-3-苯基丙腈(a)：90％，淡黄色固体，熔点：117.5-118.6℃，1H NMR (400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝8.84Hz,2H),7.70(d,J＝8.80Hz,2H),7.18-7.20(m,6H), 7.00-7.03(m,4H),3.47-3.59(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ147.3,145.2,135.5,130.6, 129.0,128.5,127.6,124.0,121.1,51.9,45.4。
2-苄基-2-(4-硝苯基)-3-(4-氯苯基)丙腈(b)：86％，黄色固体，熔点：130.9-132.3℃，1H NMR (400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝8.92Hz,2H),7.70(d,J＝8.84Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz, 2H),7.18-7.20(m,3H),7.01-7.03(m,4H),3.46-3.60(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ 147.4,144.9,135.4,134.5,132.5,132.4,130.6,129.0,128.5,127.7,124.1,121.0,51.8,45.3,44.6. 2-苄基-2-(4-硝苯基)-3-(4-氟苯基)丙腈(c)：85％，黄色固体，熔点：147.1-148.5℃,1H NMR (400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝8.96Hz,2H),7.70(d,J＝8.88Hz,2H),7.18-7.22(m,3H), 7.00-7.04(m,6H),3.46-3.58(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.1,160.7,147.4,145.0, 135.4,132.5,131.7,130.6,129.0,128.5,127.7,124.1,121.0,115.5,115.2,52.0,45.2,44.5.
2-苄基-2-(4-硝苯基)-3-(4-甲基苯基)丙腈(d)：95％，淡黄色液体，1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.21(d,J＝8.92Hz,2H),7.70(d,J＝8.84Hz,2H),7.18～7.19(m,3H),6.98-7.03(m,4H),6.90(d, J＝8.0Hz,2H),33.45-3.56(m,4H),2.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ147.3,145.3, 136.8,135.5,132.4,130.6,130.5,129.1,129.1,128.5,127.6,124.0,121.2,52.0,45.4,45.1,21.1.
2-苄基-2-(4-硝苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙腈(e)：76％，淡黄色液体，1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.22(d,J＝8.92Hz,2H),7.69(d,J＝8.84Hz,2H),7.18-7.19(m,3H),7.00-7.02(m,2H),6.93 (d,J＝8.68Hz,2H),6.76(t,J＝8.68Hz,2H),3.67(s,3H),3.40-3.56(m,4H)；13C NMR(100MHz, DMSO)δ158.8,147.3,145.4,135.6,131.7,130.6,129.5,128.5,127.6,127.3,124.0,121.2,113.9, 55.4,52.1,45.3,44.8.
2-苄基-2-(4-硝苯基)-3-(4-氰基苯基)丙腈(f)：88％，黄色固体，熔点：152.5-153.3℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.72Hz,2H),7.50-7.52(m,4H),7.24-7.29(m,3H),7.16 (d,J＝8.16Hz,2H),7.07(t,J＝5.68Hz,2H),3.36-3.52(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 152.2,149.3,146.1,140.0,137.2,136.4,135.4,133.8,133.3,132.5,129.0,125.6,123.8,115.4, 56.3,50.1,49.7.
2-苄基-2-(4-硝苯基)-3-萘基丙腈(g)：83％，黄色固体，熔点：164.1-165.7℃，1HNMR(400MHz, DMSO)δ8.12-8.18(m,3H),7.86-7.89(m,1H),7.74-7.81(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.34(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.19-7.23(m,3H),7.07-7.20(m,3H),4.10(d,J＝14.6Hz,1H),3.97(d,J＝14.6Hz, 1H),3.74(d,J＝13.76Hz,1H),3.63(d,J＝13.76Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ147.4, 145.6,135.6,133.8,132.6,131.8,130.7,129.1,129.0,128.9,128.5,128.4,127.7,126.1,126.1, 125.4,124.8,124.0,121.3,51.4,45.2,41.2.
2-苄基-2-(4-硝苯基)-3-呋喃基丙腈(h)：62％，黄色固体，熔点：99.8-101.3℃，1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝8.92Hz,2H),7.72(d,J＝8.80Hz,2H),7.45(d,J＝1.04Hz,1H), 7.20-7.22(m,3H),7.00-7.03(m,2H),6.27-6.28(m,1H),6.01(d,J＝3.2Hz,1H),3.72(d,J＝15.4 Hz,2H),3.42～3.58(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ149.9,147.4,145.3,143.1,135.2, 130.6,128.7,128.5,127.8,124.1,121.1,110.9,109.4,50.2,45.5,37.8.
2-苄基-2-(4-硝苯基)-3-噻吩基丙腈(i)：68％，黄色固体，熔点：101.6-102.3℃，1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.24(d,J＝8.92Hz,2H),7.73(d,J＝8.84Hz,2H),7.27-7.28(m,1H),7.20-7.22 (m,3H),7.01-7.04(m,2H),6.86-6.88(m,1H),6.80(d,J＝3.3Hz,1H),3.89(d,J＝15.00Hz,1H), 3.75(d,J＝15.04Hz,1H),3.47-3.55(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ147.5,145.1,137.0, 135.3,130.6,129.1,128.6,128.5,127.7,127.1,126.2,124.1,121.1,52.2,45.6,39.7.
结果显示，本发明利用多种芳香醛，按照本方法可以合成多种双取代对硝基苯乙腈，大部分产物产率大于85％。
实施例4
双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将对溴苯甲醛(55.5mg，0.30mmol)、对硝基苯乙腈(40.5mg，0.25mmol，1.0eq)、二氢吡啶酯(75.9mg，0.30mmol)、DIEA(16.2mg，0.125mmol)加入反应试管中，升温至100℃，搅拌反应12小时；
步骤二：在步骤一的产物中加入0.90mmol的DIEA和0.90mmol的BnBr，搅拌反应3小时，取样点板，确定原料完全反应；
步骤三：将步骤二所得产物以硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按照体积比80:1-15:1 的混合物为流动相进行柱层析，得双取代对硝基苯乙腈。
核磁检测结果：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝8.92Hz,2H),7.69(d,J＝8.84Hz, 2H),7.40(d,J＝8.40Hz,2H),7.16-7.20(m,3H),6.94-7.02(m,4H),3.47-3.58(m,4H)；13C NMR (100MHz,DMSO)δ147.4,144.9,135.4,134.9,132.8,131.5,130.6,129.0,128.5,127.7,124.2, 121.1,121.0,51.7,45.33,44.63。

Claims (5)

1.双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将对硝基苯乙腈、芳香醛、碱和二氢吡啶酯按照摩尔比1：(1～2)：(0.2～1.5)：(1～2)加入反应试管中，升温至80-100℃，搅拌0.5-12h进行Knoevenagel缩合-还原串联反应；
步骤二：在步骤一所得产物中，按照对硝基苯乙腈与碱、苄溴以1：(1～4)：(1～4)的摩尔比加入碱和苄溴，升温至80-100℃，搅拌0.5-3h进行烷基化反应；
步骤三：将步骤二所得产物进行柱层析，最终得双取代对硝基苯乙腈衍生物产品。
2.如权利要求1所述的双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，其特征在于，步骤一和步骤二所述碱为无机碱或者胺类碱。
3.如权利要求2所述的双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾，胺类碱选自三乙胺、2-二乙氨基乙醇、N,N-二异丙基乙胺。
4.如权利要求1所述的双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，其特征在于，所述芳香醛的化学式为RCHO，其中，R选自-Ph，-4-CH3Ph，-4-CH3OPh，-4-FPh，-4-ClPh，-4-CNPh，-4-BrPh，-2-NO2Ph，-3-NO2Ph，-4-NO2Ph，2-furyl。
5.如权利要求1所述的双取代对硝基苯乙腈衍生物的无溶剂制备方法，其特征在于，步骤三柱层析以硅胶柱为固定相、石油醚与乙酸乙酯按照体积比80:1-15:1的混合物为流动相。
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