CN1076341C - 苯酚衍生物的选择性硝化 - Google Patents

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Abstract

本发明提供选择性制备式(Ⅳ)的4-硝基苯酚衍生物的方法，该方法包括将酚转化为式(Ⅲ)的草酸二苯酯衍生物并进行硝化反应和水解，得到所述4-硝基衍生物。在下式(Ⅲ)和(Ⅳ)中：R相同或不同，代表具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的烷氧基；甲酰基；氰基；-COOR1(R1是具有1-4个碳原子的烷基)；-CONR2R3(R2和R2相同或不同，代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基)；或者-COR4R4代表具有1-4个碳原子的烷基)；R不在苯环的4-位上取代，并且不同时在苯环的2-和6-位取代，n是1，2或3。

Description

苯酚衍生物的选择性硝化
本发明涉及制备4-硝基苯酚衍生物的方法，该衍生物是生产各种可用作药物的化合物的有用的中间体，更具体地说，本发明涉及高选择性地制备4-硝基苯酚衍生物的方法，它包括将酚类化合物转化为草酸二苯酯衍生物并进行硝化反应和水解，得到4-硝基苯酚衍生物。
4-硝基苯酚衍生物例如5-羟基-2-硝基苯甲醛、5-羟基-2-硝基苯甲酸和5-羟基-2-硝基苯甲腈是制备各种生理活性化合物的有用的中间体。迄今为止，4-硝基苯酚衍生物都是通过相应的酚类化合物的直接硝化反应制备的，或者是通过首先将酚类化合物与毒性的光气反应转化为碳酸苯酯，然后进行硝化反应来制备的。
关于苯酚衍生物的直接硝化，例如Lilli S.Horning报导了用浓硝酸在苯中的两相硝化(J.Am.Chem.Soc.，74，4572-4577(1952))，Molcolm J.Thompson和Petrus J.Zeegers也报导了在有机溶剂二氯甲烷中的两相硝化(Tetrahedron，46(7)，2661-2674(1990)).Thompson等人报导说，酚类化合物的两相硝化产生三种异构体的混合物，即2-硝基、4-硝基和6-硝基异构体，其存在的比率相近。他们进行了在3-位具有各种取代基的苯酚衍生物的两相硝化，用气相色谱和/或1H-NHR分析测定了异构体的比率。结果示于下表中。
                      表
  R       2-硝基     4-硝基    6-硝基  总计   (1/2o)：p1.    H        27.5      41.3      27.5    96.3     0.662.    Me       22.5      41.0      27.9    91.4     0.623.    Et       20.5      41.4      29.9    91.8     0.614.   t-But     19.3      40.7      34.8    94.5     0.665.    OH       ----      ----      ----    ----     ----6.    OMe       8.0      30.0      49.0    87.0     0.957.    F        17.0      31.0      37.8    85.8     0.888.    Cl       20.2      34.7      28.7    83.6     0.709.    CN       22.0      32.5      22.9    77.4     0.6910.   CHO      22.6      38.4      25.2    86.0     0.6211.   COMe     24.9      40.3      28.7    93.9     0.6612.   NO2     8.5      21.0      17.4    46.9     0.62
上表表明，(1/2o)：p值，即邻硝基异构体(2-硝基和6-硝基异构体)与对硝基异构体(4-硝基异构体)之比为0.6-0.95，因此，可以推断，苯酚衍生物的两相硝化主要产生邻硝基异构体。
例如，在上表的第9种情况中，对硝基异构体(4-硝基异构体)即5-羟基2-硝基苯甲腈的产率为32.5％，第10种情况中，对硝基异构体即5-羟基2-硝基苯甲醛的产率为38.47％。人们对从这样的异构体混合物中分离单一的目标硝化产物进行了研究。例如Horning报导说，通过在3-羟基苯甲醛在苯中的直接硝化后用水重结晶可以以34％的收率获得纯的5-羟基-2-硝基苯甲醛。本发明按照此方法，但不能够以如此高的收率获得纯产物。
另一方面，Thompson等人进行了3-氰基苯酚的直接硝化，并且用硅胶柱色谱从混合物中分离了三种硝化的异构体。2-硝基异构体(3-羟基-2-硝基苯甲腈)的收率为21.3％，4-硝基异构体(5-羟基-2-硝基苯甲腈)的收率为30.5％，6-硝基异构体(3-羟基-4-硝基苯甲腈)的收率为24.3％。因此，除了气相色谱之外，没有其它方法能够在苯酚衍生物的直接硝化之后以高纯度和高收率分离单一的目标产物。然而，使用气相色谱的方法是不经济的并且生产率低，因此不适用于大规模工业生产。
其它对比文献公开了从3-羟基苯甲醛制备5-羟基-2-硝基苯甲醛的方法，即首先用光气将原料化合物酯化制备碳酸二(3-甲酰基苯)酯，然后使该碳酸酯进行硝化反应，然后水解。(Frederick A.Mason：J.Chem.Soc.，127：1197-1199，1925；Martha E.Smith et al.，：J.Am.Chem.Soc.，68：1301-1303，1946；Arjeh Galun et al.，：J.Het.Chem16：221-224，1979)。
根据Mason的方法，在上述酯化、硝化和水解步骤中获得的产物的收率分别为90％、97％和95％。在水解步骤中获得深棕色结晶性产物，将其用10％乙醇水溶液结晶数次，获得熔点为167℃的5-羟基-2-硝基苯甲醛。
在类似的研究中，Smith等人报导说，它们在硝化步骤中获得了97％收率，在水解步骤中获得了97％的收率。它们使闪亮的黄褐色粗产物晶体(m.p.：164-167℃)从乙醇-水中重结晶，获得熔点为163-166℃的纯化的5-羟基-2-硝基苯甲醛。Galun等人报导说，在硝化和水解步骤中，5-羟基-2-硝基苯甲醛粗产物(m.p.：132℃)的总收率为73％。
因此，人们都知道，用光气将酚类化合物转化为碳酸苯酯，并使碳酸酯硝化然后水解，可以以良好选择性产生对硝基苯酚衍生物。然而，光气是毒性的，其在气体钢瓶等中的运输是禁止的。因此，该方法只可以在特别装备的能够制备光气的工厂中进行。这就阻碍了酚类化合物的简单和方便的硝化来选择性制备对硝基苯酚衍生物。
不使用光气，Mason在上述同一篇对比文献中提出了使用氯碳酸乙酯。他通过使3-羟基苯甲醛与氯碳酸乙酯反应使其转化为碳酸乙基3-甲酰基苯基酯，并将该化合物硝化，以96％的收率获得碳酸3-甲酰基-4-硝基苯酯。他指出，硝化粗产物似乎含有至少50％的4-硝基异构体化合物。虽然他报导说，通过硝化的碳酸苯酯的水解，以41％的收率获得黄色结晶性5-羟基-2-硝基苯甲醛粗品沉淀物。从该化合物的特性来看，有可能从含有大约50％的4-硝基异构体的粗产物混合物中以41％收率获得高纯度产物。因此，假定4-硝基异构体的含量为大约50％，我们认为，从上表中所示的结果来看，与酚类化合物的直接硝化相比，碳酸乙基苯基酯的硝化以稍高的选择性得到对硝基苯酚衍生物。
在这种情况下，人们强烈希望开发出一种硝化酚类化合物以高选择性地获得4-硝基苯酚衍生物的方法。
本发明的目的是提供安全、简单、方便地以高收率和高纯度选择性地制备4-硝基苯酚衍生物的方法。
更具体地说，本发明提供通过选择性硝化步骤制备下式(IV)代表的4-硝基苯酚衍生物的方法：该方法包括：(A)将下式(I)的苯酚衍生物与草酸或其反应性衍生物反应，得到下式(II)的草酸二苯酯衍生物：
Figure C9710543800081
(B)将式(II)的衍生物硝化，得到下式(III)的草酸二(4-硝基苯)酯衍生：(C)将式(III)的衍生物水解，得到所述式(IV)的4-硝基苯酚衍生物。在上述各式中，R相同或不同，代表具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的烷氧基；甲酰基；氰基；-COOR1(R1是具有1-4个碳原子的烷基)；-CONR2R3(R2和R3相同或不同，代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基)；或者-COR4(R4代表具有1-4个碳原子的烷基)；n是1，2或3；
应当注意，R不在苯环的4-位上取代，并且不同时在苯环的2-和6-位取代。
本发明的另一目的是提供通过使式(I)的苯酚衍生物与草酰氯或草酸反应来制备式(II)的草酸二苯酯衍生物的方法。
本发明的再一个目的是提供通过使式(II)草酸二苯酯衍生物与硝化剂反应来制备式(III)的草酸二(4-硝基苯)酯衍生物的方法。所述硝化剂选自浓硫酸与硝酸的混合物、硝酸、发烟硝酸、在浓硫酸中的硝酸的碱金属盐、亚硝基乙酰、硝鎓盐和氧化氮。
在一个优选的实施方案中，本发明提供制备制备式(IV)的4-硝基苯酚衍生物的方法，它包括(A)将式(I)的苯酚衍生物与草酰卤反应，得到式(II)的草酸二苯酯衍生物；(B)使式(II)的草酸酯衍生物与浓硫酸与硝酸的混合物反应，得到式(III)的草酸二(4-硝基苯)酯衍生物；(C)将如此获得的式(III)的衍生物水解，得到所述的式(IV)的4-硝基苯酚衍生物。
迄今为止，只有一项报导是关于草酸二苯酯衍生物例如草酸二愈创木酚酯和草酸二苯酯的硝化的(C.A.Bischoff和A.von Hedenstrom：Chem.Ber.，35：3443-3452，1902)。在该报导中，Bischoff等人指出：元素分析表明，草酸二愈创木酚酯的硝化获得的产物是二硝化的产物，并且熔点为225-235℃。然而，没有提及关于两个硝基引入的位置，或者实际上以什么收率获得什么纯化合物。关于草酸二苯酯的硝化，它们指出，通过4-硝基苯酚与草酸的反应产生草酸4-硝基苯酯，磷酰氯是草酸二苯酯的硝化的主要产物。在上文中，“主要产物”一词暗示，该硝化反应也产生副产物(即各邻硝基异构体)。然而，人们还不知道在产生的草酸酯中对硝基/邻硝基异构体的比率。
在这种情况下，从Bischoff等人的描述中，可以预料草酸二苯酯衍生物的硝化将选择性地给出对硝基苯酚衍生物。
该论文是在1902年公开的，其摘要出现在世界有名的有机化学大全Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie中。然而，迄今为止，没有尝试通过草酸苯酯选择性地获得对硝基化合物。
根据上述Thompsin等人的方法，苯酚衍生物例如愈创木酚的直接硝化，仅产生对位/邻位比为37％∶58％的异构体混合物(用气相色谱分析)。
与这些先有技术不同，本发明提供通过硝化各种草酸苯酯衍生物然后水解硝化的草酸苯酯来选择性地获得对位硝基化合物的方法。
因此，这些先有技术不是本发明的发明步骤的障碍物。
在本说明书中，术语“具有1-4个碳原子的烷基”代表直链或支链的烷基基团，可以包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“具有1-4个碳原子的烷氧基”代表烷基取代的氧基，其中“烷基”基团的意义同上，可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
因此，式-COOR1代表的“酯基”可以包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等；式-CONR2R3代表的“酰胺基”可以包括例如氨基羰基、一甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、一乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、一正丙基氨基羰基、一正丁基氨基羰基、甲基正丁基氨基羰基等。
式-COR4代表的“酰基”可以包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
“卤原子”可以是氯、溴、氟或碘。
下面详述本发明的方法。1.酯化
本发明的选择性制备4-硝基苯酚衍生物的过程从通过将式(I)的苯酚衍生物酯化制备式(II)的草酸二苯酯衍生物开始。(式中，R和n具有上述意义，X是卤素原子。)
式(I)原料化合物中R是选自前文所述的1-3个基团，并且n是2或3，这些基团可以相同或不同。这些基团的位置可以是除苯环的4位之外的任何位置，只要当n是2或3时，R基团不同时在2-位或6-2，3-，2，5-或3，5-二取代基的苯酚(其中n是2)；和2，3，5-三取代的苯酚(其中n是3)。
式(II)的草酸二苯酯衍生物可以通过使式(I)的苯酚衍生物与草酸的反应性衍生物(例如草酰卤，如草酰氯)在适宜的有机溶剂中、在作为酸吸收剂的碱的存在下反应获得。
所述有机溶剂可以是对反应惰性的溶剂，例如醚类溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等；烃类溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、环己烷等；卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂例如乙酸乙酯等；二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜等。其中，优选乙酸乙酯。
作为酸吸收剂的碱可以是有机碱，例如三(低级)烷基胺例如三甲基铵、三乙基胺和N，N-二异丙基-N-乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。
该反应也可以单独在作为碱的吡啶中进行而无需溶剂。
两个对于也可以用常规方法进行酯化，例如使式(I)的苯酚衍生物与草酸在酸催化剂存在下、在恒沸溶剂(例如苯)中、在回流下反应，然后分离所得的水；使苯酚衍生物在缩合剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)的存在下，在上述的适宜溶剂中反应；或者按照Bischoff等人所述的方法，与磷酰氯一起加热。
从而可以定量地获得式(II)的草酸二苯酯衍生物。2.硝化
下一步是通过上面获得的式(II)的草酸二苯酯衍生物的硝化反应制备式(III)的草酸二(4-硝基苯)酯衍生物。(式中，R和n具有与上述相同的意义。)
硝化反应可用常规试剂例如浓硫酸与硝酸的混合物、硝酸、发烟硝酸、在浓硫酸中的硝酸的碱金属盐、硝鎓盐(例如三氟甲磺酸硝鎓、四氟硼酸硝鎓等)；和氧化氮进行。其中优选用浓硫酸与硝酸的混合物进行。
反应通过将式(II)化合物与上述试剂混合来进行。反应温度可以在很宽的范围内选择，可以为-20℃至40℃，优选-10℃至20℃，更优选-5℃至5℃。
硝化反应后，将反应混合物悬浮在冰水中，然后收集所得沉淀物，用水洗涤，得到式(III)的草酸二(4-硝基苯)酯衍生物。
式(III)的化合物可以用常规方式纯化；然而，湿沉淀物可以直接用于下步水解而不必纯化。这对于大规模工业生产是特别有利的。
当在浓硫酸和硝酸的混合物中硝酸的量为1-2当量摩尔(基于式(II)化合物计)并且反应温度较低例如为0℃-5℃时，在该硝化步骤中获得的一些化合物在苯环的邻位和对位具有两个硝基取代基。因此，本发明也提供简单和方便地制备式(I)的2，4-二硝基苯酚衍生物的方法。3.水解
这一步骤是从上面获得的式(III)草酸二(硝基苯)酯制备式(IV)的目标4-硝基苯酚衍生物。
Figure C9710543800121
(式中，R和n具有与上述相同的意义。)
该水解反应可以如下进行：将上面获得的湿沉淀物形式的式(III)化合物(A)与过量碱性溶液一起加热，或(B)与过量醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等在室温下混合数小时，以引起部分水解和另一部分醇解，得到式(IV)的4-硝基苯酚衍生物。
可用于该水解反应的碱性水溶液可以是碱金属氢氧化物溶液例如氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液。碱性溶液的浓度可以为10-45％，优选20-40％，更优选大约35％。
通过将式(III)化合物与过量醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等在室温下混合数小时进行的水解，可以在酸的存在下进行。特别优选在酸存在下使用甲醇。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供一种通过包括下述步骤的选择性硝化程序来制备式(IV)的4-硝基苯酚衍生物的方法：(A)将式(I)的苯酚衍生物与草酰卤例如草酰氯反应使其酯化，得到式(II)的草酸二苯酯衍生物；(B)通过与浓硫酸与硝酸的混合物反应，将如此获得的式(II)的衍生物硝化，得到下式(III)的草酸二(4-硝基苯)酯衍生物；(C)通过将如此获得的式(III)的衍生物与过量的甲醇在酸的存在下混合而使其水解。
例如，当按照Thompson等人的直接硝化方法将苯酚衍生物3-羟基苯甲醛硝化时，按照前面表中所示的第10种情况计算的异构体比如下：
        2-硝基异构体：    26.2％
        4-硝基异构体：    44.5％
        6-硝基异构体：    29.2％
另一方面，根据本发明的方法，在粗产物中异构体之比如下面的
实施例1所述：
        2-硝基异构体：    0.4％
        4-硝基异构体：    99.6％
        6-硝基异构体：    未测到
这表明，本发明的方法对于4-硝基异构体具有高的选择性。
当苯酚衍生物被硝化时，通常在苯环的邻位和对位引入了硝基。然而，根据本发明的方法，硝基可以在对位被选择性地引入。其原因似乎是从草酸的二酯衍生物的共振结构来看，电子密度在对位高而在邻位低，并且在邻位有立体位阻。
这可以从实验结果中得到暗示，试验结果显示了在邻位的极低的反应性，它也受到下述事实的支持：当在对位上引入一个硝基时，电子共振结构发生改变，提高了在邻位的电子密度，因而可以在该位置上容易地引入硝基。
从这些发现中，可以预见，对于苯酚衍生物的其它芳族亲电取代反应，例如卤化、磺化、酰基化等，通过草酸的二酯衍生物的反应，也可以在对位进行选择性取代。
下述的实施例和比较例更详细地说明了本发明。然而，本发明并不受这些实施例的限制。实施例1：5-羟基-2-硝基苯甲醛的制备a)酯化
在一个容量为500毫升的四颈容器中，将50.06克(0.41摩尔)3-羟基苯甲醛溶解在300毫升乙酸乙酯中。在氮气氛和冰冷却的条件下，向该混合溶液中加入79.4毫升(0.57摩尔)三乙胺。然后，在5℃下，再滴加31.7克(0.25摩尔)草酰氯。将此混合物溶液搅拌直至用薄层色谱证实了3-羟基苯甲醛的消失。反应完毕后，将反应混合物温热至室温，滤集所得沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤，以除去盐酸三乙胺，真空干燥，得到56.63克(收率：92.8％)草酸二(3-甲酰基苯)酯，为亮棕色固体。m.p.：163-166℃。b)硝化和水解
将125毫升浓硫酸置于容量为300毫升的四颈容器中，在冰冷却下搅拌。然后在5℃下，逐渐加入31.27克(0.10摩尔)草酸二(3-甲酰基苯)酯。在相同的温度下向此溶液中滴加40.3克浓硫酸和36.0克硝酸(d＝1.42)的混合物。在相同的温度下搅拌3小时后，将反应混合物逐渐悬浮在600克冰水中。滤集所得沉淀物，用水洗涤得到亮棕色固体。将该固体悬浮在115毫升甲醇中，将悬浮液在室温下搅拌过夜，得到微红的棕色溶液。该溶液主要包含5-羟基-2-硝基苯甲醛二甲基缩醛。用少量活性炭处理后，除去溶剂，将残余物溶解在70毫升水中，然后搅拌直至用HPLC证实了乙缩醛已经水解完全。用35％氢氧化钠溶液将该溶液的pH值调节至4并将混合物冷却至5℃。滤集所得沉淀物，得到亮棕色滤饼。
该滤饼包含5-羟基-2-硝基苯甲醛、3-羟基-2-硝基苯甲醛和3-羟基-4-硝基苯甲醛，它们在HPLC中峰面积比分别为99.6∶0.4∶0。
然后，一次重结晶得到23.32克(收率66.5％)5-羟基-2-硝基苯甲醛，为亮棕色晶体(m.p.：199.4℃)。用HPLC分析，在晶体中未观察到邻位异构体。实施例2：2-羟基-5-硝基苯甲醛的制备a)酯化
将10.14克(78.87毫摩尔)2-羟基苯甲醛(水杨醛)和60毫升乙酸乙酯置于容量为100毫升的四颈容器中，在氮气氛中混合。然后在冰冷却下加入16.8毫升(122.3毫摩尔)三乙胺。在5℃下向此混合物中滴加6.60克(52.43毫摩尔)草酰氯。反应完毕后，滤集所得沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤以除去盐酸三乙胺，真空干燥，得到1.37克(11.6％)草酸二(2-甲酰基苯)酯，为棕色固体。b)硝化和水解
将5毫升浓硫酸加到容量为100毫升的四颈容器中，在冰冷却下搅拌。然后，在不超过4℃的温度下逐渐加入1.35克(4.52毫摩尔)上面得到的草酸二(2-甲酰基苯)酯，得到深棕色溶液。在5-10℃下向该溶液中滴加1.82克浓硫酸和1.63克硝酸的混合物(d＝1.42)。将反应混合物搅拌3小时，悬浮在20克冰中，然后滤集所得沉淀物，用水洗涤。将如此获得的沉淀物悬浮在20毫升甲醇中，将悬浮液搅拌，得到黄色溶液。除去溶剂后，将残余物溶解在10毫升水中，用35％氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至4，然后将混合物冷却至5℃。滤集所得沉淀物，得到0.56克(表观收率：74.1％)2-羟基-5-硝基苯甲醛粗品。该产物包含2-羟基-5-硝基苯甲醛和2-羟基-3-硝基苯甲醛，在HPLC中的峰面积比分别为84.3％和15.7％。然后用水将500毫克粗产物重结晶，得到370毫克(27.5％)2-羟基-5-硝基苯甲醛。m.p.：126-127℃。实施例3：5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备a)酯化
将10.77克(70.79毫摩尔)3-羟基苯甲酸甲酯和40毫升乙酸乙酯置于容量为100毫升的四颈容器中，在氮气氛中混合。然后在冰冷却下加入13.8毫升(99.10毫摩尔)三乙胺。在5℃下向此混合物中滴加6.74克(53.09毫摩尔)草酰氯。反应完毕后，滤集所得沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到11.79克(92.9％)草酸二(3-甲氧基羰基苯)酯，为亮棕色固体。m.p.：194-195℃。b)硝化和水解
将20毫升浓硫酸加到容量为100毫升的四颈容器中，在冰冷却下搅拌。然后，逐渐加入5.07克(14.14毫摩尔)上面得到的草酸二(2-甲氧基羰基苯)酯，得到深棕色溶液。在5-10℃下向该溶液中滴加5.70克浓硫酸和5.09克硝酸(d＝1.42)的混合物。将反应混合物搅拌3小时，将反应混合物悬浮在100克冰中，然后滤集所得沉淀物，用水洗涤。将如此获得的沉淀物悬浮在20毫升甲醇中，将悬浮液搅拌，得到红棕色溶液。用少量活性炭处理后，除去溶剂，将残余物溶解在10毫升水中，用35％氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至4，然后将混合物冷却至5℃。滤集所得沉淀物，用水洗涤，得到4.53克(表观收率：82.1％)3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯粗品。该产物包含5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯、3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯和不明物质，在HPLC中的峰面积比分别为75.8％、5.7％和1 8.5％。因此对位异构体与邻位异构体的比例为93∶7。
用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-8∶1)将1克粗产物纯化，得到830毫克(67.2％)5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯。m.p.：104-106℃。实施例4：5-羟基-2-硝基苯甲腈的制备a)酯化
将7.17克(60.19毫摩尔)3-羟基苯甲腈和40毫升乙酸乙酯置于容量为100毫升的四颈容器中，在氮气氛中混合。然后在冰冷却下加入8.53克(84.26毫摩尔)三乙胺。向此混合物中滴加4.58克(36.11毫摩尔)草酰氯。反应完毕后，滤集所得沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到8.80克(88.0％)草酸二(3-氰基苯)酯，为亮棕色固体。m.p.：187-190℃。b)硝化和水
将20毫升浓硫酸加到容量为100毫升的四颈容器中，在冰冷却下搅拌。然后，逐渐加入5.01克(14.14毫摩尔)上面得到的草酸二(3-氰基苯)酯，得到深棕色溶液。在5-10℃下向该溶液中滴加5.60克浓硫酸和5.00克硝酸(d＝1.42)的混合物。将反应混合物搅拌3小时后，将反应混合物悬浮在80克冰中，然后滤集所得沉淀物，用水洗涤。将如此获得的沉淀物悬浮在60毫升甲醇中，将悬浮液搅拌，得到红棕色溶液。用少量活性炭处理后，除去溶剂，将残余物溶解在10毫升水中，用35％氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至4，然后将混合物冷却至5℃。滤集所得沉淀物，用水洗涤，得到1.28克(表观收率：30.6％)5-羟基-2-硝基苯甲腈粗品。该产物包含5-羟基-2-硝基苯甲腈、3-羟基-2-硝基苯甲腈和二硝基异构体，在HPLC中的峰面积比分别为63.75％、7.37％和26.80％。
用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1)将1克粗产物纯化，得到850毫克(23.7％)5-羟基-2-硝基苯甲腈。m.p.：200-202℃。实施例5：2-甲氧基-4-硝基苯酚的制备a)酯化
将12.70克(0.1摩尔)2-甲氧基苯酚和75毫升乙酸乙酯置于容量为100毫升的四颈容器中，在其中混合。然后在氮气氛和冰冷却下加入19.9毫升(0.14摩尔)三乙胺。然后在5℃下滴加7.77克(0.06摩尔)草酰氯，将反应混合物搅拌直至2-甲氧基苯酚的消失被薄层色谱证实。反应完毕后，将反应混合物温热至室温，滤集所得沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤以除去盐酸三乙胺，真空干燥，得到10.69克(收率：77.2％)草酸二(2-甲氧基苯)酯，为亮棕色晶体。m.p.：123-126℃。b)硝化和水解
将15毫升浓硫酸加到容量为100毫升的四颈容器中，用冰冷却。然后，在5℃下加入5.02克(16.16毫摩尔)上面得到的草酸二(3-甲氧基苯)酯，得到深棕色溶液。在0℃下向该溶液中滴加3.35克浓硫酸和2.99克硝酸(d＝1.42)的混合物。将反应混合物悬浮在50克冰中，用氯仿提取并干燥。除去溶剂后，滤集所得沉淀物，得到亮棕色晶体。将如此获得的晶体悬浮在20毫升甲醇中，将悬浮液搅拌过夜，得到桔红色溶液。除去甲醇，将残余物溶解在10毫升水中。用35％氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至4，然后将混合物冰冷却。滤集所得沉淀物得到0.64克粗晶体。
在粗产物中，异构体的HPLC峰面积比分别为：2-甲氧基-4-硝基苯酚            36.4％2-甲氧基-4，6-硝基苯酚         63.6％2-甲氧基-6-硝基苯酚            未测到
用硅胶柱色谱将粗产物纯化，得到2-甲氧基-4-硝基苯酚。m.p.：104℃。c)二硝化和水解
将16毫升浓硫酸加到容量为100毫升的四颈容器中，用冰冷却。然后，在5℃下加入4.55克(15.05毫摩尔)上面得到的草酸二(3-甲氧基苯)酯，在0℃下向该混合物中滴加6.07克浓硫酸和5.40克硝酸(d＝1.42)的混合物。将反应混合物悬浮在80克冰中。过滤并用水洗涤后，获得亮棕色沉淀物。将沉淀物悬浮在20毫升甲醇中，将悬浮液搅拌过夜，得到桔红色溶液。除去甲醇，将残余物溶解在10毫升水中。用35％氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至4，然后将混合物冰冷却。滤集所得沉淀物得到0.54克(8.7％)2-甲氧基-4，6-硝基苯酚黄色晶体。np.：68-70℃。IR(KBr)：3436，1542，1284cm-1NMR(DMSO-d6)δ：7.7-8.2(dd，Ph，2H)，3.9(s，Me，3H)实施例6：3-溴-4-硝基苯酚的制备a)酯化
将10.31克(59.59毫摩尔)3-溴苯酚和60毫升乙酸乙酯置于容量为100毫升的四颈容器中，在其中混合。然后在氮气氛和冰冷却下向此混合物中加入11.6毫升(83.43毫摩尔)三乙胺。然后在5℃下滴加4.53克(37.75毫摩尔)草酰氯，将反应混合物温热至室温。滤集所得沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤以除去盐酸三乙胺，真空干燥，得到1.27克草酸二(3-溴苯)酯，为亮棕色晶体。另一方面，从滤液中分出乙酸乙酯层，洗涤并干燥。真空除去溶剂，将残余物用甲醇洗涤，以除去原料，即3-溴苯酚，干燥得到2.06克草酸二(3-溴苯)酯。总量：3.33克(收率28.0％)b)硝化和水解
将12毫升浓硫酸加到容量为100毫升的四颈容器中，用冰冷却。然后，在5℃下加入3.22克(8.05毫摩尔)上面得到的草酸二(3-溴苯)酯。在0℃下向该溶液中滴加3.25克浓硫酸和2.90克硝酸(d＝1.42)的混合物。将反应混合物悬浮在20克冰中，滤集所得沉淀物。将如此获得的晶体悬浮在20毫升甲醇中，将悬浮液搅拌过夜，得到桔红色溶液。除去溶剂，将残余物溶解在10毫升水中。用35％氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至4，然后将混合物冰冷却。滤集所得沉淀物得到3.51克粗产物(表观收率：37.3％)。
在粗产物中，异构体的HPLC峰面积比分别为：2-溴-4-硝基苯酚         57.6％2，4-二硝基-5-溴苯酚    36.0％2-溴苯酚                 6.4％
用硅胶柱色谱(甲苯/乙酸乙酯＝3∶2)将粗产物纯化，得到3-溴-4-硝基苯酚。m.p.：130-135℃。IR(KBr)：3416，1608，1510，1294cm-1NMR(DMSO-d6)δ：7.9-8.1(d，Ph，1H)，7.2-7.4(dd，Ph，1H)，6.8-7.1(m，Ph，1H)实施例7：3-甲基-4-硝基苯酚的制备a)酯化
将10.94克(0.1摩尔)间甲酚和60毫升乙酸乙酯置于容量为100毫升的四颈容器中，在其中混合。然后在氮气氛和冰冷却下向此混合物中加入22.3毫升(0.14摩尔)三乙胺。然后在5℃下滴加10.15克(80毫摩尔)草酰氯，将反应混合物温热至室温。滤集所得沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤以除去盐酸三乙胺，真空干燥，得到3.0克草酸二(3-甲基苯)酯，为亮棕色晶体。另一方面，从滤液中分出乙酸乙酯层，洗涤并干燥。真空除去溶剂，将残余物用甲醇洗涤，以除去原料，即间甲酚，干燥得到5.71克草酸二(3-甲基苯)酯。总量：8.71克(收率：63.7％)m.p.：101-103℃。b)硝化和水解
将6毫升浓硫酸加到容量为50毫升的四颈容器中，用冰冷却。然后，在5℃下加入1.51克(5.88毫摩尔)上面得到的草酸二(3-甲基苯)酯。在0℃下向该溶液中滴加2.25克浓硫酸和2.08克(2当量摩尔)硝酸(d＝1.42)的混合物。将反应混合物悬浮在20克冰中，滤集所得沉淀物。将如此获得的晶体悬浮在20毫升甲醇中，用35％氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至12，然后用浓盐酸将pH值调节至4。用乙酸乙酯提取溶液，干燥有机层，真空除去溶剂，得到1.43克粗产物(表观收率：64.4％)。
在粗产物中，异构体的HPLC峰面积比分别为：
    3-甲基-4-硝基苯酚          5.0％
    2，4-二硝基-5-甲基苯酚    95.0％
用0.05克草酸二(3-甲基苯)酯重复上述硝化和水解步骤。这次，硝化反应在-5℃至0℃下进行，所用的硝酸量为1当量摩尔。从而，得到3.01克粗产物(表观收率：50.6％)。
在粗产物中，异构体的HPLC峰面积比分别为：
    3-甲基-4-硝基苯酚         30.9％
    2，4-二硝基-5-甲基苯酚    64.0％
    间甲酚                     0.4％
    5-甲基-2-硝基苯酚          4.7％
用硅胶柱色谱(甲苯/乙酸乙酯＝3∶2)将粗产物纯化，用水重结晶，得到3-甲基-4-硝基苯酚。m.p.：129℃。比较例：4-硝基苯酚的制备a)酯化
在容量为100毫升的四颈容器中，将10.57克(0.11摩尔)苯酚溶解在60毫升乙酸乙酯中。然后在氮气氛和冰冷却下，在5℃下向此混合物中加入21.4毫升(0.07摩尔)三乙胺。然后在该温度滴加8.38克(0.07摩尔)草酰氯。然后，用薄层色谱证实苯酚的消失。滤集所得残余物，用水和乙酸乙酯洗涤以除去盐酸三乙胺，于70℃真空干燥，得到8.00克(60.9％)草酸二苯酯，为棕色固体。m.p.：129-135℃。b)硝化和水解
将16毫升浓硫酸加到容量为50毫升的四颈容器中，用冰冷却。然后，在5℃下加入4.18克(17.26毫摩尔)上面得到的草酸二苯酯。在该温度下向该溶液中滴加6.96克浓硫酸和6.21克硝酸(d＝1.42)的混合物。将反应混合物悬浮在40克冰中，过滤并用水洗涤，得到亮棕色沉淀物。将沉淀物悬浮在20毫升与中，加入35％氢氧化钠水溶液直至沉淀溶解。然后用盐酸将溶液的pH值调节至4。用乙酸乙酯提取并用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，得到3.2克粗产物(收率：66.7％)。
在粗产物中，异构体的HPLC峰面积比分别为：
    4-硝基苯酚          73.1％
    2-硝基苯酚           8.4％
    2，4-二硝基苯酚     18.5％
用市售产品鉴定各异构体的色谱峰。

Claims (4)

1.通过选择性硝化步骤制备以下式(IV)代表的4-硝基苯酚衍生物的方法：
Figure C9710543800021
式中，R相同或不同，代表具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的烷氧基；甲酰基；氰基；其中的R1是具有1-4个碳原子的烷基的COOR1基团；R不在苯环的4-位上取代，n是1，该方法包括：(A)将下式(I)的苯酚衍生物
Figure C9710543800022
式中R和n的定义同上与草酸或其反应性衍生物反应，得到下式(II)的草酸二苯酯衍生物：
Figure C9710543800023
式中R和n的定义同上。(B)将式(II)的衍生物硝化，得到下式(III)的草酸二(4-硝基苯)酯衍生物：式中R和n的定义同上，和(C)将式(III)的衍生物水解，得到所述式(IV)的4-硝基苯酚衍生物。
2.根据权利要求1的方法，其中使式(I)的苯酚衍生物与草酰卤或草酸反应，得到式(Ⅱ)的草酸二苯酯衍生物。
3.根据权利要求1的方法，其中用选自浓硫酸与硝酸的混合物；硝酸；发烟硝酸；在浓硫酸中的硝酸的碱金属盐；亚硝基乙酰；硝鎓盐和氧化氮的试剂将式(II)的草酸二苯酯衍生物硝化。
4.根据权利要求1的方法，其中用浓硫酸和硝酸的混合物来硝化以式(II)表示的草酸二苯酯衍生物。
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