JP2951600B2 - フェノール誘導体の選択的ニトロ化方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品等の中間体
として重要な４−ニトロフェノール誘導体の製造方法に
係り、詳細には、フェノール誘導体をシュウ酸ジエステ
ルとした後、ニトロ化を行い、次いで加水分解すること
により、極めて選択性が良く４−ニトロフェノール誘導
体を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品等の中間体として４−ニトロフェ
ノール誘導体は、極めて重要な化合物である。これら４
−ニトロフェノール誘導体、例えば、５−ヒドロキシ−
２−ニトロベンズアルデヒド、５−ヒドロキシ−２−ニ
トロ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニト
リル等は各種医薬品の合成中間体として重要な化合物で
あるが、これら化合物はこれまで、対応するフェノール
誘導体を直接ニトロ化して得る製造方法、あるいは、有
毒なホスゲンを用いてフェノール水酸基を一旦炭酸エス
テルとした後、これをニトロ化する製造方法などの方法
によって製造されてきている。フェノール誘導体の直接
ニトロ化方法に関しては、例えば、Lilli S. Hornig:Jo
urnal of American Chemical Society, 74, 4572-7 (19
52) がベンゼン中で濃硫酸／濃硝酸による混酸との不均
一ニトロ化反応による製造法を報告しており、また Mol
colm J. Thompson and Petrus J. Zeegers: Tetrahedro
n, 46(7), 2661-1674 (1990)はジクロロメタン中で混酸
との不均一ニトロ化反応による製造方法を報告してい
る。特に Thompson 氏らの報告では、フェノール誘導体
の直接ニトロ化反応によると、次表に示すようにニトロ
基が２−位、４−位、並びに６−位に導入された３種類
の異性体の混合物として製造され、それぞれの生成物は
ほぼ等量近く生成していることが報告されている。彼ら
はフェノール誘導体としてフェノール基の３−位を種々
の置換基で置き換えた化合物を直接ニトロ化し、その生
成物のガスクロマトグラフィーまたは ¹Ｈ−ＮＭＲの分
析による種々の異性体の生成比率を検討をしている。

【０００３】

【表１】

【０００４】上記の表の結果から判断すると、フェノー
ル誘導体に対するニトロ基の導入配向性は、パラ−ニト
ロ生成物に対する２種のオルト−ニトロ生成物の比率、
すなわち、（１／２ｏ）：ｐが０．６〜０．９５である
ことより、直接ニトロ化法によるニトロフェノール誘導
体の製造は、その製造の結果、パラ異性体よりも２つの
オルト異性体のほうがより多く生成していることを示し
ている。特にパラ異性体の生成物に注目してみると、例
えばＮｏ．９の４−ニトロ体、すなわち５−ヒドロキシ
−２−ニトロベンゾニトリルの生成比率は３２．５％で
あり、Ｎｏ．１０の５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズ
アルデヒドの生成比率は３８．４％程度のものでしかな
かった。このようなニトロ化成績体の混合物から目的と
する単品のニトロ化生成物を得るには、例えばLilli S.
Hornig氏は、３−ヒドロキシベンズアルデヒドをベン
ゼン中、混酸によりニトロ化を行ったのち、粗結晶を得
て、これを水による再結晶法を用いて５−ヒドロキシ−
２−ニトロベンズアルデヒドを３４％の単離収率をあげ
たと報告してはいるが、本発明者らの追試の結果から
は、かかる純品を効率よく得るという目的を達成するこ
とはできなかった。一方 Thompson 氏らは、３−シアノ
フェノールの直接ニトロ化の結果得られるニトロ化異性
体混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
りそれぞれの化合物に単離生成を行っているが、その場
合であっても収率は、２−ニトロ体：２１．３％；４−
ニトロ体：３０．５％；６−ニトロ体：２４．３％とい
うものであった。このように、フェノール誘導体の直接
ニトロ化法により目的物を高純度で、収率良く単離し得
るためには、シリカゲルカラムクロマトによる精製を用
いる他にこれといった方法がなく、かかる方法は不経済
であり、生産性が悪く、大量生産には適していないもの
である。

【０００５】他方、Frederick A. Mason: Journal of C
hemical Society, 127, 1197-9 (1925); Martha E. Smi
th et al.,: Journal of Ameican Chemical Society, 6
8, 1301-3 (1946); Arjeh Galun et al.,: Journal Het
erocyclic Chemistry, 16, 221-4 (1979) 等の文献で
は、３−ヒドロキシベンズアルデヒドをホスゲンにより
エステル化して、炭酸ビス（３−ホルミルフェニル）と
した後、これをニトロ化し、次いで加水分解して５−ヒ
ドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを得ている報告
がなされている。Mason氏らの検討によれば、ホスゲン
によるエステル化の収率は９０％であり、ニトロ化の収
率は９７％であり、そして加水分解での収率は暗褐色の
結晶としての粗収率が９５％であり、この暗褐色結晶を
１０％水−エタノール溶液により再結晶を数回繰り返
し、融点１６７℃の５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズ
アルデヒドが得られている。同様の検討において、Smit
h 氏らは、炭酸エステルのニトロ化での収率は９７％で
あり、加水分解して輝黄褐色結晶を粗収率９７％（融
点：１６４−１６７℃）で得、水−エタノール混合溶媒
で再結晶し、融点１６３−１６６℃の５−ヒドロキシ−
２−ニトロベンズアルデヒドを得ている。また、Galun
氏らは、炭酸エステルのニトロ化ならびに加水分解工程
での粗収率は７３％（融点：１３２℃）であったと報告
している。

【０００６】このように、フェノール誘導体のフェノー
ル性水酸基をホスゲンにより炭酸エステル化し、これを
ニトロ化することにより選択性良くフェノール性水酸基
のパラ位をニトロ化できることは古くから知られていた
が、ホスゲンは猛毒ガスであり、移動禁止物質のためボ
ンベ等で入手することは通常の化学工場のみならず、実
験室においても不可能であり、したがって、唯一ホスゲ
ン生産設備の整った特殊な工場のみで使用できるもので
あることより、工業的な簡便な規模でフェノール誘導体
のニトロ化法を行うことは不可能なものであった。ホス
ゲンの使用を回避する目的で、クロロぎ酸エチルをホス
ゲンの代わりに用いる方法が Mason 氏らの同じ文献に
記載されている。この報告では、ぎ酸エチル３−ホルミ
ルフェニルを経て、これをニトロ化してぎ酸エチル３−
ホルミル−４−ニトロフェニルの粗製品を９６％の収率
で得ているが、彼らはその含有量は少なくとも５０％と
みている。さらに彼らは、ニトロ化後のエステル加水分
解により、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒ
ドを粗製の黄色結晶として４１％の収率で得たと報告し
ているが、このものの融点の記載もなく、純度は不明で
ある。特にこの化合物の性質として、含有量が少なくと
も５０％のものから単離収率として高純度のものを４１
％の収率で得ることは不可能である。したがって、約５
０％の含有量とするならば、上記の表中の他の結果から
推測し、クロロぎ酸エステルのニトロ化は、フェノール
の直接ニトロ化に比較してやや選択性がある程度のもの
でしかないと判断される。したがって、選択性の良いニ
トロ化方法によるフェノール誘導体のパラニトロ化製造
方法の開発が強く要望されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、フェノール
誘導体のパラニトロ化合物を、安全に、簡易に、選択性
良く、かつ高収率で純度良く製造する方法を提供するこ
とを課題とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる点
を鋭意研究した結果、フェノール誘導体をシュウ酸ジエ
ステルとした後、これをニトロ化し、次いで加水分解す
ることにより、フェノールのパラ位が極めて選択性高く
ニトロ化できることを新規に見いだし、本発明を完成さ
せた。したがって、本発明は、次式（Ｉ）：

【０００９】

【化９】

【００１０】で示されるフェノール誘導体を、シュウ酸
またはオキザリルハライドと反応させ、次式（ＩＩ）：

【００１１】

【化１０】

【００１２】で示されるシュウ酸ジエステルとし、次い
でこれをニトロ化し次式 (III)：

【００１３】

【化１１】

【００１４】で示されるシュウ酸ビス（４−ニトロフェ
ニル）エステル誘導体を得、更に加水分解を行い、次式
(IV)：

【００１５】

【化１２】

【００１６】で示される４−ニトロフェノール誘導体を
得る、選択的ニトロ化方法による４−ニトロフェノール
誘導体の製造方法、［ただし、上記各式中、Ｒは同一ま
たは異なり、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロ
ゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ホル
ミル基、ニトリル基、ニトロ基、次式のエステル基：Ｃ
ＯＯＲ¹ （Ｒ¹ は、炭素原子数１ないし４のアルキル基
である）、次式のアミド基：ＣＯＮＲ² Ｒ³ （Ｒ² およ
びＲ³ は同一または異なり、水素原子または炭素原子数
１ないし４のアルキル基である）、または次式のアシル
基：ＣＯＲ⁴ （Ｒ⁴ は、炭素原子数１ないし４のアルキ
ル基である）を表し、ｎは、１、２または３の整数を表
す。ただし、Ｒの置換の位置はフェノールの４位は除か
れ、また同時に２位および６位に置換されない。］の提
供にある。

【００１７】

【作用】フェノール誘導体のシュウ酸エステルをニトロ
化した例は、唯一 C. A. Bischoff and A. von Hendens
troem: Chemische Berichte, 35, 3443-3452 (1902)
に、(1) シュウ酸ジグアイアコールと、(2) シュウ酸ジ
フェニルの２点が記載されている。しかしながら、(1)
のシュウ酸ジグアイアコールのニトロ化により得られた
生成物の元素分析の結果から、このものはジニトロ化さ
れた成績体であるとの結論と、その融点（２２５−２３
５℃）の記述はあるものの、ニトロ基が導入された位置
に関する説明がなく、したがってどのような単品をどの
ような収率で得たかの記載は一切ない。また、(2) のシ
ュウ酸ジフェニルのニトロ化においては、４−ニトロフ
ェノールとシュウ酸とオキシ塩化リンにより合成したシ
ュウ酸エステル生成物が、「シュウ酸ジフェニルをニト
ロ化したものの主産物と一致した (Das Product ist id
entish mit dem Hauptproduct der Nitrirung von Diph
enyloxalat.)」との記載があるが、主産物（Hauptprodu
ct) ということより、ニトロ化の結果、副生成物である
不純物の存在、すなわちオルト異性体の生成を示唆して
いる。この点からみて、シュウ酸ジフェニルのニトロ化
の結果、得られた生成物がどの程度パラニトロ体である
かは全く不明なものである。加えて、化学物質を同定さ
せるための試料は、通常精製したものを用いるので、ニ
トロ化した生成物がどの程度のオルト／パラ比率でニト
ロ化されたものであるかは伺い知れない。以上のことよ
り、この Bischoff 氏らの文献からは、フェノール誘導
体のシュウ酸エステルをニトロ化することにより、選択
的にフェノール誘導体のパラ位がニトロ化され、パラニ
トロ体が生成できるとは確実にはいい切れないものであ
る。

【００１８】この文献が報告されたのは１９０２年であ
り、しかもかかる文献は世界的に著名なものであり、更
にこの文献が著名な有機化学の百科事典であるバイルシ
ュタインハンドブーフ (Beilsteins Handbuch der Orga
nischen Chemie) に抄録されていたにも拘らず、これま
で種々の置換基を有するフェノール誘導体のシュウ酸エ
ステルをニトロ化することによって選択的にパラニトロ
化合物を得ようとした検討はなんらなされていなかっ
た。特に、先の Thompson 氏らの検討によれば、種々の
置換基を有するフェノール誘導体、例えばグアイヤコー
ルの直接ニトロ化ではニトロ基の導入はパラ位で３７
％、オルト位で５８％の比率の混合物（ガスクロマトグ
ラフィーによる分析結果）しか与えない事実から、本発
明が提供する種々の置換基を有するフェノール誘導体の
シュウ酸エステルをニトロ化することによって選択的に
パラニトロ化合物を得る製造方法は、特に特異的なもの
である。したがって、これらの文献は本発明の特異的製
造方法の新規性を疎外するものではない。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下に本発明を、具体的製造工程
を説明することにより詳細に説明する。本明細書におい
て、置換基Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ならびにＲ⁴ で示され
る炭素原子数１ないし４のアルキル基としては、直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等
を挙げることができる。また、炭素原子数１ないし４の
アルコキシ基としては、アルキル部分が上記の意味を有
するアルキル置換オキシ基を意味し、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
等である。

【００２０】したがって、式：ＣＯＯＲ¹ で示されるエ
ステル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル等であり、式：ＣＯＮＲ² Ｒ³ で示され
るアミド基としては、アミノカルボニル、モノメチルア
ミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モノエチ
ルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチ
ルエチルアミノカルボニル、モノｎ−プロピルアミノカ
ルボニル、モノｎ−ブチルアミノカルボニル、メチルｎ
−ブチルアミノカルボニル等である。さらに式：ＣＯＲ
⁴ のアシル基としては、例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等のアシル基を挙げることができる。ま
た、ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等
を例示することができる。

【００２１】１．エステル化工程：本発明の選択的ニト
ロ化方法による４−ニトロフェノール誘導体の製造法
は、先ず第１に式（Ｉ）で示されるフェノール誘導体の
エステル化による、式(II)で示されるシュウ酸ジエステ
ルへの変換である。

【００２２】

【化１３】

【００２３】（式中、置換基等の定義は前の定義と同一
であり、Ｘはハロゲン原子を表す。） なお、式（Ｉ）で示される原料のフェノール誘導体の置
換基：Ｒとしては上記に例示した置換基が挙げられる
が、その置換基はそれぞれ同一または異なり１ないし３
個の置換基であり、その置換位置は、フェノールの４位
は除かれ、そして同時に２位と６位に置換されないこと
より、置換基Ｒが１個の場合には、２位または３位のモ
ノ−置換体であり、２個の場合には２，３位；２，５；
または３，５位のジ−置換体であり、３個の場合には
２，３，５位のトリ−置換体である。

【００２４】式(II)で示されるシュウ酸ジエステルは、
式（Ｉ）のフェノール誘導体を適当な有機溶媒中、シュ
ウ酸の反応性誘導体であるオキザリルハライド好ましく
はオキザリルクロリドと、酸捕集剤としての塩基の存在
化反応させることにより容易に製造することができる。
このような有機溶媒としては、かかる反応に直接の影響
を与えないものであればどのようなものでも良く、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド等の溶媒を挙げることができ、なかでも酢酸エチル
が好結果を与えた。また、酸捕集剤である塩基として
は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低級）アル
キルアミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等
の有機塩基を挙げることができる。なお、反応は溶媒を
使用することなく、塩基としてのピリジン単独でも行う
ことが可能である。

【００２５】また本反応は、他の一般的なエステル化反
応の公知の方法を用いても実施することができ、例え
ば、式（Ｉ）のフェノール誘導体とシュウ酸を、水を共
沸する溶媒（例えば、ベンゼン）中で酸触媒の存在下に
加熱還流して生成する水を除去しながらエステル化する
方法、あるいは、式（Ｉ）のフェノール誘導体とシュウ
酸とを、上記した適当な溶媒中で、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）やその類似物の存在下反応させ
る方法、さらには、Bischoff氏らが開示するオキシ塩化
リンと共に加熱する方法を用いることも可能である。以
上の方法によりほぼ定量的に目的とする式(II)のシュウ
酸ジエステルを製造することができる。

【００２６】２．ニトロ化工程：次いで、上記の如くし
て得られた式(II)で示されるシュウ酸ジエステルをニト
ロ化し、式(III) で示されるシュウ酸ビス（４−ニトロ
フェニル）エステル誘導体を得る工程である。

【００２７】

【化１４】

【００２８】（式中、各置換基等の定義は前の定義と同
一である。） 本ニトロ化工程は、常法のニトロ化方法、すなわち、濃
硫酸と濃硝酸との混酸、硝酸、発煙硝酸、濃硫酸中硝酸
アルカリ金属塩、硝酸アセチル、ニトロニウム塩（例え
ば、ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナート、ニ
トロニウムテトラフルオロボラート等）、窒素酸化物等
により式(II)のシュウ酸ジエステルを処理することで行
うことができ、なかでも濃硫酸／濃硝酸の混酸によるニ
トロ化が特に好ましい。本ニトロ化反応は、式(II)のシ
ュウ酸ジエステルを、上記したニトロ化試薬と共に混合
撹拌することで実施されるが、反応温度は特に限定され
ず、通常−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０
℃、より好ましくは−５℃〜５℃程度である。ニトロ化
反応が終了した後の処理としては、常法通り反応混合液
を氷水中に分散させ、多くの場合には、析出する結晶を
濾取し、水洗することにより目的とする式(III) のシュ
ウ酸ビス（４−ニトロフェニル）エステル誘導体が得ら
れる。このニトロ化されたエステル誘導体は、精製する
ことも可能であるが、通常は、濾取して得られた湿体の
まま次の加水分解工程に移行でき、したがって大量製造
における工業的製造にあたっては、単離精製工程を省略
できる利点がある。

【００２９】なお本ニトロ化法において、一部の化合物
にあっては、濃硫酸と濃硝酸とからなる混酸中の濃硝酸
の量を、ニトロ化すべきシュウ酸ジエステルに対して１
ないし２当量使用し、比較的低温の反応温度、例えば０
〜５℃において、式(II)のシュウ酸ジエステルのニトロ
化を行うと、オルト位ならびにパラ位の両位がニトロ化
された化合物を得ることができる。したがって、本発明
は式（Ｉ）のフェノール誘導体の２，４−ジニトロフェ
ノール誘導体の簡便な製造法をも提供するものでもあ
る。

【００３０】３．加水分解工程：本工程は、上記の如く
して得られた式(III) のシュウ酸ビス（４−ニトロフェ
ニル）エステル誘導体を加水分解して、本発明の目的化
合物である式(IV)で示される４−ニトロフェノール誘導
体を得る工程である。

【００３１】

【化１５】

【００３２】（式中、各置換基等の定義は前の定義と同
一である。） 本加水分解工程は、通常以下の方法により行うことがで
きる。すなわち、上記のニトロ化工程で得られた湿体の
状態での式(III) で示されるシュウ酸ビス（４−ニトロ
フェニル）エステル誘導体を、(1):過剰のアルカリと共
に過熱して加水分解を行いニトロ化置換フェノール誘導
体を得るか、または(2):過剰のアルコール類、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等と共に室温
下に数時間分散撹拌することにより式(III) のシュウ酸
エステルが一部加水分解反応し、更に一部加アルコール
分解反応し、ニトロ化置換フェノール誘導体へ導くこと
ができる。かかる加水分解に用いるアルカリとしては、
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水溶液であり、そのアルカリ水溶液の濃
度は１０％〜４５％、好ましくは２０％〜４０％、より
好ましくは３５％前後のものがよい。また、過剰のアル
コール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等と共に室温下に数時間分散撹拌することにより
式(III) のシュウ酸エステルの加水分解は、酸／アルコ
ール分解によるのが好ましく、特に酸／メタノールによ
る加水分解が好ましい。以上のようにして得られたニト
ロ化置換フェノール誘導体は、選択的にフェノール性水
酸基のパラ位にニトロ基が置換されたものであり、本発
明の目的化合物である式(IV)の４−ニトロフェノール誘
導体が製造される。

【００３３】しかして、本発明における選択的ニトロ化
方法による４−ニトロフェノール誘導体の製造方法の特
に好ましい態様としては； (1):エステル化工程として、式（Ｉ）で示されるフェノ
ール誘導体をオキザリルハライド、好ましくはオキザリ
ルクロリドと処理し、式（II）で示されるシュウ酸ジエ
ステルとし； (2):ニトロ化工程として、上記で得られた式(II)のシュ
ウ酸ジエステルを濃硫酸／硝酸の混酸によりニトロ化し
式 (III)で示されるシュウ酸ビス（４−ニトロフェニ
ル）エステル誘導体を得；次いで、 (3):加水分解工程として、式 (III)のシュウ酸ビス（４
−ニトロフェニル）エステル誘導体を酸／メタノールで
の加水分解することによる；式（Ｉ）で示される４−ニ
トロフェノール誘導体を得る、選択的ニトロ化方法によ
る４−ニトロフェノール誘導体の製造方法である。

【００３４】この点は、フェノール誘導体として３−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドを用いてニトロ化した場合、
Thompson氏らの直接ニトロ化法によれば、前記表１のN
o.10を換算してニトロ化成績体の異性体の比率を出せ
ば、 ２−ニトロ体：２６．２％； ４−ニトロ体：４４．５％； ６−ニトロ体：２９．２％； であるのに対して、本発明の方法によれば、後記実施例
１に記載されるように、粗製品中のニトロ化成績体の異
性体の比率は、 ２−ニトロ体： ０．４％； ４−ニトロ体：９９．６％； ６−ニトロ体：不検出； であり、極めて高い反応選択性があることが伺える。

【００３５】一般に、フェノール誘導体エステルのニト
ロ化における配向性はオルト／パラ配向性であるのに対
して、本発明の方法によるニトロ化におけるパラ位の選
択性の原因は、そのパラ配向性の強さゆえ、シュウ酸ジ
エステル体の立体構造によるオルト位の立体障害による
ものより、シュウ酸ジエステル体の電子共鳴構造におい
て、パラ位がとりわけ高い電子密度があり、オルト位が
希薄であるためと考えられる。このことは、オルト位が
極端に反応性に乏しいという実験結果より導き出され
た。そして、先にパラ位に１個のニトロ基が置換されれ
ば、共鳴構造が変化し、２個目のニトロ基が容易にオル
ト位に置換されるということも例証となる。このような
結果から判断すると、フェノール誘導体に対する他の芳
香族求電子置換反応、例えば、ハロゲン化反応、スルホ
ン化反応、アシル化反応等においても、フェノール誘導
体をシュウ酸ジエステルとして反応を行うことにより、
パラ位への優先的置換反応が類推されるのである。

【００３６】

【実施例】以下に本発明を、参考例ならびに実施例を記
載することにより更に詳細に説明をするが、本発明はか
かる実施例に限定されるものではない。 参考例：４−ニトロフェノールの製造：

【００３７】ａ）エステル化工程：１００ｍｌの四つ口
フラスコに、フェノール１０．５７ｇ（０．１１ｍｏ
ｌ）を酢酸エチル６０ｍｌに溶解し、窒素ガス雰囲気
下、氷浴で冷却し、５℃でトリエチルアミン２１．４ｍ
ｌ（０．１５ｍｏｌ）を加えた。５℃にてオキザリルク
ロリド８．３８ｇ（０．０７ｍｏｌ）を滴下した。滴下
後、薄層クロマトグラフィーでフェノールの消失を確認
した。析出沈殿を濾過し、ケーキ状物を酢酸エチルと水
で洗い、トリエチルアミン塩酸塩などを除去した。７０
℃で真空乾燥し淡褐色のシュウ酸ジフェニル８．００ｇ
を得た。収率６０．９％、融点１２９〜１３５℃。

【００３８】ｂ）ニトロ化工程及び加水分解工程：１０
０ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸１６ｍｌを加え氷浴
にて冷却し、５℃で上記シュウ酸ジフェニル４．１８ｇ
（１７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。内温５℃で、濃硫酸
６．９６ｇと硝酸（ｄ＝１．４２）６．２１ｇの混酸を
滴下した。滴下後、溶液を氷水４０ｇに分散し、濾過
し、水洗し薄茶色の沈殿を得た。粗製品を水２０ｍｌに
懸濁させ、３５％水酸化ナトリウム水溶液を沈殿物が溶
解するまで加え、その後塩酸でｐＨを４とした。酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮乾固
して粗製品３．２ｇを得た。収率６６．７％。 粗製品中の異性体の比率（ＨＰＬＣ面積比）： ４−ニトロフェノール ７３．１％ ２−ニトロフェノール ８．４％ ２，４−ジニトロフェノール １８．５％ ＨＰＬＣクロマトグラムの各々のピークの帰属は、市販
品で行った。

【００３９】実施例１：５−ヒドロキシ−２−ニトロベ
ンズアルデヒドの製造： ａ）エステル化工程：５００ｍｌの四つ口フラスコに、
酢酸エチル３００ｍｌと３−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド５０．０６ｇ（０．４１ｍｏｌ）を仕込み、撹拌溶解
した。窒素ガス雰囲気下、氷水にて冷却しながらトリエ
チルアミン７９．４ｍｌ（０．５７ｍｏｌ）を加え、５
℃において、この混合溶液中にオキザリルクロリド３
１．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）を滴下した。薄層クロマト
グラフィーでチェックして、反応混合溶液中に３−ヒド
ロキシベンズアルデヒドが消失するまで撹拌した。反応
終了後、反応液を室温まで加温し、析出物を濾取し、得
られたケーキ状物を酢酸エチルと水で良く洗浄して、ト
リエチルアミンの塩酸塩等を除去した。真空乾燥を行
い、シュウ酸ビス（３−ホルミルフェニル）の淡褐色晶
を５６．６３ｇ（収率：９２．８％）得た。融点：１６
３〜１６６℃。

【００４０】ｂ）ニトロ化工程及び加水分解工程：３０
０ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸１２５ｍｌを入れ、
撹拌冷却下、５℃にて上記で得られたシュウ酸ビス（３
−ホルミルフェニル）３１．２７ｇ（０．１０ｍｏｌ）
を少しずつ加えた。同温度にて濃硫酸４０．３ｇと濃硝
酸（ｄ＝１．４２）３６．０ｇの混酸を滴下した。滴下
終了後同温度にて３時間撹拌し、反応液を氷水６００ｇ
に少しずつ分散し、析出した沈殿物を濾取し、水洗して
淡褐色のケーキを得た。これをメタノール１１５ｍｌに
分散させ、室温にて一夜撹拌し、赤褐色の溶液を得た。
この溶液の大半は、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズ
アルデヒドのジメチルアセタールである。少量の活性炭
で処理後、メタノールを濃縮し、残留液に水７０ｍｌを
加えて撹拌してアセタールが加水分解していることをＨ
ＰＬＣで確認した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨを４に調整し、撹拌しながら５℃に冷却した。析出
した沈殿を濾取して、黄褐色のケーキを得た。このもの
をＨＰＬＣで分析したところ、５−ヒドロキシ−２−ニ
トロベンズアルデヒドと、３−ヒドロキシ−２−ニトロ
ベンズアルデヒドと、３−ヒドロキシ−４−ニトロベン
ズアルデヒドとのピーク面積比率は、９９．６：０．
４：０であった。このケーキを水にて１回再結晶したと
ころ、淡褐色結晶として、５−ヒドロキシ−２−ニトロ
ベンズアルデヒドを２３．３２ｇ（収率：６６．５％）
得た。融点：１６９．４℃。ＨＰＬＣの分析では、この
結晶中にオルト異性体の存在は認められなかった。

【００４１】実施例２：２−ヒドロキシ−５−ニトロベ
ンズアルデヒドの製造： ａ）エステル化工程：１００ｍｌの四つ口フラスコに、
窒素ガス雰囲気下２−ヒドロキシベンズアルデヒド（別
名：サリチルアルデヒド）１０．１４ｇ（７８．８７ｍ
ｍｏｌ）と酢酸エチル６０ｍｌを入れ、攪拌溶解した。
氷冷下にトリエチルアミン１６．８ｍｌ（１２２．３ｍ
ｍｏｌ）を投入し、５℃にてオキザリルクロリド６．６
０ｇ（５２．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、
生成した沈殿を濾取し、酢酸エチルと水で十分ケーキを
洗浄した。これを乾燥して、シュウ酸ビス（２−フォル
ミルフェニル）の淡褐色晶を１．３７ｇ（収率：１１．
６％）得た。融点１３４〜１３５℃。

【００４２】ｂ）ニトロ化工程及び加水分解工程：１０
０ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸５ｍｌを入れ、４℃
以下で上記で得たシュウ酸ビス（２−ホミルフェニル）
１．３５ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え溶解
し、暗褐色の溶液を得た。５℃〜１０℃にて濃硫酸１．
８２ｇと濃硝酸（ｄ＝１．４２）１．６３ｇの混酸を滴
下した。３時間攪拌後、氷２０ｇに反応溶液を分散し、
析出沈殿を濾取し、水洗した。得られたケーキ状物をメ
タノール２０ｍｌ中に分散し、攪拌を続けていくと黄色
溶液となった。メタノールを留去し、残液に水１０ｍｌ
を加え攪拌冷却下、３５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
４に調整し、５℃に冷却して析出沈殿を濾取し、水洗、
乾燥した。黄褐色の粗製の２−ヒドロキシ−５−ニトロ
ベンズアルデヒドを０．５６ｇ得た。見かけ収率は７
４．１％である。ＨＰＬＣ分析では、２−ヒドロキシ−
５−ニトロベンズアルデヒド８４．３％、２−ヒドロキ
シ−３−ニトロベンズアルデヒド１５．７％の面積比で
あった。この粗製品５００ｍｇを水で再結すると、淡黄
色の２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド３７
０ｍｇが得られた。収率２７．５％、融点１２６〜１２
７℃。

【００４３】実施例３：５−ヒドロキシ−２−ニトロ安
息香酸メチルの製造： ａ）エステル化工程：１００ｍｌの四つ口フラスコに、
窒素ガス雰囲気下３−ヒドロキシ安息香酸メチル１０．
７７ｇ（７０．７９ｍｍｏｌ）と酢酸エチル４０ｍｌを
入れ、攪拌溶解した。氷冷下にトリエチルアミン１３．
８ｍｌ（９９．１０ｍｍｏｌ）を投入し、５℃にてオキ
ザリルクロリド６．７４ｇ（５３．０９ｍｍｏｌ）を滴
下した。生成した沈殿を濾取し、酢酸エチルと水でケー
キを十分洗浄した。得られたケーキ状物を乾燥すること
により、シュウ酸ビス（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）の淡褐色晶を１１．７９ｇ（収率：９２．９％）得
た。融点１９４〜１９５℃。

【００４４】ｂ）ニトロ化工程及び加水分解工程：１０
０ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸２０ｍｌを入れ、５
℃以下でシュウ酸ビス（３−メトキシカルボニルフェニ
ル）５．０７ｇ（１４．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
溶解し、暗褐色の溶液を得た。５℃〜１０℃にて濃硫酸
５．７０ｇと濃硝酸（ｄ＝１．４２）５．０９ｇの混酸
を滴下した。３時間攪拌後、氷１００ｇに反応溶液を分
散させ、析出した沈殿を濾取し、水洗した。得られたケ
ーキ状物をメタノール２０ｍｌ中に分散し、攪拌を続け
ていくと赤褐色溶液となった。活性炭処理後、メタノー
ルを留去し、残液に水１０ｍｌを加え攪拌冷却下、３５
％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４に調整し、５℃に冷却
して析出沈殿を濾取し、水洗、乾燥した。これにより粗
製の５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチルを４．
５３ｇ得た。見かけ収率は８２．１％である。ＨＰＬＣ
分析では、５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
７５．８％、３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチ
ル５．７％、不明物１８．５％の面積比であった。従っ
て、パラ対オルトの比率は９３対７である。この粗製品
１ｇをシルカゲルカラムを用い、溶離溶剤としてヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１〜８：１で溶出し、５−ヒド
ロキシ−２−ニトロ安息香酸メチルを８３０ｍｇ得た。
収率６７．２％、融点１０４〜１０６℃。

【００４５】実施例４：５−ヒドロキシ−２−ニトロベ
ンゾニトリルの製造： ａ）エステル化工程：１００ｍｌの四つ口フラスコに、
窒素ガス雰囲気下３−ヒドロキシベンゾニトリル７．１
７ｇ（６０．１９ｍｍｏｌ）と酢酸エチル４０ｍｌを入
れ、攪拌溶解した。氷冷下トリエチルアミン８．５３ｇ
（８４．２６ｍｍｏｌ）を投入し、５℃にてオキザリル
クロリド４．５８ｇ（３６．１１ｍｍｏｌ）を滴下し
た。生成した沈殿を濾取し、酢酸エチルと水でケーキを
十分に洗浄した。乾燥して、シュウ酸ビス（３−シアノ
フェニル）の淡褐色晶を８．８０ｇ（収率：８８．０
％）得た。融点１８７〜１９０℃。

【００４６】ｂ）ニトロ化工程及び加水分解工程：１０
０ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸２０ｍｌを入れ、０
℃にて上記で得たシュウ酸ビス（３−シアノフェニル）
５．０１ｇ（１４．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え溶解
し、暗褐色の溶液を得た。０℃〜５℃にて濃硫酸５．６
０ｇと濃硝酸（ｄ＝１．４２）５．００ｇの混酸を滴下
した。３時間攪拌後、氷８０ｇに反応溶液を分散し、析
出沈殿を濾取し、水洗した。得られたケーキ状物をメタ
ノール６０ｍｌ中に分散し、攪拌を続けていくと赤褐色
溶液となった。活性炭処理後、メタノールを留去し、残
液に水１０ｍｌを加え攪拌冷却下、３５％水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ４に調整し、５℃に冷却して析出した沈
殿を濾取し、水洗、乾燥した。これにより粗製の５−ヒ
ドロキシ−２−ニトロベンゾニトリルを１．２８ｇ得
た。見かけ収率は３０．６％である。ＨＰＬＣ分析で
は、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル６３．
７５％、３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル
７．７３％、そしてジニトロ体２６．８０％の面積比で
あった。この粗製品１ｇをシルカゲルカラムを用い溶離
溶剤としてヘキサン：酢酸エチル＝１０：１で溶出し、
５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリルを８５０ｍ
ｇ得た。収率２３．７％、融点２００〜２０２℃。

【００４７】実施例５：２−メトキシ−４−ニトロフェ
ノールの製造： ａ）エステル化工程：１００ｍｌの四つ口フラスコに、
酢酸エチル７５ｍｌと２−メトキシフェノール１２．７
０ｇ（０．１ｍｏｌ）を仕込み攪拌溶解した。窒素ガス
雰囲気下、氷水冷却しながらトリエチルアミン１９．９
ｍｌ（０．１４ｍｏｌ）を加え、５℃にてオキザリルク
ロリド７．７７ｇ（０．０６ｍｏｌ）を滴下した。薄層
クロマトグラフィーでチェックして、反応混合溶液中に
２−メトキシフェノールが消失するまで攪拌した。室温
まで加温後、濾過し、ケーキ状物を酢酸エチルと水で良
く洗浄して、トリエチルアミン塩酸塩等を除いた。真空
乾燥して、シュウ酸ビス（２−メトキシフェニル）の淡
褐色晶を１０．６９ｇ（収率：７７．２％）得た。融点
１２３〜１２６℃。

【００４８】ｂ）ニトロ化工程及び加水分解工程：１０
０ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸１５ｍｌを加え氷浴
にて冷却し、５℃にて上記で得たシュウ酸ビス（２−メ
トキシフェニル）５．０２ｇ（１６．６１ｍｍｏｌ）を
加えた。内温０℃で、濃硫酸３．３５ｇと硝酸（ｄ＝
１．４２）２．９９ｇの混酸を滴下した。滴下後、溶液
を氷５０ｇに分散し、クロロホルムで抽出して乾燥後濃
縮し、濾過し、薄茶色の結晶を得た。これをメタノール
２０ｍｌに懸濁させ、一夜室温下にて攪拌溶解して橙色
の溶液を得た。メタノールを濃縮し、残渣に水１０ｍｌ
を加えて水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調整し、氷
水で冷却した。析出した沈殿を濾取し、黄色晶０．６４
ｇを得た。 粗製品中の異性体の組成（ＨＰＬＣの面積比） ２−メトキシ−４−ニトロフェノール ３６．４
％ ２−メトキシ−４，６−ジニトロフェノール ６３．６
％ ２−メトキシ−６−ニトロフェノールは不検出であっ
た。粗製品をシリカゲルカラムで精製し、２−メトキシ
−４−ニトロフェノールを得た。融点１０４℃。

【００４９】ｃ）ジニトロ化工程及び加水分解工程：１
００ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸１６ｍｌを加え氷
浴にて冷却し、５℃にて上記で得たシュウ酸ビス（２−
メトキシフェニル）４．５５ｇ（１５．０５ｍｍｏｌ）
を加えた。内温０℃で、濃硫酸６．０７ｇと硝酸（ｄ＝
１．４２）５．４０ｇの混酸を滴下した。滴下後、溶液
を氷８０ｇに分散し、濾過し、水洗して薄茶色の沈殿を
得た。粗製品をメタノール２０ｍｌに懸濁させ、一夜室
温下にて攪拌溶解して橙色の溶液を得た。メタノールを
濃縮し、残渣に水１０ｍｌを加えて水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ４に調整し、氷水で冷却した。析出した沈殿
を濾取し、２−メトキシ−２，４−ジニトロフェノール
の黄色晶を０．５６ｇ（収率８．７％）得た。融点６８
〜７０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４３６，１５４２，１２８４ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ ７．７〜８．２（ｄｄ，Ｐｈ，２Ｈ）、３．９（ｓ，Ｍ
ｅ，３Ｈ）

【００５０】実施例６：３−ブロモ−４−ニトロフェノ
ールの製造： ａ）エステル化工程：１００ｍｌの四つ口フラスコに、
酢酸エチル６０ｍｌと３−ブロモフェノール１０．３１
ｇ（５９．５９ｍｍｏｌ）を仕込み攪拌溶解した。窒素
ガス雰囲気下、氷水冷却しながらトリエチルアミン１
１．６ｍｌ（８３．４３ｍｍｏｌ）を加え、５℃にてオ
キザリルクロリド４．５３ｇ（３７．７５ｍｍｏｌ）を
滴下した。室温まで加温後、濾過し、ケーキを酢酸エチ
ルと水で良く洗浄して、トリエチルアミン塩酸塩等を除
いた。真空乾燥して、シュウ酸ビス（３−ブロモフェニ
ル）の淡褐色晶を１．２７ｇ得た。他方、水と酢酸エチ
ルの洗浄液から、酢酸エチル層を取り、水洗、乾燥、濃
縮乾固して、残渣を得た。メタノールで原料の３−ブロ
モフェノールを洗浄し、乾燥して２．０６ｇの目的物を
得た。合計３．３３ｇ（収率：２８．０％）であった。

【００５１】ｂ）ニトロ化工程及び加水分解工程：１０
０ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸１２ｍｌを加え氷浴
にて冷却し、５℃にて上記で得たシュウ酸ビス（３−ブ
ロモフェニル）３．２２ｇ（８．０５ｍｍｏｌ）を加え
た。内温０℃で、濃硫酸３．２５ｇと硝酸（ｄ＝１．４
２）２．９０ｇの混酸を滴下した。滴下後、溶液を氷２
０ｇに分散し、析出沈殿を濾取、水洗し、薄茶色の沈殿
を得た。この粗製品をメタノール２０ｍｌと共に一夜攪
拌し、オレンジ色の溶液を得た。濃縮乾固し、水１０ｍ
ｌを加え、３５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調
整し、冷却後、濾過して粗製品を得た。収量３．５１
ｇ、見かけ収率３７．３％であった。

【００５２】粗製品中の異性体の比率（ＨＰＬＣ面積
比） ３−ブロモ−４−ニトロフェノール ５７．６％ ２，４−ジニトロ−５−ブロモフェノール ３６．０％ ３−ブロモフェノール ６．４％ 粗製品をシリカゲルカラムを用い、溶離溶剤としてトル
エン：酢酸エチル＝３：２で精製して、３−ブロモ−４
−ニトロフェノールを得た。融点１３０〜１３５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６，１６０８，１５１０，１２９
４ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ ７．９〜８．１（ｄ，Ｐｈ，１Ｈ）、７．２〜７．４
（ｄｄ，Ｐｈ，１Ｈ）、６．８〜７．１（ｍ，Ｐｈ，１
Ｈ）

【００５３】実施例７：３−メチル−４−ニトロフェノ
ールの製造： ａ）エステル化工程：１００ｍｌの四つ口フラスコに、
酢酸エチル６０ｍｌとｍ−クレゾール１０．９４ｇ
（０．１ｍｏｌ）を仕込み攪拌溶解した。窒素ガス雰囲
気下、氷水冷却しながらトリエチルアミン２２．３ｍｌ
（０．１４ｍｏｌ）を加え、５℃にてオキザリルクロリ
ド１０．１５ｇ（８０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで
加温後、濾過し、ケーキを酢酸エチルと水で良く洗浄し
て、トリエチルアミン塩酸塩等を除いた。真空乾燥し
て、シュウ酸ビス（３−メチルフェニル）の淡褐色晶を
３．０ｇ得た。他方、水と酢酸エチルの洗浄液から、酢
酸エチル層を取り、水洗、乾燥、濃縮乾固して、残渣を
得た。メタノールで原料のｍ−クレゾールを除き、乾燥
して５．７１ｇの目的物を得た。合計８．７１ｇ（収
率：６３．７％）であった。融点１０１〜１０３℃。

【００５４】ｂ）ニトロ化工程及び加水分解工程：５０
ｍｌの四つ口フラスコに、濃硫酸６ｍｌを加え氷浴にて
冷却し、５℃にて上記で得たシュウ酸ビス（３−メチル
フェニル）１．５１ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。
内温０℃で、濃硫酸２．２５ｇと硝酸（ｄ＝１．４２）
２．０８ｇ（２当量）の混酸を滴下した。滴下後、溶液
を氷２０ｇに分散し、析出沈殿を濾取、水洗し、薄茶色
の沈殿を得た。これを水２０ｍｌに分散し、３５％水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ１２にして溶解し、濃塩酸で
ｐＨ４とした。酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮して黄
色の粗製品１．４３ｇ（見かけ収率６４．４％）を得
た。

【００５５】粗製品中の異性体の比率（ＨＰＬＣ面積
比） ３−メチル−４−ニトロフェノール ５．０％ ２，４−ジニトロ−５−メチルフェノール ９５．０％ このためシュウ酸ビス（３−メチルフェニル）４．０５
ｇ（１４．９５ｍｍｏｌ）で再反応した。反応温度を下
げ（−５〜０℃）、混酸中の硝酸量を１当量にして反応
を行った。収量３．０１ｇ、見かけ収率５０．６％であ
った。

【００５６】粗製品中の異性体の比率（ＨＰＬＣ面積
比） ３−メチル−４−ニトロフェノール ３０．９％ ２，４−ジニトロ−５−メチルフェノール ６４．０％ ｍ−クレゾール ０．４％ ５−メチル−２−ニトロフェノール ４．７％ 粗製品をシリカゲルカラムを用い、溶離溶剤としてトル
エン：酢酸エチル＝３：２で精製して、３−メチル−４
−ニトロフェノールを得た。水で再結し融点１２９℃で
あった。

【００５７】

【発明の効果】以上のように、本発明はフェノール誘導
体をシュウ酸ジエステルとした後これをニトロ化し、加
水分解することにより、フェノールのパラ位が極めて選
択性高くニトロ化できるものであり、医薬品等の中間体
として重要な４−ニトロフェノール誘導体を簡便な方法
で得ることができる利点を有するものであり、工業的な
利点は大きなものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 205/37 Ｃ０７Ｃ 205/37 205/44 205/44 205/45 205/45 205/59 205/59 231/12 231/12 235/46 235/46 253/30 253/30 255/53 255/53

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 で示されるフェノール誘導体を、シュウ酸またはオキザ
   リルハライドと反応させ、次式（ＩＩ）： 【化２】 で示されるシュウ酸ジエステルとし、次いでこれをニト
   ロ化し次式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示されるシュウ酸ビス（４−ニトロフェニル）エステ
   ル誘導体を得、更に加水分解を行い、次式（ＩＶ）： 【化４】 で示される４−ニトロフェノール誘導体を得る、選択的
   ニトロ化方法による４−ニトロフェノール誘導体の製造
   方法。［ただし、上記各式中、 Ｒは同一または異なり、炭素原子数１ないし４のアルキ
   ル基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキ
   シ基、ホルミル基、ニトリル基、ニトロ基、次式のエス
   テル基：ＣＯＯＲ¹ （Ｒ¹ は、炭素原子数１ないし４の
   アルキル基である）、次式のアミド基：ＣＯＮＲ² Ｒ³
   （Ｒ² およびＲ³ は同一または異なり、水素原子または
   炭素原子数１ないし４のアルキル基である）、または次
   式のアシル基：ＣＯＲ⁴（Ｒ⁴は、炭素原子数１ないし４
   のアルキル基である）を表し、 ｎは、１、２または３の整数を表す。ただし、Ｒの置換
   の位置はフェノールの４位は除かれ、また同時に２位お
   よび６位は置換されない。］
2. 【請求項２】 式（Ｉ）のフェノール誘導体を、オキザ
   リルハライドまたはシュウ酸と処理することにより式(I
   I)のシュウ酸ジエステルとする、請求項１に記載の選択
   的ニロト化方法による４−ニトロフェノール誘導体の製
   造方法。
3. 【請求項３】 式（ＩＩ）のシュウ酸ジエステルを、濃
   硫酸／濃硝酸の混酸、硝酸、発煙硝酸、濃硫酸中硝酸ア
   ルカリ金属塩、硝酸アセチル、ニトロニウム塩または窒
   素酸化物による処理でニトロ化する、請求項１に記載の
   選択的ニトロ化方法による４−ニトロフェノール誘導体
   の製造方法。
4. 【請求項４】 次式（Ｉ）： 【化５】 で示されるフェノール誘導体を、オキザリルハライドと
   処理し、次式（II）： 【化６】 で示されるシュウ酸ジエステルとし、次いでこれを濃硫
   酸／硝酸の混酸によりニトロ化し次式 (III)： 【化７】 で示されるシュウ酸ビス（４−ニトロフェニル）エステ
   ル誘導体を得、更に加水分解を行い、次式(IV)： 【化８】 で示される４−ニトロフェノール誘導体を得る、選択的
   ニトロ化方法による４−ニトロフェノール誘導体の製造
   方法。［ただし、上記各式中、 Ｒは同一または異なり、炭素原子数１ないし４のアルキ
   ル基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキ
   シ基、ホルミル基、ニトリル基、ニトロ基、次式のエス
   テル基：ＣＯＯＲ¹ （Ｒ¹ は、炭素原子数１ないし４の
   アルキル基である）、次式のアミド基：ＣＯＮＲ² Ｒ³
   （Ｒ² およびＲ³ は同一または異なり、水素原子または
   炭素原子数１ないし４のアルキル基である）、または次
   式のアシル基：ＣＯＲ⁴ （Ｒ⁴ は、炭素原子数１ないし
   ４のアルキル基である）を表し、 ｎは、１、２または３の整数を表す。ただし、Ｒの置換
   の位置はフェノールの４位は除かれ、また同時に２位お
   よび６位に置換されない。］