JPH08283217A - ４，５−ジハロアニリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】従来の製造方法に比べると、高収率でキノリン
類を得ることができる製造方法に用いる３−フルオロ−
４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル
類、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアル
デヒドおよびそれら製造方法を提供する。 【構成】３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズ
アルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベ
ンズアルデヒドアセタ−ル類およびそれらの製造方法に
係わる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、４，５−ジハロ−アニ
リン誘導体及びその製造方法、更に詳しくはは３−フル
オロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３−
フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドア
セタ−ル類およびそれらの製法に関する。前述の３−フ
ルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３
−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド
アセタ−ル類は、例えばＷＯ９４／１９３４５号公報に
記載されたような抗アレルギ−剤を合成する際に中間体
として有用である。

【０００２】本発明の目的化合物の１つである３−フル
オロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ
−ル類は、例えば、参考例に記載された方法に準じてｐ
−トルエンスルホン酸の存在下、ピルビン酸アルキルエ
ステルと反応させて縮合を行うことにより６−フルオロ
−７−クロロキノリン−２−カルボン酸エステルに誘導
され、更に水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、６−
フルオロ−７−クロロ−２−キナルジンメタノ−ルに誘
導でき、

【０００３】ＷＯ９４／１９３４５号公報に記載された
方法に準じて、抗アレルギ−活性を持つキノリン誘導体
を得ることができる。

【０００４】本発明の目的化合物の１つである３−フル
オロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドは、例
えば、参考例に記載された方法に準じて酢酸の存在下、
ピルビン酸アルキルエステルと反応させて縮合を行うこ
とにより６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カル
ボン酸エステルに誘導され、更に水素化ホウ素ナトリウ
ムと反応させて、６−フルオロ−７−クロロ−２−キナ
ルジンメタノ−ルに誘導でき、ＷＯ９４／１９３４５号
公報に記載された方法に準じて、抗アレルギ−活性を持
つキノリン誘導体を得ることができる。

【０００５】

【従来技術】一般にキノリン環の形成方法としては、以
下に示すような方法がある。 ．ケミカル レビュ−ス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖ
ｉｅｗｓ、第３５巻、１５３頁、１９４４年）には、ア
ニリン類と不飽和アルデヒド類とを反応させるＤｏｅｂ
ｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応が記載されている。ＷＯ９４
／１９３４５号公報記載の製造方法も本方法である。し
かし、この方法はベンゼン環に置換基がある場合、環化
の方向が２通りあるため選択性が悪く、また酸化反応を
伴うので還元化合物の副生が否めなく通常収率が極めて
低いという点で問題があった。 ．オルガニック リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ
ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第７巻、８０頁、１９５３年）に
は、アニリン類とグリセリン類とを反応させるＳｋｒａ
ｕｐ反応が記載されている。しかし、この方法は収率が
極めて低いという点で問題があった。

【０００６】．ヘテロサイクリック コンパウンズ
ス、（Ｒ．Ｃ，Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第４巻、４７頁、
１９５２年）には、イサチン類とケトン類とを反応させ
るＰｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応が記載されている。しか
し、この方法は４位が無置換のキノリン化合物に適用す
るには、４位のカルボキシル基を脱炭酸させる必要があ
り、２位、４位にカルボキシル基を持つキノリン化合物
に適用するには、４位のカルボキシル基のみを選択的に
脱炭酸させることが困難であるという点で問題があっ
た。 ．ヘテロサイクリック コンパウンズス（Ｒ．Ｃ．Ｅ
ｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ、第４巻、６０頁、１９５２年）に
は、２−アシルアミノアセトフェノン類を環化させるＣ
ａｍｐ反応が記載されている。しかし、この方法は、キ
ノリン環の４位にヒドロキシル基が残留し、４位無置換
キノリン類の製法としては採用できない。

【０００７】．ヘテロサイクリック コンパウンズス
（Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第５巻、３３１頁、１
９５７年）には、アントラニル酸類とケトン類とを反応
させるＮｉｅｍｅｎｔｏｗｓｋｉ反応が記載されてい
る。しかし、この方法は、キノリン環の４位にヒドロキ
シル基が残留し、４位無置換キノリン類の製法としては
採用できない。従って、公知の〜のいずれもが、４
位に置換基を持たず、２位に官能基を持つキノリン類を
製造する場合の工業的製法としては不満があった。

【０００８】本発明者らは、前記公知の製法における問
題点を解決すべく、例えばオルガニック リアクション
ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第２８巻、
３７頁、１９８２年）に記載されているｏ−アミノベン
ズアルデヒド類とケトン類とを反応させてキノリン環を
形成させるＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応（Ｆｒｉｅｄｌ
ａｎｄｅｒ中のａはａウムラウトを表す。以下同様であ
る。）を用いることにより、特定の位置に塩素、フッ素
を有するキノリン環を効率よく形成させることができる
のではないかと着想し、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応に
用いる前駆体について鋭意検討した。

【０００９】その検討過程において、同一分子内に、ニ
トロ基、ハロゲン原子およびアルデヒド基またはアセタ
−ル基のような、接触還元反応に反応し易い官能基を有
する芳香族化合物のニトロ基のみを還元する反応が、キ
ノリン環形成反応にＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応を用い
るために必要になった。

【００１０】従来のニトロ基とアルデヒド基を有する化
合物の接触水素還元によりアミノアルデヒド得る方法は
少ないながらも報告されており、また芳香族ニトロアル
デヒドの選択的還元には以下のような方法がある。

【００１１】．ジャ−ナル オブ メディシナル ケ
ミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２９巻、２３５４頁、１９８
６年）には、無置換芳香族ニトロアルデヒドの塩化スズ
により還元する方法が記載されている。しかし、この方
法は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒はス
ズ触媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に
使用化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があっ
た。 ．ジャ−ナル オブ ヘテロサイクリック ケミスト
リ−（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２９巻、１８５９頁、１９９
２年）には、フッ素原子、塩素原子で置換されている芳
香族ニトロアルデヒドのナトリウムジチオナイトにより
還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、
触媒反応ではなく量論反応である点で本発明の製法とは
異なり、また反応に使用化合物の濃度が極めて低く、収
率も極めて低い点で問題があった。

【００１２】．ジャ−ナル オブ メディシナル ケ
ミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３０巻、１７７４頁、１９８
７年）には、無置換芳香族ニトロアルデヒドの硫酸鉄に
より還元する方法が記載されている。しかし、この方法
は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒は鉄触
媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用
化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があった。 ．ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ、３６１頁、１９８８年）には、無置換芳
香族ニトロアルデヒドのＦｅ₃ （ＯＡｃ）₆ （Ｐｙ）₆
により還元する方法が記載されている。しかし、この方
法は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒は鉄
触媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使
用化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があった。

【００１３】_. 特開昭６２−２３８２５０号公報に
は、無置換芳香族ニトロアルデヒドを、シアナミドまた
はジシアンジアミドなどで被毒したラネ−ニッケルによ
り還元する方法が記載されている。しかし、この方法
は、ハロゲン置換の芳香族ニトロアルデヒドについて
は、収率が記載されてなく、またアルデヒドとニトロ基
がメタ位、パラ位の位置関係にある芳香族ニトロアルデ
ヒドは記載されているが、オルトの位置関係にある化合
物は記載されてない。 ．特開平２−７２１５９号公報には、ハロゲン置換芳
香族ニトロアセタ−ルを、触媒としてラネ−ニッケルな
どの存在下、接触還元させてハロゲン置換芳香族アミノ
アセタ−ルを生成させる反応が記載されている。しか
し、この公報の明細書には、アセタ−ル基とニトロ基と
の芳香族環上の位置関係が、パラ位にある化合物のみ記
載されており、オルト位およびメタ位の位置関係にある
化合物の記載はない。また、この公報の明細書には、触
媒としてニッケル、白金、パラジウム、ロジウム、ルテ
ニウムおよびレニウムが記載されているが、実施例はラ
ネ−ニッケルのみが記載されているにすぎない。本発明
者らは、本願化合物を、炭素を担体とするパラジウム、
ルテニウム触媒の存在下、接触還元させたが、３，４−
ジハロ−６−アミノベンズアルデヒド又は３，４−ジハ
ロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類はほとん
ど得られないか、低収率であった。

【００１４】．ジャ−ナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサイティ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、第８７
巻、２７６７頁、１９６５年）には、ジハロゲン化ニト
ロベンゼンを白金硫黄炭素によるにより還元する方法が
記載されている。しかし、この方法は、ハロゲン含有芳
香族ニトロ化合物にのみ適用されており、化合物の分子
内に容易に還元されるアルデヒド基もしくはアセタ−ル
基を、ハロゲン原子とニトロ基を同時に持つ化合物には
言及されていない。

【００１５】従って、公知の製法〜のいずれもが、
本発明の製法のような４，５−ジハロアニリン誘導体を
得る工業的方法としては不満があった。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】

【００１７】本発明者らは、前記公知のキノリン環の製
法における問題点を解決すべく、前記のＦｒｉｅｄｌａ
ｎｄｅｒ反応を用いることにより、特定の位置に塩素、
フッ素を有するキノリン環を効率よく形成させることが
できるのではないかと着想し、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ
反応に用いる前駆体について鋭意検討した結果、３−フ
ルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセ
タ−ル類から出発する場合、３−フルオロ−４−クロロ
−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を経由する
ことによりキノリン環を高収率で得ることができること
を見出した。また、３−フルオロ−４−クロロ−６−ア
ミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を含む３、４−ジク
ロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を高収
率で得ることができる製造方法も見出した。

【００１８】本発明は、キノリン環の特定の位置に塩
素、フッ素を有するキノリン環合成を、選択性に優れた
Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応を用いて行うための前駆体
およびそれらの製造方法を提供することを目的とする。

【００１９】本発明の第１の発明は、式（Ｉ）

【００２０】

【化５】

【００２１】で表される３−フルオロ−４−クロロ−６
−アミノベンズアルデヒドに関し、本発明の第２の発明
は、一般式（１）

【００２２】

【化６】

【００２３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は互いに結合していて
もよい炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）で表さ
れる３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアル
デヒドアセタ−ル類に関し、

【００２４】本発明の第３の発明は、一般式（２）

【００２５】

【化７】

【００２６】〔式中、Ｙはホルミル基、−ＣＨ（Ｏ
Ｒ¹ ）（ＯＲ² ）で示されるアセタ−ル基を示し
（Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示す。）、Ｘ¹ 、Ｘ²
は互いに独立してハロゲン原子を示す。〕で表される
４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体を、白金含有触媒
またはルテニウム含有触媒で、有機溶媒中、加圧下、接
触水素還元することを特徴とする４，５−ジハロアニリ
ン誘導体の製造方法に関し、

【００２７】本発明の第４の発明は、４，５−ジハロニ
トロベンゼン誘導体が３−フルオロ−４−クロロ−６−
ニトロベンズアルデヒドである請求項１に記載の３−フ
ルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドの製
造方法に関し、

【００２８】本発明の第５の発明は、４，５−ジハロニ
トロベンゼン誘導体が、一般式（３）

【００２９】

【化８】

【００３０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示
す。）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−ニト
ロベンズアルデヒドアセタ−ル類である特許請求の範囲
第２項に記載の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノ
ベンズアルデヒドアセタ−ル類の製造方法に関し、

【００３１】本発明の第６の発明は、触媒が、白金硫黄
炭素である請求項３に記載の製造方法に関し、

【００３２】本発明の第７の発明は、触媒が、ルテニウ
ム−アルミナ触媒である請求項３に記載の製造方法に関
し、

【００３３】本発明の第８の発明は、有機溶媒が酢酸の
炭素原子数１〜４のアルキルエステルである請求項３、
請求項４、請求項５、請求項６、請求項７に記載の製造
方法に関し、

【００３４】本発明の第９の発明は、反応系に合成ゼオ
ライトを添加する、請求項３、請求項４、請求項５、請
求項６、請求項７、請求項８に記載の製造方法に関す
る。

【００３５】本発明の目的化合物である４，５−ジハロ
アニリン誘導体の一つは、式（Ｉ）で表される３−フル
オロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド〔以下
化合物（１）ともいう〕である。

【００３６】本発明の目的化合物である４，５−ジハロ
アニリン誘導体のもう一つは、一般式（１）で表される
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒ
ドアセタ−ル類〔以下化合物（２）ともいう〕におけ
る、Ｒ¹ 、Ｒ² は互いに結合していてもよい炭素原子数
１〜４のアルキル基を示し、互いに結合していない場合
には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性
体を含む）、ブチル基（異性体を含む）のようなアルキ
ル基を挙げることができ、特にメチル基、エチル基が好
ましく、互いに結合してしている場合には、Ｒ¹ 、Ｒ²
は一緒になって、例えばエチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン
基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基のようなポリ
メチレン基を構成することができ、特にエチレン基を構
成することが好ましい。

【００３７】本発明の目的化合物である４，５−ジハロ
アニリン誘導体のもう一つの目的化合物である、一般式
（１）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミ
ノベンズアルデヒドアセタ−ル類の化合物としては、例
えば３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアル
デヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ
−６−アミノベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３
−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド
ジプロピルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６
−アミノベンズアルデヒドジブチルアセタ−ル、３−フ
ルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチ
レンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミ
ノベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、２−（３
−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４−
メチル−１，３−ジオキソラン（異性体を含む）、２−
（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−
４，４−ジメチル−１，３−ジオキシソラン、２−（３
−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，
５−ジメチル−１，３−ジオキシソラン（異性体を含
む）、を挙げることができ、３−フルオロ−４−クロロ
−６−アミノベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３
−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド
ジエチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−
アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、が好まし
い。

【００３８】前記の４，５−ジハロアニリン誘導体は、
例えば反応式（１）

【００３９】

【化９】

【００４０】で表される反応により製造される。反応式
（１）で表される反応は、一般式（２）で表される４，
５−ジハロニトロベンゼン誘導体を、白金含有触媒また
はルテニウム含有触媒で、有機溶媒中、加圧下、接触水
素還元させることにより４，５−ジハロアニリン誘導体
を生成させる反応である。

【００４１】本発明の製法において原料化合物として使
用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニト
ロベンゼン誘導体の表すＹは、アルデヒド基または−Ｃ
Ｈ（ＯＲ¹ ）（ＯＲ² ）で示されるアセタ−ル基を示
し、該アセタ−ル基の示すＲ¹、Ｒ² は前記のＲ¹ 、Ｒ
² を示す。

【００４２】本発明の製法において原料化合物として使
用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニト
ロベンゼン誘導体の表すＸ¹ 、Ｘ² は、互いに独立して
ハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げるこ
とができ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。

【００４３】本発明の製法において原料化合物として使
用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニト
ロベンゼン誘導体としては、Ｙがアルデヒド基を示す場
合には、前記のＸ¹ 、Ｘ² を持つ化合物であり、例えば
３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド、
３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３，
４−ジブロモ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フル
オロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−
クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド、
３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドなどの３，４−ジハロニトロベンズアルデヒドを挙げ
ることができ、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズ
アルデヒド、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアル
デヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズ
アルデヒド、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベ
ンズアルデヒドが好ましく、３，４−ジクロロ−６−ニ
トロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６
−ニトロベンズアルデヒドがさらに好ましい。

【００４４】本発明の製法において原料化合物として使
用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニト
ロベンゼン誘導体は、Ｙがアルデヒド基を示す場合に
は、例えば、参考例に記載された方法に準じて、３−フ
ルオロ−４−クロロベンズアルデヒドと濃硫酸および発
煙硝酸よりなる混酸とを反応させて３−フルオロ−４−
クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドに誘導することが
できる。

【００４５】本発明の製法において原料化合物として使
用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニト
ロベンゼン誘導体としては、Ｙが−ＣＨ（ＯＲ¹ ）（Ｏ
Ｒ²）で示されるアセタ−ル基を示す場合、前記の
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ¹ 、Ｘ² を持つ化合物であり、例えば
３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメ
チルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベン
ズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ
−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、
３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジト
リメチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロ
ベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロ
ロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、
３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレ
ンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズア
ルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−
クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−
ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアル
デヒドジエチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ
−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３
−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド
トリメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−
６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−
フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドジ
エチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニ
トロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオ
ロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチ
レンアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニト
ロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−クロロ−
４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルア
セタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベン
ズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−
ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセ
タ−ル、２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノ
フェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン（異性
体を含む）、２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−ア
ミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ジオキシ
ソラン、２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノ
フェニル）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキシソラ
ン（異性体を含む）、などの３，４−ジハロ−６−ニト
ロベンズアルデヒドアセタ−ル類を挙げることができ、

【００４６】３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズア
ルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６
−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４
−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンア
セタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデ
ヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニト
ロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジク
ロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−
ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドト
リメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６
−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フ
ルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエ
チルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニト
ロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−クロロ−
４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルア
セタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベン
ズアルデヒドエチレンアセタ−ルが好ましく、

【００４７】３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアル
デヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニ
トロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジ
クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−
ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアル
デヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ
−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ルがさ
らに好ましい。

【００４８】本発明の製法において原料化合物として使
用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニト
ロベンゼン誘導体は、Ｙが−ＣＨ（ＯＲ¹ ）（ＯＲ² ）
で示されるアセタ−ル基を示す場合には、例えば、参考
例に記載された方法に準じて、前記の３−フルオロ−４
−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドと脂肪族アルコ
−ル、脂肪族ジオ−ルまたはトリアルキルオルソ酸エス
テルとを、酸触媒の存在下、反応させることにより３−
フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドア
ルキレンアセタ−ル又は３−フルオロ−４−クロロ−６
−ニトロベンズアルデヒドジアルキレンアセタ−ルに誘
導できる。

【００４９】本発明の製法において使用される触媒とし
ては、通常白金またはルテニウムを含有する触媒が好ま
しく用いられる。白金を含有する触媒としては、白金硫
黄触媒（Ｐｌａｔｉｎｕｍ ｏｎ ｓｕｌｆｉｅｄ ｃ
ａｒｂｏｎ）が好ましく、ルテニウムを含有する触媒と
しては、ルテニウム−アルミナ触媒が好ましい。なお、
白金硫黄触媒、ルテニウム−アルミナ触媒は、試薬とし
て販売されており、入手は容易である。

【００５０】前記白金またはルテニウム含有触媒におけ
る、白金またはルテニウム金属の担持量は、通常担体に
対して０．１〜２０重量％の割合になる量であり、１〜
１０重量％の割合になる量が好ましい。触媒としての使
用量は、通常、前記４，５−ジハロニトロベンゼン誘導
体に対して１〜１００重量％の割合になる量であり、２
〜８０重量％になる量が好ましい。

【００５１】本発明の製法における水素圧は、通常１〜
５０気圧の範囲で用いられ、圧力が高いほど反応速度も
速い傾向にあるが、工業的には１〜３０気圧の範囲で十
分な反応速度が得られる。本発明の製法における反応温
度は、使用する４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体に
よって異なるが、通常０〜１５０℃の範囲であり、１０
〜１００℃の範囲が好ましい。

【００５２】本発明の製法において用いられる有機溶媒
としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓ
ｅｃ−ブチルのような、酢酸の炭素原子数１〜４の直鎖
又は分枝状のアルキル基とのエステルが好ましく、酢酸
エチルが好ましい。本発明の製法において用いられる有
機溶媒の使用量は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導
体に対して、通常等量〜５０倍量（容量／重量）の割合
になる量であり、２〜２０倍量（容量／重量）の割合に
なる量が好ましい。

【００５３】本発明の製法において用いられる有機溶媒
として、従来接触還元反応によく使用されるアルコ−ル
系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エ−テル系溶媒を用い
た場合、本反応は進行するが、選択性が極めて悪く、多
くの副生物が生じる。

【００５４】本発明の製法において、脱水剤としてモレ
キュラ−シ−ブス（合成ゼオライト）を反応系に添加す
ることにより、副生物の生成を抑制することができる。
本発明の製法におけるモレキュラ−シ−ブスの添加量
は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体１ｇに対し
て、通常０．１〜３ｇの割合になる量でよい。モレキュ
ラ−シ−ブスの使用する規格としては、４Ａ，３Ａなど
が使用可能であり、使用する形態としては、粉末でも粒
状でも使用可能であるが、攪拌操作上、粉末のモレキュ
ラ−シ−ブスであることが好ましい。

【００５５】本発明の製法における反応時間は、使用す
る水素圧、反応温度によって大きく異なるが、通常１〜
５０時間で行われる。

【００５６】本発明の製法において、生成した４，５−
ジハロアニリン誘導体を含む反応混合液から該化合物を
得る方法は、通常の抽出操作、洗浄操作、分離操作を組
み合わせて行えばよく、例えば、反応混合液に有機溶媒
を添加して溶媒抽出を行い、さらに希アルカリ水溶液で
洗浄した後に、減圧濃縮を行って粗精製物を得て、この
粗精製物を通常の、蒸留、再結晶等の操作により生成物
を得ることが好ましい。

【００５７】

【発明の効果】本発明の目的化合物である、３−フルオ
ロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３−フ
ルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセ
タ−ル類を用いれば、従来の製造方法に比べると、高収
率でキノリン類を得ることができる製造方法を用いるこ
とができる。本発明の製法を用いれば、４，５−ジハロ
ニトロベンゼン誘導体より４，５−ジハロアニリン誘導
体を、選択性よく、高収率で得ることができる。

【００５８】

【実施例】以下に実施例および参考例を示す。

【００５９】実施例１ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル４．０ｇ（１６．２ミリモル）を
酢酸エチル４０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エ
チル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．８ｇと粉末モ
レキュラ−シ−ブス４Ａ ５．０ｇとを加え、２０気圧
の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながら５時間加熱攪拌
して反応させた。得られた反応溶液を濾過し、減圧濃縮
し、得られた残渣をカラムクロマトグム（アルミナ、活
性度 １；溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）に付して、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノ
ベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル２．９７ｇ（１
３．６ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−
６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の
収率＝８４％）。ＨＰＬＣで定量分析すると反応収率は
９５％であった。 融点：５５．５〜５６．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）＝４．００−４．１１（６Ｈ，ｍ，Ｏ−Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₂ −Ｏ、ＮＨ₂ ） ５．７８（１Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ） ６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）

【００６０】実施例２ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル３．０ｇ（１２．１ミリモル）を
酢酸エチル３０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エ
チル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．８ｇを加え、
２０気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながらで５時
間加熱攪拌して反応させた。得られた反応溶液１を濾過
し、生成した３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベ
ンズアルデヒドエチレンアセタ−ルを分離していない濾
液を、６０℃に加熱したｐ−トルエンスルホン酸２３０
ｍｇ（１．２ミリモル）とピルビン酸メチル１２．４ｇ
（１２１ミリモル）との混合溶液に、２．５時間で滴下
した。滴下後、さらに６０℃に保ったまま５時間加熱攪
拌して反応させた。得られた反応溶液２を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液３０ミリリットルで洗浄した後、メタ
ノ−ル３０ミリリットルを加えた。生成した６−フルオ
ロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸メチルを分離
せずに、さらに水素化ホウ素ナトリウム４．０ｇ（１０
６ミリモル）を加えて、２時間攪拌して反応させた。

【００６１】得られた反応溶液３に水６０ミリリットル
を加えて分液し、水層を酢酸エチル４０ミリリットルで
抽出した。合わせた有機層に、２Ｎ−塩酸２０ミリリッ
トル、１Ｎ−塩酸水溶液１０ミリリットルを加えて、２
回抽出した。合わせた水層を５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とし、析出した６−フルオロ−７−ク
ロロ−２−キナルジンメタノ−ルを１．１３ｇ（５．３
ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニ
トロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝
４４％）。

【００６２】融点：１３９．５〜１４０．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）＝４．２３（１Ｈ，ｔ，ＯＨ） ４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ₂ ） ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）

【００６３】実施例３ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ド４．０ｇ（１９．７ミリモル）を酢酸エチル７２ミリ
リットルに溶解し得られた酢酸エチル溶液に、５％白金
硫黄炭素０．７２ｇを加え、４気圧の水素雰囲気下で、
５時間攪拌して反応させた。得られた反応溶液を濾過
後、減圧濃縮して３−フルオロ−４−クロロ−６−アミ
ノベンズアルデヒド３．３４ｇ（純度９５％、３−フル
オロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドとして
１８．３ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ
−６−ニトロベンズアルデヒド基準の収率＝９３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）＝６．０５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＮＨ₂ ） ６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ９．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）

【００６４】実施例４ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）を
酢酸エチル１０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エ
チル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．１ｇを加え、
２０気圧の水素雰囲気下で、５０℃に保ちながらで４時
間加熱攪拌して反応させた。得られた反応溶液を濾過
後、ＨＰＬＣで定量分析すると、３−フルオロ−４−ク
ロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル
０．３８ｇ（１．７５ミリモル）を含む酢酸エチル溶液
が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ
−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準
の反応収率＝８８％）。

【００６５】実施例５ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）と
炭酸ナトリウム０．１０ｇとをメタノ−ル１０ミリリッ
トルに懸濁した、得られた懸濁液に５％ルテニウム−ア
ルミナ０．１０ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、
５０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。得
られた反応溶液を濾過後、濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｃ−２００、溶離
液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付して３−
フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエ
チレンアセタ−ル０．３１ｇ（１．４ミリモル）を得た
（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデ
ヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝７０％）。

【００６６】実施例６ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル４．０ｇ（１６．２ミリモル）、
粉末モレキュラ−シ−ブス ４Ａ ５．０ｇと５％ルテ
ニウム−アルミナ０．８０ｇとを酢酸エチル４０ミリリ
ットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲
気下で、８０℃に保ちながら１５時間加熱攪拌して反応
させた。得られた反応溶液を濾過後、ＨＰＬＣで定量分
析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズ
アルデヒドエチレンアセタ−ル３．３６ｇ（１５．５ミ
リモル）を含む酢酸エチル溶液が得られたことがわかっ
た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアル
デヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝９５．７
％）。

【００６７】実施例７ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル２．０ｇ（８．１ミリモル）、５
％白金硫黄炭素０．３２ｇとを酢酸エチル２０ミリリッ
トルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気
下で、４０℃に保ちながら６時間加熱攪拌して反応させ
た。得られた反応溶液を濾過後、ＨＰＬＣで定量分析す
ると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアル
デヒドエチレンアセタ−ル０．７６ｇ（３．５ミリモ
ル）を含む酢酸エチル溶液が得られたことがわかった
（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデ
ヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝４３％）。

【００６８】実施例８ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ド０．５０ｇ（２．５ミリモル）と５％ルテニウム−ア
ルミナ５０ｍｇとをメタノ−ル５ミリリットルに懸濁
し、得られた懸濁液を、２０気圧の水素雰囲気下で、７
０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。得ら
れた反応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−
フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド
０．３３ｇ（１．９ミリモル）を含むメタノ−ル溶液が
得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−
６−ニトロベンズアルデヒド基準の反応収率＝７７
％）。

【００６９】実施例９ ３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレ
ンアセタ−ル２．１４ｇ（８．１４ミリモル）を酢酸エ
チル２０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶
液に５％ルテニウム−アルミナ０．４０ｇ，粉末モレキ
ュラ−シ−ブス４Ａ ２．５ｇを加え、２０気圧の水素
雰囲気下で、７０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反
応させた。得られた反応溶液を、濾過し、減圧濃縮し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−〔フロリジ−
ル（商品名：和光純薬工業株式会社製）、溶離液；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〕に付して、３，４−ジ
クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−
ル １．５１ｇ（６．５ミリモル）を得た（３，４−ジ
クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−
ル基準の収率＝８０％）。
融点７６〜７８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）＝３．９９〜４．１１（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ
₂ −ＣＨ₂ −Ｏ） ４．２４（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ₂ ） ５．７６（１Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ） ６．７５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ） ７．３７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）

【００７０】比較例１ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．５ミリモル）、
５％ルテニウム−炭素０．１０ｇと炭酸ナトリウム０．
１０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁し、得ら
れた懸濁液を、２０気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保
ちながら４時間加熱攪拌して反応させた。 得られた反
応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオ
ロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレン
アセタ−ルは全く認められなかった。主生成物は、４−
クロロ−３−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒドエ
チレンアセタ−ルであった。

【００７１】比較例２ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．５ミリモル）、
５％パラジウム−炭素０．１０ｇと炭酸ナトリウム０．
２０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁し、得ら
れた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で２時間攪拌し、
次いで１気圧の水素雰囲気下で１時間攪拌して反応させ
た。得られた反応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析す
ると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアル
デヒドエチレンアセタ−ルは全く認められなかった。主
生成物は、３−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド
エチレンアセタ−ルであった。

【００７２】比較例３ 特開昭６２−２３８２５０号公報の記載の方法に準じ
て、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアル
デヒドエチレンアセタ−ル０．５ｇ（２．０ミリモ
ル）、ラネ−ニッケル２０ｍｇとジシアンジアミド２０
ｍｇとをメチルエチルケトン６．５ミリリットルに懸濁
し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で１時間
攪拌し、次いで６０℃に昇温させた後、２時間攪拌して
反応させたが、反応は進行しなかった。更にラネ−ニッ
ケル２０ｍｇを追加して、２０気圧の水素雰囲気下で、
６０℃を保ったまま２時間攪拌して反応させたが、懸濁
液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−
４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセ
タ−ルは全く認められず、反応はほとんど進行していな
かった。

【００７３】比較例４ ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）と
５％パラジウム−炭素０．１０ｇとをメタノ−ル１０ミ
リリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、１気圧の水素
雰囲気下で、５時間攪拌して反応させた。得られた反応
溶液を、濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオ
ロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレン
アセタ−ル９１ｍｇ（０．４２ミリモル）を含むメタノ
−ル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４
−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ
−ル基準の反応収率＝１７％）。

【００７４】比較例５ 特開平２−７２１５９号公報の記載の方法に準じて、３
−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド
エチレンアセタ−ル１．３１ｇ（５．０ミリモル）とラ
ネ−ニッケル２００ｍｇとをテトラヒドロフラン１０ミ
リリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、１気圧の水素
雰囲気下で、５０℃に昇温させて２．５時間攪拌して反
応させたが、ほとんど反応は進行しなかった。更に４気
圧の水素雰囲気下で、５０℃を保ったまま５．５時間攪
拌して反応させた。（特開平２−７２１５９号公報の記
載の方法には、還元反応時間の記載がない。） 得られた反応懸濁液を、濾過後、ＨＰＬＣで定量分析す
ると３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアル
デヒドエチレンアセタ−ルの転化率は８０％であった
が、目的物の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベ
ンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは１０％の反応収率
（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデ
ヒドエチレンアセタ−ル基準）であることがわかった。

【００７５】参考例１：３−フルオロ−４−クロロベン
ズアルデヒド５０．６ｇを〔フルオロケム社製（英
国）〕濃硫酸４０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁
液に氷冷下、発煙硝酸（比重１．５２）８９．７ｇを、
反応温度が１０℃を越えない速度で滴下攪拌して反応さ
せた。滴下終了後、さらに同温度に保ったまま、１５分
間攪拌して反応させた。得られた反応混合物の液温を室
温に戻した後、反応混合物を氷水５００ミリリットル中
に加え、トルエン３００ミリリットル、トルエン２００
ミリリットルで２回抽出した。合わせた抽出有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ミリリットルで３回
洗浄した後、減圧濃縮して、黄色固体の３−フルオロ−
４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド５７．１ｇを
粗精製物として得た。本固体はガスクロマトグラフで測
定すると、９４．５％の純度があり、精製しなくても次
工程の使用には問題がなかった。該黄色固体１０ｇを、
トルエン５ミリリットルとヘキサン１０ミリリットルと
の混合溶液から再結晶を行って純度９９．４％の３−フ
ルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド８．
２ｇを精製物として得た。 精製物の物性 融点：６８．５〜７０．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）＝７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） １０．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，ＣＨＯ）

【００７６】参考例２：前記の参考例１で得られた粗精
製３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデ
ヒド３０ｇをエチレングリコ−ル２４．６ミリリットル
に溶解して、得られたエチレングリコ−ル溶液にｐ−ト
ルエンスルホン酸５６０ｍｇを添加して、１２０℃に保
ったまま１２時間加熱攪拌して反応させた。得られた反
応溶液を室温まで冷却した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液２５０ミリリットルを加え、トルエン３００ミリ
リットル、トルエン１５０ミリリットルを加えて、２回
抽出した。合わせた有機層を水１００ミリリットルで３
回洗浄した後、減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン
３．７ミリリットルとヘキサン１１０ミリリットルとの
混合溶媒で再結晶して３−フルオロ−４−クロロ−６−
ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル３０ｇを得
た。ＨＰＬＣ分析による純度は９７％であった。 融点：４７〜４８．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）＝３．９９−４．１１（４Ｈ，ｍ，Ｏ−Ｃ
Ｈ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ） ６．４８（１Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ） ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．０９（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）

【００７７】参考例３ 前記の実施例３で得られた３−フルオロ−４−クロロ−
６−アミノベンズアルデヒド０．６６ｇをピルビン酸メ
チル１．１６ｇに懸濁し、得られた懸濁液に、酢酸５ミ
リモルを加えた後、１１０℃に昇温させ、同温度を保っ
たまま５時間加熱攪拌して反応させた。得られた反応溶
液を室温（２０℃）まで冷却し、酢酸エチル２０ミリリ
ットルを加えた後、０℃に冷却し、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液８５ミリモル、飽和炭酸水素ナトリウム３０
ミリリットルで洗浄した後、抽出した。得られた有機層
を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧乾
燥を行って６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カ
ルボン酸メチル０．８２ｇを得た。 融点：１３９．５〜１４１．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）＝４．０９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ） ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）

【００７８】参考例４ ピルビン酸メチルの代わりにピルビン酸エチル１．３２
ｇを用いた他は参考例３と同様にして、６−フルオロ−
７−クロロキノリン−２−カルボン酸エチル０．５３ｇ
を得た。 融点：１２２〜１２３．℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）＝１．４９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₃ ） ４．５６（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ） ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）

【００７９】なお、本実施例などにおいて、使用した分
析方法は下記に示す方法である。 １：高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析法 カラム：ＯＤＳ−８０ＴＭ １５０ｍｍ ｘ ４．６φ カラム温度：４０℃ 溶離液：アセトニトリル：水：トリエチルアミン＝５０
０：５００：１の溶液を酢酸でｐＨ６．５に調整した液
体。 検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ 流速：１．０ミリリットル／ｍｉｎ． 内部標準物質：ジフェニルエ−テル

【００８０】２：ガスクロマトグラフ（ＧＣ）分析法 カラム：ＯＶ−１７ １０％ ユニポ−トＨＰ カラム長：１ｍ カラム温度：１００〜２３０℃、５℃／ｍｉｎ．昇温 注入部温度：２３０℃ 検出部温度：２３０℃ 検出器：ＦＩＤ キャリア−ガス：窒素

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 221/00 Ｃ０７Ｃ 221/00 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベン
   ズアルデヒド。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は互いに結合していてもよい炭素原
   子数１〜４のアルキル基を示す。）で表される３−フル
   オロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ
   −ル類。
3. 【請求項３】 一般式（２） 【化３】 〔式中、Ｙはホルミル基、−ＣＨ（ＯＲ¹ ）（ＯＲ² ）
   で示されるアセタ−ル基を示し（Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同
   じ意味を示す。）、Ｘ¹ 、Ｘ² は互いに独立してハロゲ
   ン原子を示す。〕で表される４，５−ジハロニトロベン
   ゼン誘導体を、白金含有触媒またはルテニウム含有触媒
   で、有機溶媒中、加圧下、接触水素還元することを特徴
   とする４，５−ジハロアニリン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 ４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体が
   ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒ
   ドである請求項３に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 ４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体
   が、一般式（３） 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ意味を示す。）で表さ
   れる３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンジルア
   ルデヒドアセタ−ル類である請求項３項に記載の製造方
   法。
6. 【請求項６】 触媒が、白金硫黄炭素である請求項３に
   記載の製造方法。
7. 【請求項７】 触媒が、ルテニウム−アルミナ触媒であ
   る請求項３に記載の製造方法。
8. 【請求項８】 有機溶媒が酢酸の炭素原子数１〜４のア
   ルキルエステルである請求項３、請求項４、請求項５、
   請求項６、請求項７に記載の製造方法。
9. 【請求項９】 反応系に合成ゼオライトを添加する、請
   求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７、請
   求項８に記載の製造方法。