KR20170023158A - 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물을 제조하는 방법 - Google Patents

2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물을 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 의해, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고, 수소 원자가 2 위치에 결합하고, 또한 리튬화 반응이 2 위치에서 가장 활성이 되도록, 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드를 준비하고, 그 벤즈알데히드 중의 포르밀기를 아세탈 보호하고, 2 위치를 순차 리튬화, 아지화 및 아미노화하고, 이어서, 아세탈 탈보호하는 것을 포함하는, 아미노기가 2 위치에 결합하고, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고 또한 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드를 제조하는 방법이 제공된다.

Description

2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물을 제조하는 방법 {METHOD FOR PRODUCING 2-AMINO-SUBSTITUTED BENZALDEHYDE COMPOUND}
본 발명은 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원은 2014년 9월 1일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2014-177563호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
아미노벤즈알데히드 화합물은, 특허문헌 3 이나 특허문헌 4 등에 개시되어 있는 바와 같이 농의약의 제조 중간체로서 유용하다. 아미노벤즈알데히드 화합물의 제조 방법이 여러 가지 제안되어 있다.
예를 들어, 특허문헌 1 은, 트리아자노난과 산을 반응시켜, 2-아미노벤즈알데히드 화합물을 제조하는 방법 (식 (1) 참조) 을 개시하고 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
특허문헌 2 는, 3-플루오로-4-클로로-6-아미노벤즈알데히드를 개시하고 있다. 이 화합물은 3-플루오로-4-클로로-6-니트로벤즈알데히드를 백금 함유 촉매 또는 루테늄 함유 촉매로, 유기 용매 중, 가압하, 접촉 수소 환원시킴으로써 얻어진다. 특허문헌 3 은, 2-아미노-3-메톡시벤즈알데히드 유도체의 제조 방법을 개시하고 있다.
일본 공개특허공보 평5-255211호 일본 공개특허공보 평8-283217호 WO2007/117607 A1 일본 공개특허공보 2013-237648호
2-아미노-3-할로게노-벤즈알데히드 또는 2-아미노-3-알콕시-벤즈알데히드는, 벤젠 고리에 포르밀기와 아미노기와 할로게노기 또는 알콕시기가 이웃하여 치환되어 있는 불안정한 구조의 화합물이다. 그 화합물은 분자간 축합을 일으키기 쉽다. 그 때문에, 2-아미노-3-할로게노-벤즈알데히드 또는 2-아미노-3-알콕시-벤즈알데히드를 마일드한 조건으로 고수율로 얻는 것이 곤란하다.
본 발명의 과제는, 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물 (식 (III) 참조) 을 마일드한 조건으로 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
[화학식 2]
Figure pct00002
식 (III) 중, R3 은 할로게노기 또는 알콕시기이다. R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 또는 시아노기이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 이하의 형태를 포함하는 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
〔1〕할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고, 수소 원자가 2 위치에 결합하고, 또한 리튬화 반응이 2 위치에서 가장 활성이 되도록, 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드 (이하, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 이라고 하는 경우가 있다) 를 준비하고,
2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 중의 포르밀기를 아세탈 보호하고,
2 위치를 순차 리튬화, 아지화 및 아미노화하고,
이어서, 아세탈 탈보호하는 것을 포함하는,
아미노기가 2 위치에 결합하고, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고 또한 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드를 제조하는 방법.
〔2〕할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고, 수소 원자가 2 위치에 결합하고, 또한 붕소화 반응이 2 위치에서 가장 활성이 되도록, 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드 (이하, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 라고 하는 경우가 있다) 를 준비하고,
2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 중의 포르밀기를 아세탈 보호하고,
2 위치를 순차 붕소화, 아지화 및 아미노화하고,
이어서, 아세탈 탈보호하는 것을 포함하는,
아미노기가 2 위치에 결합하고, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고 또한 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드를 제조하는 방법.
〔3〕상기의 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 또는 (I-2) 가 식 (I-12) 로 나타내는 화합물인,〔1〕또는〔2〕에 기재된 제조 방법.
[화학식 3]
Figure pct00003
〔식 (I-12) 중,
R3 은 할로게노기 또는 알콕시기이다.
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 또는 시아노기이다.
단,
R4 가 수소 원자인 경우, R5 가 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.
R5 가 수소 원자인 경우, R4 또는 R6 중 어느 적어도 일방이 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.
R6 이 수소 원자인 경우, R5 가 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.〕
〔4〕식 (III-1) 로 나타내는 화합물.
[화학식 4]
Figure pct00004
식 (III-1) 중, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 할로게노기이다.
본 발명의 2-아미노-3,4-디할로벤즈알데히드 (식 (III-1) 참조) 는 신규한 화합물이다. 본 발명의 2-아미노-3,4-디할로벤즈알데히드는 농의약의 제조 중간체로서 유용하다. 본 발명의 제조 방법에 의하면, 2-아미노-3,4-디할로벤즈알데히드 등의 농의약의 제조 중간체로서 유용한 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물 (식 (III) 참조) 을 고수율로 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법으로 얻어지는 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물은, 아미노기가 2 위치에 결합하고, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고 또한 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드이다. 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물은 식 (III) 으로 나타내는 화합물이다.
[화학식 5]
Figure pct00005
식 (III) 중, R3 은 할로게노기 또는 알콕시기이다. R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 또는 시아노기이다.
식 (III) 으로 나타내는 화합물 중, 식 (III-1) 로 나타내는 화합물은 신규한 화합물이다.
[화학식 6]
Figure pct00006
식 (III-1) 중, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 할로게노기이다.
식 (III) 으로 나타내는 화합물은, 농의약의 제조 중간체로서 유용하다.
(제 1 실시형태)
본 발명의 제 1 실시형태에 관련된 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물을 제조하는 방법은, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 을 준비하고, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 중의 포르밀기를 아세탈 보호하고, 2 위치를 순차 리튬화, 아지화 및 아미노화하고, 이어서, 아세탈 탈보호하는 것을 포함하는 방법이다.
본 발명에 사용되는 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 은, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고, 수소 원자가 2 위치에 결합하고, 또한 리튬화 반응이 2 위치에서 가장 활성이 되도록, 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드이다. 구체적으로는, 식 (I-1) 로 나타내는 화합물이다.
[화학식 7]
Figure pct00007
식 (I-1), R3 은 할로게노기 또는 알콕시기이다. R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 또는 시아노기이다.
본 발명에 바람직하게 사용되는 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 은, 식 (I-12) 로 나타내는 화합물이다.
[화학식 8]
Figure pct00008
〔식 (I-12) 중,
R3 은 할로게노기 또는 알콕시기이다.
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 또는 시아노기이다.
단,
R4 가 수소 원자인 경우, R5 가 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.
R5 가 수소 원자인 경우, R4 또는 R6 중 어느 적어도 일방이 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.
R6 이 수소 원자인 경우, R5 가 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.〕
2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 은, 예를 들어, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고, 수소 원자가 2 위치에 결합하고, 또한 리튬화 반응이 2 위치에서 가장 활성이 되도록, 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤젠을, 공지된 방법으로 클로로메틸화하고, 이어서 산화함으로써 얻을 수 있다 (식 (A) 참조).
[화학식 9]
Figure pct00009
2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 중의 포르밀기의 아세탈 보호는, 공지된 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 디올을 산성 조건으로 반응시키는 방법을 들 수 있다. 디올로는, 에틸렌글리콜 등의 1,2-디올, 1,3-프로판디올 등의 1,3-디올이 바람직하게 사용된다. 또한, 탄소수 1 ∼ 6 의 1 가 알코올도 바람직하게 사용된다. 탄소수 1 ∼ 6 의 1 가 알코올 중에서도, 탄소수 1 ∼ 3 의 1 가 알코올이 보다 바람직하게 사용되고, 메탄올, 에탄올 등이 더욱 바람직하게 사용된다. 이 반응은 카르보닐기를 보호하기 위해서 자주 사용되는 반응이다. 이 반응은 가역 반응이므로, 반응을 완결시키기 위해서, 디올이나 1 가 알코올을 과잉으로 사용하거나, 부생하는 물을 제거하는 것이 바람직하다.
[화학식 10]
Figure pct00010
2 위치의 리튬화, 아지화 및 아미노화 그리고 아세탈 탈보호는, 공지된 방법으로 실시할 수 있다. 리튬화는, 예를 들어, n-부틸리튬 등의 유기 리튬 화합물을 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 아지화는, 예를 들어, 토실아지드 등의 아지드 화합물을 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 아미노화는, 예를 들어, 팔라듐 촉매의 존재하의 환원 반응에 의해 실시할 수 있다. 아세탈 탈보호는, 예를 들어, 물을 첨가함으로써 실시할 수 있다.
본 발명의 제 1 실시형태에 관련된 제조 방법의 예로서, 3,4-디 치환 벤즈알데히드에 디올을 반응시켜 3,4-디 치환 페닐-고리형 아세탈을 얻고, 이것을 리튬화하고, 이어서 이것에 아지화제를 반응시켜 (2-아지드-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈을 얻고, 그 (2-아지드-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈을 환원하여 (2-아미노-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈을 얻고, 이어서, 그 (2-아미노-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈로부터 디올을 탈리시키는 것을 포함하는 (식 (C) 참조) 방법을 들 수 있다.
또한, 식 (C) 중, R3 및 R4 는 치환기이다. 그 치환기는, 디올, 아지화물 및 환원제에 대해 불활성 또는 저활성인 것이 바람직하다. 그 치환기로는, 할로게노기가 바람직하고, 플루오로기가 보다 바람직하다.
[화학식 11]
Figure pct00011
3,4-디 치환 벤즈알데히드는, 시판되고 있는 것, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조되는 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 3,4-디플루오로벤즈알데히드는, 1,2-디플루오로벤젠을 브롬화하여 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠을 얻고, 이것에 일산화탄소를 반응시킴으로써, 또는 1,2-디플루오로벤젠에 염화나트륨, 황산 및 파라포름알데히드를 작용시켜 4-클로로메틸-1,2-디플루오로벤젠을 얻고, 이것에 과산화수소를 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
3,4-디 치환 벤즈알데히드와 디올의 반응은, 산성 조건으로 실시하는 것이 바람직하다. 디올로는, 에틸렌글리콜 등의 1,2-디올, 1,3-프로판디올 등의 1,3-디올이 바람직하게 사용된다. 이 반응은 카르보닐기를 보호하기 위해서 자주 사용되는 반응이다. 이 반응은 가역 반응이므로, 반응을 완결시키기 위해서, 디올을 과잉으로 사용하거나, 부생하는 물을 제거하는 것이 바람직하다.
다음으로, n-BuLi 등의 염기를 작용시켜 2 위치를 리튬화한다. 그리고, 톨루엔술포닐아지드, 트리플루오로메탄술포닐아지드 등의 아지화제에 의한 구핵 치환 반응에 의해 벤젠 고리에 아지드기를 도입한다. 아지드기는 2 위치에 우선적으로 도입된다.
(2-아지드 3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈에, 팔라듐 촉매 존재하에 수소 가스를 작용시키거나, 수소화 알루미늄리튬 등의 환원제 혹은 인 화합물을 작용시키거나 함으로써 아지드기를 아미노기로 할 수 있다.
그리고, 보호기였던 고리형 아세탈 구조로부터 디올을 탈리시키고, 카르보닐기로 되돌린다. 이 반응은 물의 존재하, 산성 조건에서 실시할 수 있다.
(제 2 실시형태)
본 발명의 제 2 실시형태에 관련된 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물을 제조하는 방법은, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 를 준비하고, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 중의 포르밀기를 아세탈 보호하고, 2 위치를 순차 붕소화, 아지화 및 아미노화하고, 이어서, 아세탈 탈보호하는 것을 포함하는 방법이다.
본 발명에 사용되는 2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 는, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고, 수소 원자가 2 위치에 결합하고, 또한 붕소화 반응이 2 위치에서 가장 활성이 되도록, 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드이다. 구체적으로는, 식 (I-2) 로 나타내는 화합물이다.
[화학식 12]
Figure pct00012
식 (I-2) 중, R3 은 할로게노기 또는 알콕시기이다. R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 또는 시아노기이다. 본 발명에 바람직하게 사용되는 2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 는, 식 (I-12) 로 나타내는 화합물이다. 2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 는, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 중의 포르밀기의 아세탈 보호는, 제 1 실시형태에 있어서 설명한 방법과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
2 위치의 붕소화, 아지화 및 아미노화 그리고 아세탈 탈보호는, 공지된 방법으로 실시할 수 있다. 붕소화는, 예를 들어, 보레이트 반응제를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 아지화는, 예를 들어, 토실아지드 등의 아지드 화합물을 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 아미노화는, 예를 들어, 팔라듐 촉매의 존재하의 환원 반응에 의해 실시할 수 있다. 아세탈 탈보호는, 예를 들어, 물을 첨가함으로써 실시할 수 있다.
본 발명의 제 2 실시형태에 관련된 제조 방법의 예로서, 3,4-디 치환 벤즈알데히드에 디올을 반응시켜 3,4-디 치환 페닐-고리형 아세탈을 얻고, 그 3,4-디 치환 페닐-고리형 아세탈에 보레이트 반응제를 작용시켜 (2-디하이드록시보릴-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈을 얻고, 그 (2-디하이드록시보릴-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈에 아지화제를 반응시키고, 환원하여 (2-아미노-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈을 얻고, 이어서, 그 (2-아미노-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈로부터 디올을 탈리시키는 것을 포함하는 방법을 들 수 있다. 3 위치 및 4 위치의 치환기는, 디올, 보레이트화제, 아지화제 및 환원제에 대해 불활성 또는 저활성인 것이 바람직하다. 그 치환기로는, 할로게노기가 바람직하고, 플루오로기가 보다 바람직하다.
제 2 실시형태의 제법은, 3,4-디 치환 페닐-고리형 아세탈을 리튬화시키는 대신에 붕소화시키는 점에서, 제 1 실시형태와 상이하다. 보레이트 반응제는 n-BuLi 등의 유기 리튬과 트리알콕시보란으로 이루어지는 물질이다. 이 반응에 의해, (2-디하이드록시보릴-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈이 생성된다.
생성된 (2-디하이드록시보릴-3,4-디 치환 페닐)-고리형 아세탈에, 아지화물과 NaBH4 등의 환원제를 구리 촉매의 존재하에 작용시킴으로써, 아미노기에의 전화 (轉化) 와 탈보호가 진행된다.
이상의 반응은, 모두 마일드한 조건하에서 반응이 진행되어, 분자 사이에서의 축합 반응이 잘 일어나지 않는다. 본 발명의 방법에 의하면, 2-아미노-3,4-디 치환 벤즈알데히드 등의 식 (III) 으로 나타내는 화합물을 고수율로 얻을 수 있다.
실시예
실시예를 나타내어, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 본 발명의 기술적 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
〔실시예 1〕 2-아미노-3,4-디플루오로벤즈알데히드의 제조
(공정 1) 2-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥소란의 제조
[화학식 13]
Figure pct00013
3,4-디플루오로벤즈알데히드 50.22 g (순도 99.7 %, 352 m㏖) 을 톨루엔 176 ㎖ 에 용해시켰다. 이 용액에 에틸렌글리콜 23 ㎖ (389 m㏖) 를 첨가하였다. 그 반응계를 질소 치환하고, 딘·스탁 장치를 사용하여 탈수하면서 2.4 시간 환류시켰다. 그 후, 반응액을 94 ℃ 까지 냉각하고, p-톨루엔술폰산 1 수화물 0.33 g (1.73 m㏖) 을 첨가하고, 1.7 시간 환류시켰다. 또한 에틸렌글리콜 4.2 ㎖ (71.0 m㏖) 를 추가하고, 2.5 시간 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 이것에 5 % 수산화나트륨 수용액 100 ㎖ 를 첨가하였다. 수상을 분리하여 톨루엔 50 ㎖ 로 생성물을 추출하고, 유기상을 모아서 물 50 ㎖ 로 세정하였다. 이어서 포화 식염수 50 ㎖ 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 2-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥소란의 생성률은 94.1 % 였다. 얻어진 화합물의 1H-NMR 분석 결과는 이하와 같았다.
Figure pct00014
(공정 2) 2-(2-아지드-3,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥소란의 제조
[화학식 14]
Figure pct00015
(배치 반응)
질소 기류하, 2-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥소란 1.93 g (순도 96.1 %, 9.96 m㏖) 을 톨루엔 20 ㎖ 에 용해시켰다. 반응액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 1.65 ㎖ (11.1 m㏖) 를 첨가하고, 이어서 n-부틸리튬 1.6 M 헥산 용액 6.9 ㎖ (11.0 m㏖) 를 8 분에 걸쳐 적하하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
그 후, 토실아지드 15 % 톨루엔 용액 22.5 ㎖ (15.2 m㏖) 를 5 분에 걸쳐 적하하고, 반응 용액을 0 ℃ 까지 승온시키고 1 시간 교반하였다. 물 50 ㎖ 를 첨가하고, 톨루엔상을 분리하였다. 톨루엔상으로부터 물 20 ㎖ 로 생성물을 추출하였다. 수상을 모아서 아세트산에틸 20 ㎖ 로 4 회 추출하였다. 아세트산에틸상을 모아서 포화 식염수 20 ㎖ 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 2-(2-아지드-3,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥소란의 생성률은 83.7 % 였다.
(공정 3) 6-(1,3-디옥소란-2-일)-2,3-디플루오로아닐린의 제조
[화학식 15]
Figure pct00016
2-(2-아지드-3,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥소란 20.2 % 아세트산에틸 용액 11.30 g (10.0 m㏖) 에, 10 % 팔라듐탄소 22.3 ㎎ (수분 55.24 %, 팔라듐 순분 9.3 μmol) 을 첨가하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 수소로 치환하였다. 그 후, 반응 용액을 40 ℃ 로 승온시키고, 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분리하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 정량 분석한 결과, 6-(1,3-디옥소란-2-일)-2,3-디플루오로아닐린의 생성률은 95.5 % 였다.
얻어진 화합물의 1H-NMR 분석 결과는 이하와 같았다.
Figure pct00017
(공정 4) 2-아미노-3,4-디플루오로벤즈알데히드의 제조
[화학식 16]
Figure pct00018
6-(1,3-디옥소란-2-일)-2,3-디플루오로아닐린 1.01 g (순도 99.5 %, 5.00 m㏖) 을, 아세톤-물 1 : 1 혼합액 15 ㎖ 에 용해시켰다. 반응 용액을 30 ℃ 로 승온하고, p-톨루엔술폰산피리디늄 14.7 ㎎ (0.0584 m㏖) 을 첨가하고, 2.7 시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 40 ℃ 로 승온하여 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여 하룻밤 방치한 후, 아세톤을 첨가하여 균일 용액으로 하였다. 용액을 정량 분석한 결과, 2-아미노-3,4-디플루오로벤즈알데히드의 생성률은 96.5 % 였다.
얻어진 화합물의 1H-NMR 분석 결과는 이하와 같았다.
Figure pct00019
〔실시예 2〕2-아미노-3,4-디플루오로벤즈알데히드의 제조
공정 2 를 이하에 기재하는 플로우 반응으로 실시한 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 방법으로 2-아미노-3,4-디플루오로벤즈알데히드를 제조하였다.
(플로우 반응)
50 ㎖ 메스 플라스크에 2-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥소란 4.14 g (순도 96.0 %, 21.2 m㏖), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 2.72 g (23.4 m㏖) 을 칭량하여 취하고, 톨루엔으로 50 ㎖ 에 메스업한 용액을 조제하였다 (A 액으로 한다).
A 액, 및 n-부틸리튬 1.6 M 헥산 용액 (B 액으로 한다) 을 각각 50 ㎖ 가스타이트 시린지로 흡인하고, 시린지 펌프에 세트하여, 플로우 리액터에 접속하였다. 펌프의 유량은, 혼합액의 체류 시간이 30 초간, n-부틸리튬이 기질에 대해 1.1 당량이 되도록 설정하였다. 플로우 리액터의 예냉부 (豫冷部), 리튬화 체류부를 -30 ℃ 로 냉각하고, A 액 및 B 액의 송액을 동시에 개시하였다. A 액과 B 액의 혼합액이 유출될 때까지 송액한 후, 일단 송액을 정지하였다. 토실아지드 15 % 톨루엔 용액 22.5 ㎖ (15.2 m㏖) 가 들어간 반응 용기를 질소 기류하, 0 ℃ 로 냉각하고, 거기에 플로우 리액터를 접속하여 다시 송액을 개시하였다. A 액을 23.54 ㎖ (기질 10.0 m㏖) 송액한 시점에서 A 액, B 액 양방의 송액을 정지하였다. B 액의 송액량은 6.883 ㎖ (n-부틸리튬 11.0 m㏖) 이었다.
그 후, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 물 50 ㎖ 를 첨가하고, 톨루엔상을 분리한 후, 물 20 ㎖ 로 생성물을 추출하였다. 수상을 모아서 아세트산에틸 20 ㎖ 로 4 회 추출하였다. 아세트산에틸상을 모아서 포화 식염수 20 ㎖ 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 2-(2-아지드-3,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥소란의 생성률은 94.1 % 였다.
얻어진 화합물의 1H-NMR 분석 결과는 이하와 같았다.
Figure pct00020
산업상 이용가능성
본 발명의 제조 방법에 의하면, 2-아미노-3,4-디할로벤즈알데히드 등의 농의약의 제조 중간체로서 유용한 2-아미노 치환 벤즈알데히드 화합물을 고수율로 얻을 수 있다. 그 때문에, 본 발명은 산업상 매우 유용하다.

Claims (4)

  1. 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고, 수소 원자가 2 위치에 결합하고, 또한 리튬화 반응이 2 위치에서 가장 활성이 되도록, 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드 (이하, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 이라고 한다) 를 준비하고,
    2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 중의 포르밀기를 아세탈 보호하고,
    2 위치를 순차 리튬화, 아지화 및 아미노화하고,
    이어서, 아세탈 탈보호하는 것을 포함하는,
    아미노기가 2 위치에 결합하고, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고 또한 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드를 제조하는 방법.
  2. 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고, 수소 원자가 2 위치에 결합하고, 또한 붕소화 반응이 2 위치에서 가장 활성이 되도록, 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드 (이하, 2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 라고 한다) 를 준비하고,
    2-비치환 벤즈알데히드 (I-2) 중의 포르밀기를 아세탈 보호하고,
    2 위치를 순차 붕소화, 아지화 및 아미노화하고,
    이어서, 아세탈 탈보호하는 것을 포함하는,
    아미노기가 2 위치에 결합하고, 할로게노기 또는 알콕시기가 3 위치에 결합하고 또한 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 혹은 시아노기가 4 위치, 5 위치 및 6 위치에 각각 독립적으로 결합하고 있는 벤즈알데히드를 제조하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기의 2-비치환 벤즈알데히드 (I-1) 또는 (I-2) 가 식 (I-12) 로 나타내는 화합물인, 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure pct00021

    〔식 (I-12) 중,
    R3 은 할로게노기 또는 알콕시기이다.
    R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 할로게노기, 알콕시기 또는 시아노기이다.
    단,
    R4 가 수소 원자인 경우, R5 가 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.
    R5 가 수소 원자인 경우, R4 또는 R6 중 어느 적어도 일방이 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.
    R6 이 수소 원자인 경우, R5 가 수소 원자, 알킬기 또는 시아노기이다.〕
  4. 식 (III-1) 로 나타내는 화합물.
    [화학식 2]
    Figure pct00022

    식 (III-1) 중, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 할로게노기이다.
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