CN114230547A - 取代苯甲醛缩醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种取代苯甲醛缩醇的合成方法。该取代苯甲醛缩醇具有式(I)所示结构：X1和X2分别独立地选自卤素或空，n为1或2；合成方法包括：在惰性气体气氛中，使取代硝基苯在镍系催化剂的存在下发生还原反应，得到取代苯胺，还原反应在第一溶剂中进行：在第二溶剂中，使取代苯胺、多聚甲醛和氧化剂进行氧化脱氮重排反应，得到取代苯甲醛肟：在第三溶剂中，使取代苯甲醛肟、对苯二酚和二元醇在固体酸催化剂的存在下进行醛基保护反应，得到取代苯甲醛缩醇：固体酸催化剂为固体超强酸类化合物。上述方法制得的取代苯甲醛缩醇具有较高的产率和纯度，且反应原料简单易得，反应条件温和，成本较低，有利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体而言，涉及一种取代苯甲醛缩醇的合成方法。
背景技术
目前合成3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的方法主要包括以下几种：
(1)以3,4-二氟溴苯为原料，使3,4-二氟溴苯与格氏试剂反应并用甲苯提取得到3,4-二氟苯甲醛，再采用乙二醇对醛基进行保护，得到3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇。其合成路线如下：
然而，该合成路线中所用原料3,4-二氟溴苯的价格较高，不易购得。
(2)以3,4-二氟甲苯为原料，在臭氧等氧化剂的作用下先生成醛，再对醛基进行保护制得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇。其合成路线如下：
然而，该合成路线中需要用到臭氧等强氧化剂，反应条件较为苛刻，同时存在一定的安全隐患。
(3)以邻二氟苯为原料，依次经氯甲基化、氧化、乙二醇保护制备得到3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇。该合成路线如下：
然而，该合成路线中以邻二氟苯为原料，其价格较高，而且，制备得到的目标产物收率偏低，不利于进行规模化生产。
因此，有必要研究并开发出一种取代苯甲醛缩醇的合成方法，这对于实现目标产物收率提高的同时降低原料成本具有重要意义。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种取代苯甲醛缩醇的合成方法，以解决采用现有技术中取代苯甲醛缩醇的合成方法难以同时实现反应条件温和、反应原料成本低以及产物收率和纯度高的问题。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种取代苯甲醛缩醇的合成方法，该取代苯甲醛缩醇具有式(I)所示结构：
X1和X2分别独立地选自卤素或空，n为1或2；取代苯甲醛缩醇的合成方法包括：
在惰性气体气氛中，使取代硝基苯在镍系催化剂的存在下发生还原反应，得到取代苯胺，还原反应在第一溶剂中进行，取代苯胺的合成路线如下：
在第二溶剂中，使取代苯胺、多聚甲醛和氧化剂进行氧化脱氮重排反应，得到取代苯甲醛肟，取代苯甲醛肟的合成路线如下：
在第三溶剂中，使取代苯甲醛肟、对苯二酚和二元醇在固体酸催化剂的存在下进行醛基保护反应，得到取代苯甲醛缩醇，取代苯甲醛缩醇的合成路线如下：
固体酸催化剂为固体超强酸类化合物。
进一步地，还原反应过程包括：将取代硝基苯、镍系催化剂与第一溶剂混合，得到第一反应体系；在惰性气氛中，对第一反应体系进行加热并发生还原，得到取代苯胺；优选地，惰性气氛选自氮气和/或氩气；优选地，加热过程的温度为50～70℃，时间为6～8h；更优选地，在进行加热过程的同时进行第一搅拌，第一搅拌过程的时间为6～8h。
进一步地，还原反应过程中，取代硝基苯、镍系催化剂与第一溶剂的重量比为1:(0.2～2):(1～10)；优选地，镍系催化剂选自镍和/或铁镍合金；第一溶剂选自重量浓度为10～85wt％的甲酸。
进一步地，氧化脱氮重排反应过程包括：将取代苯胺、多聚甲醛和第二溶剂进行第一回流反应，得到第一产物体系；将氧化剂与第一产物体系混合进行第二回流反应，得到取代苯甲醛肟；优选地，第一回流反应过程的温度为80～85℃，时间为8～10h；优选地，第二回流反应过程的温度为75～80℃，时间为5～8h；更优选地，在进行第二回流反应过程的同时进行第二搅拌，第二搅拌过程的时间为5～8h。
进一步地，氧化脱氮重排反应过程中，取代苯胺、多聚甲醛与氧化剂的物质的量之比为1:(1～3):(4.5～7.5)，取代苯胺与第二溶剂的体积比为1:(2～5)。
进一步地，氧化剂选自过氧化氢和/或过氧化氢叔丁醇；第二溶剂选自乙腈和/或二氧六环；多聚甲醛的聚合度为15～22。
进一步地，醛基保护反应过程包括：在氮气气氛中，将取代苯甲醛肟、第三溶剂和pH调节剂进行第三回流反应，得到第三回流产物体系；pH调节剂选自盐酸、乙酸和硫酸组成的组中的一种或多种；使二元醇、固体酸催化剂与第三回流产物体系进行第四回流反应，得到取代苯甲醛缩醇；优选地，第三回流反应过程的温度为100～105℃，时间为2～6h；优选地，第四回流反应过程的温度为110～115℃，时间为6～8h；更优选地，在进行第三回流反应过程的同时进行第三搅拌，第三搅拌过程的时间为2～4h。
进一步地，取代苯甲醛肟、对苯二酚、二元醇与固体酸催化剂的重量比为100:(0.05～0.2):(200～400):(1～3)。
进一步地，二元醇选自乙二醇和/或丙二醇；第三溶剂选自甲苯和/或苯。
进一步地，取代硝基苯选自3,4-二氟硝基苯和/或对氟硝基苯；或，取代苯胺选自3,4-二氟苯胺和/或对氟苯胺；或，取代苯甲醛缩醇选自3,4-二氟苯甲酸缩乙二醇。
应用本发明的技术方案，与邻二氟苯相比，该合成方法中采用取代硝基苯为起始原料，其成本更低。与传统的加氢工艺相比，在惰性气氛中，且在镍系催化剂的催化作用下进行，使取代硝基苯与第一溶剂中的活性氢源发生还原反应，这能够提高反应安全性，同时使反应条件更为温和。该合成方法中采用固体超强酸类化合物作为催化剂，该类化合物无毒，无刺激性，使用安全，可回收，反应结束后体系无需进行后处理，不产生废水。
总之，采用上述合成方法制备取代苯甲醛缩醇时，其具有较高的产率和纯度，且反应原料简单易得，成本较低，有利于取代苯甲醛缩醇的规模化生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的取代苯甲醛缩醇的合成方法存在难以同时实现反应条件温和，反应原料成本低以及产物收率和纯度高的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种取代苯甲醛缩醇的合成方法，取代苯甲醛缩醇具有式(I)所示结构：
X1和X2分别独立地包括但不限于卤素或空，n为1或2；取代苯甲醛缩醇的合成方法包括：
在惰性气体气氛中，使取代硝基苯在镍系催化剂的存在下发生还原反应，得到取代苯胺，还原反应在第一溶剂中进行，取代苯胺的合成路线如下：
在第二溶剂中，使取代苯胺、多聚甲醛和氧化剂进行氧化脱氮重排反应，得到取代苯甲醛肟，取代苯甲醛肟的合成路线如下：
在第三溶剂中，使取代苯甲醛肟、对苯二酚和二元醇在固体酸催化剂的存在下进行醛基保护反应，得到取代苯甲醛缩醇，取代苯甲醛缩醇的合成路线如下：
固体酸催化剂为固体超强酸类化合物。
与邻二氟苯相比，该合成方法中采用取代硝基苯为起始原料，其成本更低。与传统的加氢工艺相比，在惰性气氛中，且在镍系催化剂的催化作用下进行，使取代硝基苯与第一溶剂中的活性氢源发生还原反应，这能够提高反应安全性，同时使反应条件更为温和。该合成方法中采用固体超强酸类化合物作为催化剂，该类化合物无毒，无刺激性，使用安全，可回收，反应结束后体系无需进行后处理，不产生废水。
总之，采用上述合成方法制备取代苯甲醛缩醇时，其具有较高的产率和纯度，且反应原料简单易得，成本较低，有利于取代苯甲醛缩醇的规模化生产。
在一种优选的实施方式中，固体酸催化剂包括但不限于固体超强酸类化合物。本申请中固体超强酸类化合物是指哈密特酸度函数(H0)＜-14.52的酸。
在一种优选的实施方式中，还原反应过程包括：将取代硝基苯、镍系催化剂与第一溶剂混合，得到第一反应体系；在惰性气氛中，对第一反应体系进行加热并发生还原，得到取代苯胺。相比于传统的加氢工艺，采用上述方法制备取代苯胺，惰性气氛有利于避免还原产物被空气中的氧气还原，有利于提高还原产物的纯度；同时，反应条件更稳温和，在加热条件下就能够提高取代苯胺的产率。
为了进一步提高取代苯胺的纯度和产率，优选地，惰性气氛包括但不限于氮气和/或氩气。
为了进一步提高取代苯胺的纯度和产率，优选地，加热过程的温度为50～70℃，时间为6～8h。
在一种优选的实施方式中，在进行加热过程的同时进行第一搅拌，第一搅拌过程的时间为6～8h。采用上述方式有利于提高第一反应体系中取代硝基苯的分散均匀性，同时有利于提高镍系催化剂与取代硝基苯的反应剧烈程度，进而有利于提高还原反应的反应效率。
在一种优选的实施方式中，还原反应过程中，取代硝基苯、镍系催化剂与第一溶剂的重量比为1:(0.2～2):(1～10)。取代硝基苯、镍系催化剂与第一溶剂的重量比包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高反应原料的利用率，同时，有利于发挥镍系催化剂的催化作用，进而提高还原反应的反应效率，提高还原产物取代苯胺的生成速率。
为了进一步提高还原产物取代苯胺的生成速率，优选地，镍系催化剂包括但不限于镍和/或铁镍合金。铁镍合金包括但不限于F101Fe、F102Fe和F103Fe组成的组中的一种或多种。
为了进一步提高第一溶剂与取代硝基苯以及镍系催化剂的相容性，使反应平稳进行，同时，与镍系催化剂作用可提供氢源，进一步发挥其还原性，优选地，第一溶剂包括但不限于重量浓度为10～85wt％的甲酸；
在一种优选的实施方式中，氧化脱氮重排反应过程包括：将取代苯胺、多聚甲醛和第二溶剂进行第一回流反应，得到第一产物体系；将氧化剂与第一产物体系混合进行第二回流反应，得到取代苯甲醛肟。采用第一回流反应有利于使取代苯胺和多聚甲醛在第二溶剂中充分混合和分散，再将氧化剂与该第一产物体系进行混合进行第二回流反应，这有利于提高取代苯甲醛肟的产率。同时，与现有技术相比，以取代苯胺为原料制备取代苯甲醛肟的过程中无需对反应体系进行纯化，这简化了制备流程。
为了进一步提高取代苯胺和多聚甲醛在第二溶剂中的溶解度，同时进一步提高取代苯胺和多聚甲醛的分散均匀性，进而有利于提高反应活性，优选地，第一回流反应过程的温度为80～85℃，时间为8～10h。
为了进一步提高第二回流反应的反应程度，进而进一步提高取代苯甲醛肟的产率，优选地，第二回流反应过程的温度为75～80℃，时间为5～8h。
在一种优选的实施方式中，在进行第二回流反应过程的同时进行第二搅拌，第二搅拌过程的时间为5～8h。采用上述方式有利于提高第一产物体系和氧化剂的分散均匀性，同时有利于提高第一产物体系与氧化剂的反应剧烈程度，进而有利于提高氧化脱氮重排反应的反应效率。
在一种优选的实施方式中，氧化脱氮重排反应过程中，取代苯胺、多聚甲醛与氧化剂的物质的量之比为1:(1～3):(4.5～7.5)，取代苯胺与第二溶剂的体积比为1:(2～5)。取代苯胺、多聚甲醛与氧化剂的物质的量之比包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高取代苯胺、多聚甲醛与氧化剂的原料利用率，有利于氧化剂氧化性的发挥，进而提高取代苯甲醛肟的产率；同时还有利于提高取代苯甲醛肟的纯度。同时，取代苯胺与第二溶剂的体积比包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于使取代苯胺在第二溶剂中分散地更加均匀，进而有利于使其反应地更加充分，从而进一步提高取代苯甲醛肟的原料利用率。
在一种优选的实施方式中，氧化剂包括但不限于过氧化氢和/或过氧化氢叔丁醇。相比于其它氧化剂，上述氧化剂对于取代苯甲胺的氧化更具有针对性，采用上述种类的氧化剂有利于提高取代苯甲醛肟的产率。
为了进一步提高取代苯甲醛肟的产率，优选地，当氧化剂为过氧化氢时，过氧化氢的重量浓度为35wt％。
在一种优选的实施方式中，第二溶剂包括但不限于乙腈和/或二氧六环；相比于其它种类，采用上述种类的第二溶剂有利于提高第二溶剂与取代苯胺、多聚甲醛以及氧化剂间的相容性，进而有利于使其反应地更加充分。
在一种优选的实施方式中，多聚甲醛的聚合度为15～22。多聚甲醛的聚合度包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高反应速率，同时提高取代苯甲醛肟的产率。
在一种优选的实施方式中，醛基保护反应过程包括：在氮气气氛中，将取代苯甲醛肟、第三溶剂和pH调节剂进行第三回流反应，得到第三回流产物体系；pH调节剂包括但不限于盐酸、乙酸和硫酸组成的组中的一种或多种；使二元醇、固体酸催化剂与第三回流产物体系进行第四回流反应，得到取代苯甲醛缩醇。相比于将醛基保护反应所需原料直接混合并进行反应，先采用第三回流反应有利于使取代苯甲醛肟在第三溶剂中充分混合和分散，再将该第三回流产物体系与二元醇、固体酸催化剂混合进行第四回流反应，这有利于提高取代苯甲醛缩醇的产率。
为了进一步提高取代苯甲醛肟在第三溶剂中的溶解性，优选地，第三回流反应过程的温度为100～105℃，时间为2～6h。
为了进一步提高取代苯甲醛缩醇的产率和纯度，优选地，第四回流反应过程的温度为110～115℃，时间为6～8h。
在一种优选的实施方式中，在进行第三回流反应过程的同时进行第三搅拌，第三搅拌过程的时间为2～4h。采用上述方式有利于提高取代苯甲醛肟的分散均匀性，同时有利于提高取代苯甲醛肟与盐酸反应的剧烈程度，进而有利于提高第三回流产物体系的反应效率，便于后续进行第四回流反应。
在一种优选的实施方式中，取代苯甲醛肟、对苯二酚、二元醇与固体酸催化剂的重量比为100:(0.05～0.2):(200～400):(1～3)。取代苯甲醛肟、对苯二酚、二元醇与固体酸催化剂的重量比包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高醛基保护反应过程中上述各反应原料的原料利用率，进而提高目标产物取代苯甲醛缩醇的产率。
上述合成方法能够得到一系列取代苯甲醛缩醇，反应适应性强。为了得到所需种类的取代苯甲醛缩醇，在一种优选的实施方式中，二元醇包括但不限于乙二醇和/或丙二醇。
在一种优选的实施方式中，第三溶剂包括但不限于甲苯和/或苯。相比于其它种类，采用上述种类的第三溶剂有利于进一步提高醛基保护反应过程中上述各反应原料的溶解性，进一步提高反应进行的程度，同时为该醛基保护反应提供适宜的化学反应环境。
在一种优选的实施方式中，取代硝基苯包括但不限于3,4-二氟硝基苯和/或对氟硝基苯；或，取代苯胺包括但不限于3,4-二氟苯胺和/或对氟苯胺；或，取代苯甲醛缩醇包括但不限于3,4-二氟苯甲酸缩乙二醇。上述合成方法能够得到一系列取代苯甲醛缩醇，反应适应性强，由其适用于上述种类的取代苯甲醛缩醇的合成。
在一种优选的实施方式中，第一反应装置包括但不限于间歇式反应釜，第二反应装置和第三反应装置分别独立地包括但不限于间歇式反应釜。相比于其它反应装置，上述种类的反应装置操作简便，特别适用于上述还原反应、氧化脱氮重排反应和醛基保护反应。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
一种3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的合成方法，其合成路线如下：
一种3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的合成方法，包括：
(1)3,4-二氟苯胺的合成：
先向2L的玻璃三口瓶中，加入1mol、159g的3,4-二氟硝基苯(化合物1)，550g重量百分含量为50wt％的甲酸，分批加入40g的兰尼镍(庄信万丰Johnson Matthey，型号A-50E0)得到第一反应体系。3,4-二氟硝基苯、兰尼镍与甲酸的物质的量比为159:40:275。
在氮气保护下，对该第一反应体系进行加热，开始进行还原反应，该加热过程的温度为55～60℃，时间为8h，该加热过程中同时对其进行第一搅拌，第一搅拌的时间为8h，还原反应结束后将其降温至室温，得到含化合物1的固液混合物。经过滤除去甲酸盐，剩余混合液采用二氯甲烷进行第一萃取，对目标产物层进行水洗和浓缩，得到123g的3,4-二氟苯胺(化合物2)。
测得3,4-二氟苯胺的收率为95％，经气相色谱仪(GC)测得其纯度为98％。将该化合物2直接用于下一步制备过程中，无需进行提纯。
(2)3,4-二氟苯甲醛肟的合成：
将步骤(1)中制得的3,4-二氟苯胺投入1L三口瓶中，加入300mL乙腈(第二溶剂)、45g多聚甲醛(聚合度为16.6)，在85℃的温度下进行第一回流反应，且该第一回流反应的时间为8h，得到第一产物体系。
将该第一产物体系降温，并加入370mL重量分数为35wt％的过氧化氢作为氧化剂，开始进行第二回流反应，同时进行第二搅拌，该第二回流反应和搅拌的时间均为6h，得到含化合物3的固液混合物。上述过程中，3,4-二氟苯胺、多聚甲醛与过氧化氢的物质的量之比为1:1.6:4.5，3,4-二氟苯胺与乙腈的体积比为1:2.4。减压蒸出乙腈，降温，再加入甲苯进行第二萃取，对上述含化合物3的固液混合物水洗得到3,4-二氟苯甲醛肟(化合物3)的甲苯溶液。该化合物3直接用于下一步制备过程中，无需进行提纯。
(3)3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的合成：
将步骤(2)中制得的3,4-二氟苯醛肟的甲苯溶液转入2L三口瓶中，加入225mL重量分数为31wt％的盐酸和0.075g对苯二酚(HQ抗氧剂)，氮气保护下开始进行第三回流反应，该第三回流反应的温度为100～102℃，时间为2h，得到第三回流产物体系。使该第三回流产物体系降至室温，经分液得到有机层，对该有机层进行水洗，再加入300g乙二醇，2.7g固体酸催化剂HND-8(江阴市南大合成有限公司，超强酸类固体催化剂)，并开始进行第四回流反应，该第四回流反应的温度为110～113℃，时间为6h，得到含化合物4的固液混合物。3,4-二氟苯甲醛肟、对苯二酚、乙二醇与HND-8的重量比为127:0.075:300:2.7(换算为100:0.059:236:2.13)。
将该含化合物4的固液混合物经过滤除去固体酸催化剂HND-8，对有机层进行浓缩和蒸馏，得到140g目标产物3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇。3,4-二氟硝基苯计总收率75％。
测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的GC含量为99％，以3,4-二氟硝基苯计，3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为75％；经气相色谱仪(GC)测得其纯度为99％。
分别采用核磁共振氢谱1H-NMR和质谱MS确认化合物4的化学结构，表征结果如下：
化合物4的核磁共振氢谱数据如下：1H-NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.56-7.37(m，2H)，δ7.18-7.01(m，2H)，δ5.78(s，1H)，δ4.25-3.87(m，4H)。
化合物4的质谱数据如下：MS(m/z)：186，185([M-H]+)。
实施例2
与实施例1的区别在于：还原反应过程中，加热过程的温度为50℃。
测得3,4-二氟苯胺的收率为92％，纯度为96.2％；以3,4-二氟硝基苯计，3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为70％。
实施例3
与实施例1的区别在于：还原反应过程中，加热过程的温度为70℃，时间为6h。
测得3,4-二氟苯胺的收率为94.3％，纯度为97％；以3,4-二氟硝基苯计，3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为73％。
实施例4
与实施例1的区别在于：还原反应过程中，加热过程的温度为30℃，时间为10h。
测得3,4-二氟苯胺的收率为80％，纯度为82％；以3,4-二氟硝基苯计，3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为57％。
实施例5
与实施例1的区别在于：还原反应过程中，3,4-二氟硝基苯、兰尼镍与甲酸的物质的量比为1:2:10。
测得3,4-二氟苯胺的收率为90％，纯度为98％；以3,4-二氟硝基苯计，3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为71％。
实施例6
与实施例1的区别在于：还原反应过程中，3,4-二氟硝基苯、兰尼镍与甲酸的物质的量比为1:0.2:1。
测得3,4-二氟苯胺的收率为85％，纯度为86.6％；以3,4-二氟硝基苯计，3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为65％。
实施例7
与实施例1的区别在于：还原反应过程中，3,4-二氟硝基苯、兰尼镍与甲酸的物质的量比为1:0.1:12。
测得3,4-二氟苯胺的收率为83％，纯度为82％；以3,4-二氟硝基苯计，3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为63％。
实施例8
与实施例1的区别在于：还原反应过程中，采用铁镍合金(南宫市鸿星材料有限公司，型号为F101Fe)作为催化剂。
测得3,4-二氟苯胺的收率为95.5％，纯度为98.2％；以3,4-二氟硝基苯计，3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为75.2％。
实施例9
与实施例1的区别在于：氧化脱氮重排反应过程中，第二反应过程的温度为80℃，时间为8h。
以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为65％。
实施例10
与实施例1的区别在于：氧化脱氮重排反应过程中，第二反应过程的温度为75℃，时间为5h。
以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为70％。
实施例11
与实施例1的区别在于：氧化脱氮重排反应过程中，第二反应过程的温度为50℃，时间为10h。
以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为30％。
实施例12
与实施例1的区别在于：氧化脱氮重排反应过程中，3,4-二氟苯胺与乙腈的体积比为1:2。
以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为73％。
实施例13
与实施例1的区别在于：氧化脱氮重排反应过程中，3,4-二氟苯胺与乙腈的体积比为1:5。
以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为76％。
实施例14
与实施例1的区别在于：氧化脱氮重排反应过程中，3,4-二氟苯胺与乙腈的体积比为1:1。
以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为65％。
实施例15
与实施例1的区别在于：多聚甲醛的聚合度为15。
测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的收率为83.5％；以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为73.8％。
实施例16
与实施例1的区别在于：多聚甲醛的聚合度为22。
测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的收率为81.2％；以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为71.8％。
实施例17
与实施例1的区别在于：多聚甲醛的聚合度为30。
测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的收率为73.6％；以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为65％。
实施例18
与实施例1的区别在于：醛基保护反应过程中，第三回流反应的温度为100℃；第四回流反应的温度为110℃，时间为8h。
测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的收率为90％；以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为73％。
实施例19
与实施例1的区别在于：醛基保护反应过程中，第三回流反应的温度为105℃，时间为6h；第四回流反应的温度为115℃，时间为6h。
测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的收率为90％；以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为72.6％。
实施例20
与实施例1的区别在于：醛基保护反应过程中，第三反应的温度为80℃；第四反应的温度为90℃，时间为12h。
测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的收率为50％；以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为40％。
实施例21
与实施例1的区别在于：醛基保护反应过程中，采用丙二醇作为二元醇，最终制得3,4-二氟苯甲醛缩丙二醇。
测得3,4-二氟苯甲醛缩丙二醇的收率为89％；以3,4-二氟硝基苯计，测得3,4-二氟苯甲醛缩丙二醇的总收率为72％。
实施例22
与实施例1的区别在于：原料的种类不同，采用对氟硝基苯作为取代硝基苯。
还原反应、氧化脱氮重排反应以及醛基保护反应的过程分别与实施例1中的合成方法相同，得到目标产物化合物5。
以对氟硝基苯计，测得对氟苯甲醛缩乙二醇(化合物5)的总收率为76.8％。
分别采用核磁共振氢谱1H-NMR和质谱MS确认化合物5的化学结构，表征结果如下：
化合物5的核磁共振氢谱数据如下：1H-NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.56-7.37(m，2H)，δ7.18-7.01(m，2H)，δ5.78(S，1H)，δ4.25-3.87(m，4H)。
化合物5的质谱数据如下：MS(m/z)：168，167([M-H]+)。
对比例1
与实施例1的区别在于：以3,4-二氟硝基苯为原料，经加氢工艺还原制得3,4-二氟苯胺，其中该还原反应在高压釜中进行，设置高压釜的压力为0.2MPa，温度为30℃；且还原反应过程中，采用Pt作为催化剂氧化脱氮重排反应以及醛基保护反应的过程分别与实施例1中的合成方法相同。
经测得，3,4-二氟苯胺的收率为90％，纯度为93％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
实施例4中还原反应过程中的加热温度低于本申请优选范围(50～70℃)，时间长于本申请优选范围(6～8h)；比较实施例1至4并结合测试结果可知，实施例2中制得的3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为70％，实施例3为73％，而实施例4仅为57％，实施例4中制得的3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率明显低于实施例1、2和3。由此可知，加热过程的温度和时间包括但不限于本申请优选范围，将其限定在本申请优选范围内有利于提高取代苯胺的纯度和产率。
比较实施例1、5至7可知，还原反应过程中，3,4-二氟硝基苯、兰尼镍与甲酸的物质的量比包括但不限于本申请优选范围，将其限定在本申请优选范围内有利于提高反应原料的利用率，同时，有利于发挥镍系催化剂的催化作用，进而提高还原反应的反应效率，提高还原产物取代苯胺的生成速率。
比较实施例1、8和对比例1可知，本申请提供的合成方法中的反应条件更稳温和，同时，与其它种类的催化剂相比，采用本申请优选种类的镍系催化剂有利于进一步提高还原产物取代苯胺的生成速率。
比较实施例1、9至11可知，实施例1中制得的3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率为75％，实施例9为65％，实施例10为70％，实施例11仅为30％，远低于实施例1、9和10。由此可知，氧化脱氮重排反应过程中，第二回流反应过程的温度和时间包括但不限于本申请优选范围，将其限定在本申请优选范围内有利于进一步提高取代苯胺和多聚甲醛在第二溶剂中的溶解度，同时进一步提高取代苯胺和多聚甲醛的分散均匀性，进而有利于提高反应活性，从而有利于提高3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率。
比较实施例1、12至14可知，取代苯胺与第二溶剂的体积比包括但不限于本申请优选范围，将其限定在本申请优选范围内有利于使取代苯胺在第二溶剂中分散地更加均匀，进而有利于使其反应地更加充分，从而进一步提高取代苯甲醛肟的原料利用率，从而有利于提高3,4-二氟苯甲醛缩乙二醇的总收率。
比较实施例1、15至17可知，多聚甲醛的聚合度包括但不限于本申请优选范围，将其限定在本申请优选范围内有利于提高反应速率，同时提高取代苯甲醛肟的产率。
比较实施例1、18至20可知，第三回流反应过程的温度和时间包括但不限于本申请优选范围，将其限定在本申请优选范围内有利于进一步提高取代苯甲醛肟在第三溶剂中的溶解性；第四回流反应过程的温度和时间包括但不限于本申请优选范围，将其限定在本申请优选范围内有利于进一步提高取代苯甲醛缩醇的产率和纯度。
比较实施例1、21和22以及对比例1可知，与邻二氟苯相比，该合成方法中采用取代硝基苯为起始原料，其成本更低。与传统的加氢工艺相比，在惰性气氛中，且在镍系催化剂的催化作用下进行，使取代硝基苯与第一溶剂中的活性氢源发生还原反应，这能够提高反应安全性，同时使反应条件更为温和。该合成方法中采用固体超强酸类化合物作为催化剂，该类化合物无毒，无刺激性，使用安全，可回收，反应结束后体系无需进行后处理，不产生废水。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述取代苯甲醛缩醇具有式(I)所示结构：
X1和X2分别独立地选自卤素或空，n为1或2；所述取代苯甲醛缩醇的合成方法包括：
在惰性气体气氛中，使取代硝基苯在镍系催化剂的存在下发生还原反应，得到取代苯胺，所述还原反应在第一溶剂中进行，所述取代苯胺的合成路线如下：
在第二溶剂中，使所述取代苯胺、多聚甲醛和氧化剂进行氧化脱氮重排反应，得到取代苯甲醛肟，所述取代苯甲醛肟的合成路线如下：
在第三溶剂中，使所述取代苯甲醛肟、对苯二酚和二元醇在固体酸催化剂的存在下进行醛基保护反应，得到所述取代苯甲醛缩醇，所述取代苯甲醛缩醇的合成路线如下：
所述固体酸催化剂为固体超强酸类化合物。
2.根据权利要求1所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述还原反应过程包括：
将所述取代硝基苯、所述镍系催化剂与所述第一溶剂混合，得到第一反应体系；
在惰性气氛中，对所述第一反应体系进行加热并发生还原，得到所述取代苯胺；
优选地，所述惰性气氛选自氮气和/或氩气；
优选地，所述加热过程的温度为50～70℃，时间为6～8h；
更优选地，在进行所述加热过程的同时进行第一搅拌，所述第一搅拌过程的时间为6～8h。
3.根据权利要求1或2所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述还原反应过程中，所述取代硝基苯、所述镍系催化剂与所述第一溶剂的重量比为1:(0.2～2):(1～10)；
优选地，所述镍系催化剂选自镍和/或铁镍合金；
优选地，所述第一溶剂选自重量浓度为10～85wt％的甲酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述氧化脱氮重排反应过程包括：
将所述取代苯胺、所述多聚甲醛和所述第二溶剂进行第一回流反应，得到第一产物体系；
将所述氧化剂与所述第一产物体系混合进行第二回流反应，得到所述取代苯甲醛肟；
优选地，所述第一回流反应过程的温度为80～85℃，时间为8～10h；
优选地，所述第二回流反应过程的温度为75～80℃，时间为5～8h；
更优选地，在进行所述第二回流反应过程的同时进行第二搅拌，所述第二搅拌过程的时间为5～8h。
5.根据权利要求4所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述氧化脱氮重排反应过程中，所述取代苯胺、所述多聚甲醛与所述氧化剂的物质的量之比为1:(1～3):(4.5～7.5)，所述取代苯胺与所述第二溶剂的体积比为1:(2～5)。
6.根据权利要求5所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选自过氧化氢和/或过氧化氢叔丁醇；
所述第二溶剂选自乙腈和/或二氧六环；
所述多聚甲醛的聚合度为15～22。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述醛基保护反应过程包括：
在氮气气氛中，将所述取代苯甲醛肟、所述第三溶剂和pH调节剂进行第三回流反应，得到第三回流产物体系；所述pH调节剂选自盐酸、乙酸和硫酸组成的组中的一种或多种；
使所述二元醇、所述固体酸催化剂与所述第三回流产物体系进行第四回流反应，得到所述取代苯甲醛缩醇；
优选地，所述第三回流反应过程的温度为100～105℃，时间为2～6h；
优选地，所述第四回流反应过程的温度为110～115℃，时间为6～8h；
更优选地，在进行所述第三回流反应过程的同时进行第三搅拌，所述第三搅拌过程的时间为2～4h。
8.根据权利要求7所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述取代苯甲醛肟、所述对苯二酚、所述二元醇与所述固体酸催化剂的重量比为100:(0.05～0.2):(200～400):(1～3)。
9.根据权利要求8所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述二元醇选自乙二醇和/或丙二醇；
所述第三溶剂选自甲苯和/或苯。
10.根据权利要求1所述的取代苯甲醛缩醇的合成方法，其特征在于，所述取代硝基苯选自3,4-二氟硝基苯和/或对氟硝基苯；或，所述取代苯胺选自3,4-二氟苯胺和/或对氟苯胺；或，所述取代苯甲醛缩醇选自3,4-二氟苯甲酸缩乙二醇。
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| WO2015068173A1 (en) * | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Lee Pharma Limited | Novel oxazolidinone antibacterial compound |
| CN106573874A (zh) * | 2014-09-01 | 2017-04-19 | 日本曹达株式会社 | 制造2‑氨基取代苯甲醛化合物的方法 |
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