JP3577775B2 - ４，５−ジハロアニリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、４，５−ジハロ−アニリン誘導体及びその製造方法、更に詳しくはは３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類およびそれらの製法に関する。
前述の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類は、例えばＷＯ９４／１９３４５号公報に記載されたような抗アレルギ−剤を合成する際に中間体として有用である。
【０００２】
本発明の目的化合物の１つである３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類は、例えば、参考例に記載された方法に準じてｐ−トルエンスルホン酸の存在下、ピルビン酸アルキルエステルと反応させて縮合を行うことにより６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸エステルに誘導され、更に水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、６−フルオロ−７−クロロ−２−キナルジンメタノ−ルに誘導でき、
【０００３】
ＷＯ９４／１９３４５号公報に記載された方法に準じて、抗アレルギ−活性を持つキノリン誘導体を得ることができる。
【０００４】
本発明の目的化合物の１つである３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドは、例えば、参考例に記載された方法に準じて酢酸の存在下、ピルビン酸アルキルエステルと反応させて縮合を行うことにより６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸エステルに誘導され、更に水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、６−フルオロ−７−クロロ−２−キナルジンメタノ−ルに誘導でき、ＷＯ９４／１９３４５号公報に記載された方法に準じて、抗アレルギ−活性を持つキノリン誘導体を得ることができる。
【０００５】
【従来技術】
一般にキノリン環の形成方法としては、以下に示すような方法がある。
▲１▼．ケミカル レビュ−ス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第３５巻、１５３頁、１９４４年）には、アニリン類と不飽和アルデヒド類とを反応させるＤｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応が記載されている。ＷＯ９４／１９３４５号公報記載の製造方法も本方法である。しかし、この方法はベンゼン環に置換基がある場合、環化の方向が２通りあるため選択性が悪く、また酸化反応を伴うので還元化合物の副生が否めなく通常収率が極めて低いという点で問題があった。
▲２▼．オルガニック リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第７巻、８０頁、１９５３年）には、アニリン類とグリセリン類とを反応させるＳｋｒａｕｐ反応が記載されている。しかし、この方法は収率が極めて低いという点で問題があった。
【０００６】
▲３▼．ヘテロサイクリック コンパウンズス、（Ｒ．Ｃ，Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第４巻、４７頁、１９５２年）には、イサチン類とケトン類とを反応させるＰｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応が記載されている。しかし、この方法は４位が無置換のキノリン化合物に適用するには、４位のカルボキシル基を脱炭酸させる必要があり、２位、４位にカルボキシル基を持つキノリン化合物に適用するには、４位のカルボキシル基のみを選択的に脱炭酸させることが困難であるという点で問題があった。
▲４▼．ヘテロサイクリック コンパウンズス（Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第４巻、６０頁、１９５２年）には、２−アシルアミノアセトフェノン類を環化させるＣａｍｐ反応が記載されている。しかし、この方法は、キノリン環の４位にヒドロキシル基が残留し、４位無置換キノリン類の製法としては採用できない。
【０００７】
▲５▼．ヘテロサイクリック コンパウンズス（Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第５巻、３３１頁、１９５７年）には、アントラニル酸類とケトン類とを反応させるＮｉｅｍｅｎｔｏｗｓｋｉ反応が記載されている。しかし、この方法は、キノリン環の４位にヒドロキシル基が残留し、４位無置換キノリン類の製法としては採用できない。
従って、公知の▲１▼〜▲５▼のいずれもが、４位に置換基を持たず、２位に官能基を持つキノリン類を製造する場合の工業的製法としては不満があった。
【０００８】
本発明者らは、前記公知の製法における問題点を解決すべく、例えばオルガニック リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第２８巻、３７頁、１９８２年）に記載されているｏ−アミノベンズアルデヒド類とケトン類とを反応させてキノリン環を形成させるＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ中のａはａウムラウトを表す。以下同様である。）を用いることにより、特定の位置に塩素、フッ素を有するキノリン環を効率よく形成させることができるのではないかと着想し、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応に用いる前駆体について鋭意検討した。
【０００９】
その検討過程において、同一分子内に、ニトロ基、ハロゲン原子およびアルデヒド基またはアセタ−ル基のような、接触還元反応に反応し易い官能基を有する芳香族化合物のニトロ基のみを還元する反応が、キノリン環形成反応にＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応を用いるために必要になった。
【００１０】
従来のニトロ基とアルデヒド基を有する化合物の接触水素還元によりアミノアルデヒド得る方法は少ないながらも報告されており、また芳香族ニトロアルデヒドの選択的還元には以下のような方法がある。
【００１１】
▲１▼．ジャ−ナル オブ メディシナル ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２９巻、２３５４頁、１９８６年）には、無置換芳香族ニトロアルデヒドの塩化スズにより還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒はスズ触媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があった。
▲２▼．ジャ−ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２９巻、１８５９頁、１９９２年）には、フッ素原子、塩素原子で置換されている芳香族ニトロアルデヒドのナトリウムジチオナイトにより還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、触媒反応ではなく量論反応である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用化合物の濃度が極めて低く、収率も極めて低い点で問題があった。
【００１２】
▲３▼．ジャ−ナル オブ メディシナル ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３０巻、１７７４頁、１９８７年）には、無置換芳香族ニトロアルデヒドの硫酸鉄により還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒は鉄触媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があった。
▲４▼．ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３６１頁、１９８８年）には、無置換芳香族ニトロアルデヒドのＦｅ３ （ＯＡｃ）６ （Ｐｙ）６ により還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒は鉄触媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があった。
【００１３】
▲５▼． 特開昭６２−２３８２５０号公報には、無置換芳香族ニトロアルデヒドを、シアナミドまたはジシアンジアミドなどで被毒したラネ−ニッケルにより還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、ハロゲン置換の芳香族ニトロアルデヒドについては、収率が記載されてなく、またアルデヒドとニトロ基がメタ位、パラ位の位置関係にある芳香族ニトロアルデヒドは記載されているが、オルトの位置関係にある化合物は記載されてない。
▲６▼．特開平２−７２１５９号公報には、ハロゲン置換芳香族ニトロアセタ−ルを、触媒としてラネ−ニッケルなどの存在下、接触還元させてハロゲン置換芳香族アミノアセタ−ルを生成させる反応が記載されている。しかし、この公報の明細書には、アセタ−ル基とニトロ基との芳香族環上の位置関係が、パラ位にある化合物のみ記載されており、オルト位およびメタ位の位置関係にある化合物の記載はない。
また、この公報の明細書には、触媒としてニッケル、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムおよびレニウムが記載されているが、実施例はラネ−ニッケルのみが記載されているにすぎない。
本発明者らは、本願化合物を、炭素を担体とするパラジウム、ルテニウム触媒の存在下、接触還元させたが、３，４−ジハロ−６−アミノベンズアルデヒド又は３，４−ジハロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類はほとんど得られないか、低収率であった。
【００１４】
▲７▼．ジャ−ナル オブ アメリカン ケミカル ソサイティ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、第８７巻、２７６７頁、１９６５年）には、ジハロゲン化ニトロベンゼンを白金硫黄炭素によるにより還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、ハロゲン含有芳香族ニトロ化合物にのみ適用されており、化合物の分子内に容易に還元されるアルデヒド基もしくはアセタ−ル基を、ハロゲン原子とニトロ基を同時に持つ化合物には言及されていない。
【００１５】
従って、公知の製法▲１▼〜▲７▼のいずれもが、本発明の製法のような４，５−ジハロアニリン誘導体を得る工業的方法としては不満があった。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、前記公知のキノリン環の製法における問題点を解決すべく、前記のＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応を用いることにより、特定の位置に塩素、フッ素を有するキノリン環を効率よく形成させることができるのではないかと着想し、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応に用いる前駆体について鋭意検討した結果、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類から出発する場合、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を経由することによりキノリン環を高収率で得ることができることを見出した。
また、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を含む３、４−ジクロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を高収率で得ることができる製造方法も見出した。
【００１８】
本発明は、キノリン環の特定の位置に塩素、フッ素を有するキノリン環合成を、選択性に優れたＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応を用いて行うための前駆体およびそれらの製造方法を提供することを目的とする。
【００１９】
本発明の第１の発明は、式（Ｉ）
【００２０】
【化５】
【００２１】
で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドに関し、
本発明の第２の発明は、一般式（１）
【００２２】
【化６】
【００２３】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ は互いに結合していてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類に関し、
【００２４】
本発明の第３の発明は、一般式（２）
【００２５】
【化７】
【００２６】
〔式中、Ｙはホルミル基、−ＣＨ（ＯＲ１ ）（ＯＲ２ ）で示されるアセタ−ル基を示し（Ｒ１ 、Ｒ２ は前記と同じ意味を示す。）、Ｘ１ 、Ｘ２ は互いに独立してハロゲン原子を示す。〕で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体を、白金含有触媒またはルテニウム含有触媒で、有機溶媒中、加圧下、接触水素還元することを特徴とする４，５−ジハロアニリン誘導体の製造方法に関し、
【００２７】
本発明の第４の発明は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体が３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドである請求項１に記載の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドの製造方法に関し、
【００２８】
本発明の第５の発明は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体が、
一般式（３）
【００２９】
【化８】
【００３０】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ は前記と同じ意味を示す。）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類である特許請求の範囲第２項に記載の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類の製造方法に関し、
【００３１】
本発明の第６の発明は、触媒が、白金硫黄炭素である請求項３に記載の製造方法に関し、
【００３２】
本発明の第７の発明は、触媒が、ルテニウム−アルミナ触媒である請求項３に記載の製造方法に関し、
【００３３】
本発明の第８の発明は、有機溶媒が酢酸の炭素原子数１〜４のアルキルエステルである請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７に記載の製造方法に関し、
【００３４】
本発明の第９の発明は、反応系に合成ゼオライトを添加する、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７、請求項８に記載の製造方法に関する。
【００３５】
本発明の目的化合物である４，５−ジハロアニリン誘導体の一つは、式（Ｉ）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド〔以下化合物（１）ともいう〕である。
【００３６】
本発明の目的化合物である４，５−ジハロアニリン誘導体のもう一つは、一般式（１）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類〔以下化合物（２）ともいう〕における、Ｒ１ 、Ｒ２ は互いに結合していてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、
互いに結合していない場合には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）のようなアルキル基を挙げることができ、特にメチル基、エチル基が好ましく、
互いに結合してしている場合には、Ｒ１ 、Ｒ２ は一緒になって、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基のようなポリメチレン基を構成することができ、特にエチレン基を構成することが好ましい。
【００３７】
本発明の目的化合物である４，５−ジハロアニリン誘導体のもう一つの目的化合物である、一般式（１）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類の化合物としては、例えば
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジプロピルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジブチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン（異性体を含む）、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ジオキシソラン、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキシソラン（異性体を含む）、
を挙げることができ、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、
が好ましい。
【００３８】
前記の４，５−ジハロアニリン誘導体は、例えば反応式（１）
【００３９】
【化９】
【００４０】
で表される反応により製造される。
反応式（１）で表される反応は、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体を、白金含有触媒またはルテニウム含有触媒で、有機溶媒中、加圧下、接触水素還元させることにより４，５−ジハロアニリン誘導体を生成させる反応である。
【００４１】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体の表すＹは、アルデヒド基または−ＣＨ（ＯＲ１ ）（ＯＲ２ ）で示されるアセタ−ル基を示し、該アセタ−ル基の示すＲ１ 、Ｒ２ は前記のＲ１ 、Ｒ２ を示す。
【００４２】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体の表すＸ１ 、Ｘ２ は、互いに独立してハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
【００４３】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体としては、
Ｙがアルデヒド基を示す場合には、前記のＸ１ 、Ｘ２ を持つ化合物であり、例えば３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３，４−ジブロモ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドなどの３，４−ジハロニトロベンズアルデヒドを挙げることができ、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドが好ましく、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドがさらに好ましい。
【００４４】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体は、Ｙがアルデヒド基を示す場合には、例えば、参考例に記載された方法に準じて、３−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒドと濃硫酸および発煙硝酸よりなる混酸とを反応させて３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドに誘導することができる。
【００４５】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体としては、Ｙが−ＣＨ（ＯＲ１ ）（ＯＲ２ ）で示されるアセタ−ル基を示す場合、前記のＲ１ 、Ｒ２ 、Ｘ１ 、Ｘ２ を持つ化合物であり、例えば３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジトリメチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン（異性体を含む）、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ジオキシソラン、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキシソラン（異性体を含む）、
などの３，４−ジハロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類を挙げることができ、
【００４６】
３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルが好ましく、
【００４７】
３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ルがさらに好ましい。
【００４８】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体は、Ｙが−ＣＨ（ＯＲ１ ）（ＯＲ２ ）で示されるアセタ−ル基を示す場合には、例えば、参考例に記載された方法に準じて、前記の３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドと脂肪族アルコ−ル、脂肪族ジオ−ルまたはトリアルキルオルソ酸エステルとを、酸触媒の存在下、反応させることにより３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアルキレンアセタ−ル又は３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジアルキレンアセタ−ルに誘導できる。
【００４９】
本発明の製法において使用される触媒としては、通常白金またはルテニウムを含有する触媒が好ましく用いられる。
白金を含有する触媒としては、白金硫黄触媒（Ｐｌａｔｉｎｕｍ ｏｎ ｓｕｌｆｉｅｄ ｃａｒｂｏｎ）が好ましく、ルテニウムを含有する触媒としては、ルテニウム−アルミナ触媒が好ましい。
なお、白金硫黄触媒、ルテニウム−アルミナ触媒は、試薬として販売されており、入手は容易である。
【００５０】
前記白金またはルテニウム含有触媒における、白金またはルテニウム金属の担持量は、通常担体に対して０．１〜２０重量％の割合になる量であり、１〜１０重量％の割合になる量が好ましい。
触媒としての使用量は、通常、前記４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体に対して１〜１００重量％の割合になる量であり、２〜８０重量％になる量が好ましい。
【００５１】
本発明の製法における水素圧は、通常１〜５０気圧の範囲で用いられ、圧力が高いほど反応速度も速い傾向にあるが、工業的には１〜３０気圧の範囲で十分な反応速度が得られる。
本発明の製法における反応温度は、使用する４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体によって異なるが、通常０〜１５０℃の範囲であり、１０〜１００℃の範囲が好ましい。
【００５２】
本発明の製法において用いられる有機溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチルのような、酢酸の炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基とのエステルが好ましく、酢酸エチルが好ましい。
本発明の製法において用いられる有機溶媒の使用量は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体に対して、通常等量〜５０倍量（容量／重量）の割合になる量であり、２〜２０倍量（容量／重量）の割合になる量が好ましい。
【００５３】
本発明の製法において用いられる有機溶媒として、従来接触還元反応によく使用されるアルコ−ル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エ−テル系溶媒を用いた場合、本反応は進行するが、選択性が極めて悪く、多くの副生物が生じる。
【００５４】
本発明の製法において、脱水剤としてモレキュラ−シ−ブス（合成ゼオライト）を反応系に添加することにより、副生物の生成を抑制することができる。
本発明の製法におけるモレキュラ−シ−ブスの添加量は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体１ｇに対して、通常０．１〜３ｇの割合になる量でよい。モレキュラ−シ−ブスの使用する規格としては、４Ａ，３Ａなどが使用可能であり、使用する形態としては、粉末でも粒状でも使用可能であるが、攪拌操作上、粉末のモレキュラ−シ−ブスであることが好ましい。
【００５５】
本発明の製法における反応時間は、使用する水素圧、反応温度によって大きく異なるが、通常１〜５０時間で行われる。
【００５６】
本発明の製法において、生成した４，５−ジハロアニリン誘導体を含む反応混合液から該化合物を得る方法は、通常の抽出操作、洗浄操作、分離操作を組み合わせて行えばよく、例えば、反応混合液に有機溶媒を添加して溶媒抽出を行い、さらに希アルカリ水溶液で洗浄した後に、減圧濃縮を行って粗精製物を得て、この粗精製物を通常の、蒸留、再結晶等の操作により生成物を得ることが好ましい。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の目的化合物である、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を用いれば、従来の製造方法に比べると、高収率でキノリン類を得ることができる製造方法を用いることができる。本発明の製法を用いれば、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体より４，５−ジハロアニリン誘導体を、選択性よく、高収率で得ることができる。
【００５８】
【実施例】
以下に実施例および参考例を示す。
【００５９】
実施例１
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル４．０ｇ（１６．２ミリモル）を酢酸エチル４０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．８ｇと粉末モレキュラ−シ−ブス４Ａ ５．０ｇとを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグム（アルミナ、活性度 １；溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付して、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル２．９７ｇ（１３．６ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝８４％）。ＨＰＬＣで定量分析すると反応収率は９５％であった。
【００６０】
実施例２
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル３．０ｇ（１２．１ミリモル）を酢酸エチル３０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．８ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながらで５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液１を濾過し、生成した３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルを分離していない濾液を、６０℃に加熱したｐ−トルエンスルホン酸２３０ｍｇ（１．２ミリモル）とピルビン酸メチル１２．４ｇ（１２１ミリモル）との混合溶液に、２．５時間で滴下した。滴下後、さらに６０℃に保ったまま５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液２を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリリットルで洗浄した後、メタノ−ル３０ミリリットルを加えた。生成した６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸メチルを分離せずに、さらに水素化ホウ素ナトリウム４．０ｇ（１０６ミリモル）を加えて、２時間攪拌して反応させた。
【００６１】
得られた反応溶液３に水６０ミリリットルを加えて分液し、水層を酢酸エチル４０ミリリットルで抽出した。合わせた有機層に、２Ｎ−塩酸２０ミリリットル、１Ｎ−塩酸水溶液１０ミリリットルを加えて、２回抽出した。合わせた水層を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出した６−フルオロ−７−クロロ−２−キナルジンメタノ−ルを１．１３ｇ（５．３ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝４４％）。
【００６２】
【００６３】
実施例３
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド４．０ｇ（１９．７ミリモル）を酢酸エチル７２ミリリットルに溶解し得られた酢酸エチル溶液に、５％白金硫黄炭素０．７２ｇを加え、４気圧の水素雰囲気下で、５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、減圧濃縮して３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド３．３４ｇ（純度９５％、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドとして１８．３ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド基準の収率＝９３％）。
【００６４】
実施例４
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）を酢酸エチル１０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．１ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、５０℃に保ちながらで４時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．３８ｇ（１．７５ミリモル）を含む酢酸エチル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝８８％）。
【００６５】
実施例５
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）と炭酸ナトリウム０．１０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁した、得られた懸濁液に５％ルテニウム−アルミナ０．１０ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、５０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｃ−２００、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付して３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．３１ｇ（１．４ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝７０％）。
【００６６】
実施例６
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル４．０ｇ（１６．２ミリモル）、粉末モレキュラ−シ−ブス ４Ａ ５．０ｇと５％ルテニウム−アルミナ０．８０ｇとを酢酸エチル４０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながら１５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル３．３６ｇ（１５．５ミリモル）を含む酢酸エチル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝９５．７％）。
【００６７】
実施例７
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル２．０ｇ（８．１ミリモル）、５％白金硫黄炭素０．３２ｇとを酢酸エチル２０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で、４０℃に保ちながら６時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．７６ｇ（３．５ミリモル）を含む酢酸エチル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝４３％）。
【００６８】
実施例８
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド０．５０ｇ（２．５ミリモル）と５％ルテニウム−アルミナ５０ｍｇとをメタノ−ル５ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、２０気圧の水素雰囲気下で、７０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド０．３３ｇ（１．９ミリモル）を含むメタノ−ル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド基準の反応収率＝７７％）。
【００６９】
実施例９
３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル２．１４ｇ（８．１４ミリモル）を酢酸エチル２０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．４０ｇ，粉末モレキュラ−シ−ブス４Ａ ２．５ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、７０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−〔フロリジ−ル（商品名：和光純薬工業株式会社製）、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〕に付して、３，４−ジクロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル １．５１ｇ（６．５ミリモル）を得た（３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝８０％）。 融点７６〜７８℃
【００７０】
比較例１
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．５ミリモル）、５％ルテニウム−炭素０．１０ｇと炭酸ナトリウム０．１０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、２０気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながら４時間加熱攪拌して反応させた。 得られた反応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは全く認められなかった。主生成物は、４−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルであった。
【００７１】
比較例２
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．５ミリモル）、５％パラジウム−炭素０．１０ｇと炭酸ナトリウム０．２０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で２時間攪拌し、次いで１気圧の水素雰囲気下で１時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは全く認められなかった。主生成物は、３−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルであった。
【００７２】
比較例３
特開昭６２−２３８２５０号公報の記載の方法に準じて、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５ｇ（２．０ミリモル）、ラネ−ニッケル２０ｍｇとジシアンジアミド２０ｍｇとをメチルエチルケトン６．５ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で１時間攪拌し、次いで６０℃に昇温させた後、２時間攪拌して反応させたが、反応は進行しなかった。
更にラネ−ニッケル２０ｍｇを追加して、２０気圧の水素雰囲気下で、６０℃を保ったまま２時間攪拌して反応させたが、懸濁液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは全く認められず、反応はほとんど進行していなかった。
【００７３】
比較例４
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）と５％パラジウム−炭素０．１０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、１気圧の水素雰囲気下で、５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を、濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル９１ｍｇ（０．４２ミリモル）を含むメタノ−ル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝１７％）。
【００７４】
比較例５
特開平２−７２１５９号公報の記載の方法に準じて、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル１．３１ｇ（５．０ミリモル）とラネ−ニッケル２００ｍｇとをテトラヒドロフラン１０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、１気圧の水素雰囲気下で、５０℃に昇温させて２．５時間攪拌して反応させたが、ほとんど反応は進行しなかった。
更に４気圧の水素雰囲気下で、５０℃を保ったまま５．５時間攪拌して反応させた。（特開平２−７２１５９号公報の記載の方法には、還元反応時間の記載がない。）
得られた反応懸濁液を、濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルの転化率は８０％であったが、目的物の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは１０％の反応収率（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準）であることがわかった。
【００７５】
参考例１：
３−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒド５０．６ｇを〔フルオロケム社製（英国）〕濃硫酸４０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液に氷冷下、発煙硝酸（比重１．５２）８９．７ｇを、反応温度が１０℃を越えない速度で滴下攪拌して反応させた。滴下終了後、さらに同温度に保ったまま、１５分間攪拌して反応させた。
得られた反応混合物の液温を室温に戻した後、反応混合物を氷水５００ミリリットル中に加え、トルエン３００ミリリットル、トルエン２００ミリリットルで２回抽出した。合わせた抽出有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ミリリットルで３回洗浄した後、減圧濃縮して、黄色固体の３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド５７．１ｇを粗精製物として得た。本固体はガスクロマトグラフで測定すると、９４．５％の純度があり、精製しなくても次工程の使用には問題がなかった。
該黄色固体１０ｇを、トルエン５ミリリットルとヘキサン１０ミリリットルとの混合溶液から再結晶を行って純度９９．４％の３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド８．２ｇを精製物として得た。
精製物の物性
【００７６】
参考例２：
前記の参考例１で得られた粗精製３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド３０ｇをエチレングリコ−ル２４．６ミリリットルに溶解して、得られたエチレングリコ−ル溶液にｐ−トルエンスルホン酸５６０ｍｇを添加して、１２０℃に保ったまま１２時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を室温まで冷却した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２５０ミリリットルを加え、トルエン３００ミリリットル、トルエン１５０ミリリットルを加えて、２回抽出した。合わせた有機層を水１００ミリリットルで３回洗浄した後、減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン３．７ミリリットルとヘキサン１１０ミリリットルとの混合溶媒で再結晶して３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル３０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９７％であった。
【００７７】
参考例３
前記の実施例３で得られた３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド０．６６ｇをピルビン酸メチル１．１６ｇに懸濁し、得られた懸濁液に、酢酸５ミリモルを加えた後、１１０℃に昇温させ、同温度を保ったまま５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を室温（２０℃）まで冷却し、酢酸エチル２０ミリリットルを加えた後、０℃に冷却し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８５ミリモル、飽和炭酸水素ナトリウム３０ミリリットルで洗浄した後、抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧乾燥を行って６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸メチル０．８２ｇを得た。
【００７８】
参考例４
ピルビン酸メチルの代わりにピルビン酸エチル１．３２ｇを用いた他は参考例３と同様にして、６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸エチル０．５３ｇを得た。
【００７９】
なお、本実施例などにおいて、使用した分析方法は下記に示す方法である。
１：高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析法
カラム：ＯＤＳ−８０ＴＭ １５０ｍｍ ｘ ４．６φ
カラム温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル：水：トリエチルアミン＝５００：５００：１の溶液を酢酸でｐＨ６．５に調整した液体。
検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
流速：１．０ミリリットル／ｍｉｎ．
内部標準物質：ジフェニルエ−テル
【００８０】
２：ガスクロマトグラフ（ＧＣ）分析法
カラム：ＯＶ−１７ １０％ ユニポ−トＨＰ
カラム長：１ｍ
カラム温度：１００〜２３０℃、５℃／ｍｉｎ．昇温
注入部温度：２３０℃
検出部温度：２３０℃
検出器：ＦＩＤ
キャリア−ガス：窒素
【産業上の利用分野】
本発明は、４，５−ジハロ−アニリン誘導体及びその製造方法、更に詳しくはは３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類およびそれらの製法に関する。
前述の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類は、例えばＷＯ９４／１９３４５号公報に記載されたような抗アレルギ−剤を合成する際に中間体として有用である。
【０００２】
本発明の目的化合物の１つである３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類は、例えば、参考例に記載された方法に準じてｐ−トルエンスルホン酸の存在下、ピルビン酸アルキルエステルと反応させて縮合を行うことにより６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸エステルに誘導され、更に水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、６−フルオロ−７−クロロ−２−キナルジンメタノ−ルに誘導でき、
【０００３】
ＷＯ９４／１９３４５号公報に記載された方法に準じて、抗アレルギ−活性を持つキノリン誘導体を得ることができる。
【０００４】
本発明の目的化合物の１つである３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドは、例えば、参考例に記載された方法に準じて酢酸の存在下、ピルビン酸アルキルエステルと反応させて縮合を行うことにより６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸エステルに誘導され、更に水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、６−フルオロ−７−クロロ−２−キナルジンメタノ−ルに誘導でき、ＷＯ９４／１９３４５号公報に記載された方法に準じて、抗アレルギ−活性を持つキノリン誘導体を得ることができる。
【０００５】
【従来技術】
一般にキノリン環の形成方法としては、以下に示すような方法がある。
▲１▼．ケミカル レビュ−ス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第３５巻、１５３頁、１９４４年）には、アニリン類と不飽和アルデヒド類とを反応させるＤｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応が記載されている。ＷＯ９４／１９３４５号公報記載の製造方法も本方法である。しかし、この方法はベンゼン環に置換基がある場合、環化の方向が２通りあるため選択性が悪く、また酸化反応を伴うので還元化合物の副生が否めなく通常収率が極めて低いという点で問題があった。
▲２▼．オルガニック リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第７巻、８０頁、１９５３年）には、アニリン類とグリセリン類とを反応させるＳｋｒａｕｐ反応が記載されている。しかし、この方法は収率が極めて低いという点で問題があった。
【０００６】
▲３▼．ヘテロサイクリック コンパウンズス、（Ｒ．Ｃ，Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第４巻、４７頁、１９５２年）には、イサチン類とケトン類とを反応させるＰｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応が記載されている。しかし、この方法は４位が無置換のキノリン化合物に適用するには、４位のカルボキシル基を脱炭酸させる必要があり、２位、４位にカルボキシル基を持つキノリン化合物に適用するには、４位のカルボキシル基のみを選択的に脱炭酸させることが困難であるという点で問題があった。
▲４▼．ヘテロサイクリック コンパウンズス（Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第４巻、６０頁、１９５２年）には、２−アシルアミノアセトフェノン類を環化させるＣａｍｐ反応が記載されている。しかし、この方法は、キノリン環の４位にヒドロキシル基が残留し、４位無置換キノリン類の製法としては採用できない。
【０００７】
▲５▼．ヘテロサイクリック コンパウンズス（Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ編、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第５巻、３３１頁、１９５７年）には、アントラニル酸類とケトン類とを反応させるＮｉｅｍｅｎｔｏｗｓｋｉ反応が記載されている。しかし、この方法は、キノリン環の４位にヒドロキシル基が残留し、４位無置換キノリン類の製法としては採用できない。
従って、公知の▲１▼〜▲５▼のいずれもが、４位に置換基を持たず、２位に官能基を持つキノリン類を製造する場合の工業的製法としては不満があった。
【０００８】
本発明者らは、前記公知の製法における問題点を解決すべく、例えばオルガニック リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第２８巻、３７頁、１９８２年）に記載されているｏ−アミノベンズアルデヒド類とケトン類とを反応させてキノリン環を形成させるＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ中のａはａウムラウトを表す。以下同様である。）を用いることにより、特定の位置に塩素、フッ素を有するキノリン環を効率よく形成させることができるのではないかと着想し、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応に用いる前駆体について鋭意検討した。
【０００９】
その検討過程において、同一分子内に、ニトロ基、ハロゲン原子およびアルデヒド基またはアセタ−ル基のような、接触還元反応に反応し易い官能基を有する芳香族化合物のニトロ基のみを還元する反応が、キノリン環形成反応にＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応を用いるために必要になった。
【００１０】
従来のニトロ基とアルデヒド基を有する化合物の接触水素還元によりアミノアルデヒド得る方法は少ないながらも報告されており、また芳香族ニトロアルデヒドの選択的還元には以下のような方法がある。
【００１１】
▲１▼．ジャ−ナル オブ メディシナル ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２９巻、２３５４頁、１９８６年）には、無置換芳香族ニトロアルデヒドの塩化スズにより還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒はスズ触媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があった。
▲２▼．ジャ−ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２９巻、１８５９頁、１９９２年）には、フッ素原子、塩素原子で置換されている芳香族ニトロアルデヒドのナトリウムジチオナイトにより還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、触媒反応ではなく量論反応である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用化合物の濃度が極めて低く、収率も極めて低い点で問題があった。
【００１２】
▲３▼．ジャ−ナル オブ メディシナル ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３０巻、１７７４頁、１９８７年）には、無置換芳香族ニトロアルデヒドの硫酸鉄により還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒は鉄触媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があった。
▲４▼．ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３６１頁、１９８８年）には、無置換芳香族ニトロアルデヒドのＦｅ３ （ＯＡｃ）６ （Ｐｙ）６ により還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、触媒反応ではなく量論反応であり、使用触媒は鉄触媒である点で本発明の製法とは異なり、また反応に使用化合物の濃度が低く、収率も低い点で問題があった。
【００１３】
▲５▼． 特開昭６２−２３８２５０号公報には、無置換芳香族ニトロアルデヒドを、シアナミドまたはジシアンジアミドなどで被毒したラネ−ニッケルにより還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、ハロゲン置換の芳香族ニトロアルデヒドについては、収率が記載されてなく、またアルデヒドとニトロ基がメタ位、パラ位の位置関係にある芳香族ニトロアルデヒドは記載されているが、オルトの位置関係にある化合物は記載されてない。
▲６▼．特開平２−７２１５９号公報には、ハロゲン置換芳香族ニトロアセタ−ルを、触媒としてラネ−ニッケルなどの存在下、接触還元させてハロゲン置換芳香族アミノアセタ−ルを生成させる反応が記載されている。しかし、この公報の明細書には、アセタ−ル基とニトロ基との芳香族環上の位置関係が、パラ位にある化合物のみ記載されており、オルト位およびメタ位の位置関係にある化合物の記載はない。
また、この公報の明細書には、触媒としてニッケル、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムおよびレニウムが記載されているが、実施例はラネ−ニッケルのみが記載されているにすぎない。
本発明者らは、本願化合物を、炭素を担体とするパラジウム、ルテニウム触媒の存在下、接触還元させたが、３，４−ジハロ−６−アミノベンズアルデヒド又は３，４−ジハロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類はほとんど得られないか、低収率であった。
【００１４】
▲７▼．ジャ−ナル オブ アメリカン ケミカル ソサイティ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、第８７巻、２７６７頁、１９６５年）には、ジハロゲン化ニトロベンゼンを白金硫黄炭素によるにより還元する方法が記載されている。しかし、この方法は、ハロゲン含有芳香族ニトロ化合物にのみ適用されており、化合物の分子内に容易に還元されるアルデヒド基もしくはアセタ−ル基を、ハロゲン原子とニトロ基を同時に持つ化合物には言及されていない。
【００１５】
従って、公知の製法▲１▼〜▲７▼のいずれもが、本発明の製法のような４，５−ジハロアニリン誘導体を得る工業的方法としては不満があった。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、前記公知のキノリン環の製法における問題点を解決すべく、前記のＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応を用いることにより、特定の位置に塩素、フッ素を有するキノリン環を効率よく形成させることができるのではないかと着想し、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応に用いる前駆体について鋭意検討した結果、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類から出発する場合、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を経由することによりキノリン環を高収率で得ることができることを見出した。
また、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を含む３、４−ジクロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を高収率で得ることができる製造方法も見出した。
【００１８】
本発明は、キノリン環の特定の位置に塩素、フッ素を有するキノリン環合成を、選択性に優れたＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ反応を用いて行うための前駆体およびそれらの製造方法を提供することを目的とする。
【００１９】
本発明の第１の発明は、式（Ｉ）
【００２０】
【化５】
で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドに関し、
本発明の第２の発明は、一般式（１）
【００２２】
【化６】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ は互いに結合していてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類に関し、
【００２４】
本発明の第３の発明は、一般式（２）
【００２５】
【化７】
〔式中、Ｙはホルミル基、−ＣＨ（ＯＲ１ ）（ＯＲ２ ）で示されるアセタ−ル基を示し（Ｒ１ 、Ｒ２ は前記と同じ意味を示す。）、Ｘ１ 、Ｘ２ は互いに独立してハロゲン原子を示す。〕で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体を、白金含有触媒またはルテニウム含有触媒で、有機溶媒中、加圧下、接触水素還元することを特徴とする４，５−ジハロアニリン誘導体の製造方法に関し、
【００２７】
本発明の第４の発明は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体が３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドである請求項１に記載の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドの製造方法に関し、
【００２８】
本発明の第５の発明は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体が、
一般式（３）
【００２９】
【化８】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ は前記と同じ意味を示す。）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類である特許請求の範囲第２項に記載の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類の製造方法に関し、
【００３１】
本発明の第６の発明は、触媒が、白金硫黄炭素である請求項３に記載の製造方法に関し、
【００３２】
本発明の第７の発明は、触媒が、ルテニウム−アルミナ触媒である請求項３に記載の製造方法に関し、
【００３３】
本発明の第８の発明は、有機溶媒が酢酸の炭素原子数１〜４のアルキルエステルである請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７に記載の製造方法に関し、
【００３４】
本発明の第９の発明は、反応系に合成ゼオライトを添加する、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７、請求項８に記載の製造方法に関する。
【００３５】
本発明の目的化合物である４，５−ジハロアニリン誘導体の一つは、式（Ｉ）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド〔以下化合物（１）ともいう〕である。
【００３６】
本発明の目的化合物である４，５−ジハロアニリン誘導体のもう一つは、一般式（１）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類〔以下化合物（２）ともいう〕における、Ｒ１ 、Ｒ２ は互いに結合していてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、
互いに結合していない場合には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）のようなアルキル基を挙げることができ、特にメチル基、エチル基が好ましく、
互いに結合してしている場合には、Ｒ１ 、Ｒ２ は一緒になって、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基のようなポリメチレン基を構成することができ、特にエチレン基を構成することが好ましい。
【００３７】
本発明の目的化合物である４，５−ジハロアニリン誘導体のもう一つの目的化合物である、一般式（１）で表される３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類の化合物としては、例えば
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジプロピルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジブチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン（異性体を含む）、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ジオキシソラン、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキシソラン（異性体を含む）、
を挙げることができ、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、
３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、
が好ましい。
【００３８】
前記の４，５−ジハロアニリン誘導体は、例えば反応式（１）
【００３９】
【化９】
で表される反応により製造される。
反応式（１）で表される反応は、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体を、白金含有触媒またはルテニウム含有触媒で、有機溶媒中、加圧下、接触水素還元させることにより４，５−ジハロアニリン誘導体を生成させる反応である。
【００４１】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体の表すＹは、アルデヒド基または−ＣＨ（ＯＲ１ ）（ＯＲ２ ）で示されるアセタ−ル基を示し、該アセタ−ル基の示すＲ１ 、Ｒ２ は前記のＲ１ 、Ｒ２ を示す。
【００４２】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体の表すＸ１ 、Ｘ２ は、互いに独立してハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
【００４３】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体としては、
Ｙがアルデヒド基を示す場合には、前記のＸ１ 、Ｘ２ を持つ化合物であり、例えば３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３，４−ジブロモ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドなどの３，４−ジハロニトロベンズアルデヒドを挙げることができ、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドが好ましく、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドがさらに好ましい。
【００４４】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体は、Ｙがアルデヒド基を示す場合には、例えば、参考例に記載された方法に準じて、３−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒドと濃硫酸および発煙硝酸よりなる混酸とを反応させて３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドに誘導することができる。
【００４５】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体としては、Ｙが−ＣＨ（ＯＲ１ ）（ＯＲ２ ）で示されるアセタ−ル基を示す場合、前記のＲ１ 、Ｒ２ 、Ｘ１ 、Ｘ２ を持つ化合物であり、例えば３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジトリメチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−ブロモ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン（異性体を含む）、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ジオキシソラン、
２−（３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノフェニル）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキシソラン（異性体を含む）、
などの３，４−ジハロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類を挙げることができ、
【００４６】
３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドトリメチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルが好ましく、
【００４７】
３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ル、３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ−ル、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジエチルアセタ−ルがさらに好ましい。
【００４８】
本発明の製法において原料化合物として使用される、一般式（２）で表される４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体は、Ｙが−ＣＨ（ＯＲ１ ）（ＯＲ２ ）で示されるアセタ−ル基を示す場合には、例えば、参考例に記載された方法に準じて、前記の３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドと脂肪族アルコ−ル、脂肪族ジオ−ルまたはトリアルキルオルソ酸エステルとを、酸触媒の存在下、反応させることにより３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアルキレンアセタ−ル又は３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドジアルキレンアセタ−ルに誘導できる。
【００４９】
本発明の製法において使用される触媒としては、通常白金またはルテニウムを含有する触媒が好ましく用いられる。
白金を含有する触媒としては、白金硫黄触媒（Ｐｌａｔｉｎｕｍ ｏｎ ｓｕｌｆｉｅｄ ｃａｒｂｏｎ）が好ましく、ルテニウムを含有する触媒としては、ルテニウム−アルミナ触媒が好ましい。
なお、白金硫黄触媒、ルテニウム−アルミナ触媒は、試薬として販売されており、入手は容易である。
【００５０】
前記白金またはルテニウム含有触媒における、白金またはルテニウム金属の担持量は、通常担体に対して０．１〜２０重量％の割合になる量であり、１〜１０重量％の割合になる量が好ましい。
触媒としての使用量は、通常、前記４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体に対して１〜１００重量％の割合になる量であり、２〜８０重量％になる量が好ましい。
【００５１】
本発明の製法における水素圧は、通常１〜５０気圧の範囲で用いられ、圧力が高いほど反応速度も速い傾向にあるが、工業的には１〜３０気圧の範囲で十分な反応速度が得られる。
本発明の製法における反応温度は、使用する４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体によって異なるが、通常０〜１５０℃の範囲であり、１０〜１００℃の範囲が好ましい。
【００５２】
本発明の製法において用いられる有機溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチルのような、酢酸の炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基とのエステルが好ましく、酢酸エチルが好ましい。
本発明の製法において用いられる有機溶媒の使用量は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体に対して、通常等量〜５０倍量（容量／重量）の割合になる量であり、２〜２０倍量（容量／重量）の割合になる量が好ましい。
【００５３】
本発明の製法において用いられる有機溶媒として、従来接触還元反応によく使用されるアルコ−ル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エ−テル系溶媒を用いた場合、本反応は進行するが、選択性が極めて悪く、多くの副生物が生じる。
【００５４】
本発明の製法において、脱水剤としてモレキュラ−シ−ブス（合成ゼオライト）を反応系に添加することにより、副生物の生成を抑制することができる。
本発明の製法におけるモレキュラ−シ−ブスの添加量は、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体１ｇに対して、通常０．１〜３ｇの割合になる量でよい。モレキュラ−シ−ブスの使用する規格としては、４Ａ，３Ａなどが使用可能であり、使用する形態としては、粉末でも粒状でも使用可能であるが、攪拌操作上、粉末のモレキュラ−シ−ブスであることが好ましい。
【００５５】
本発明の製法における反応時間は、使用する水素圧、反応温度によって大きく異なるが、通常１〜５０時間で行われる。
【００５６】
本発明の製法において、生成した４，５−ジハロアニリン誘導体を含む反応混合液から該化合物を得る方法は、通常の抽出操作、洗浄操作、分離操作を組み合わせて行えばよく、例えば、反応混合液に有機溶媒を添加して溶媒抽出を行い、さらに希アルカリ水溶液で洗浄した後に、減圧濃縮を行って粗精製物を得て、この粗精製物を通常の、蒸留、再結晶等の操作により生成物を得ることが好ましい。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の目的化合物である、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドアセタ−ル類を用いれば、従来の製造方法に比べると、高収率でキノリン類を得ることができる製造方法を用いることができる。本発明の製法を用いれば、４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体より４，５−ジハロアニリン誘導体を、選択性よく、高収率で得ることができる。
【００５８】
【実施例】
以下に実施例および参考例を示す。
【００５９】
実施例１
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル４．０ｇ（１６．２ミリモル）を酢酸エチル４０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．８ｇと粉末モレキュラ−シ−ブス４Ａ ５．０ｇとを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグム（アルミナ、活性度 １；溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付して、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル２．９７ｇ（１３．６ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝８４％）。ＨＰＬＣで定量分析すると反応収率は９５％であった。
実施例２
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル３．０ｇ（１２．１ミリモル）を酢酸エチル３０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．８ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながらで５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液１を濾過し、生成した３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルを分離していない濾液を、６０℃に加熱したｐ−トルエンスルホン酸２３０ｍｇ（１．２ミリモル）とピルビン酸メチル１２．４ｇ（１２１ミリモル）との混合溶液に、２．５時間で滴下した。滴下後、さらに６０℃に保ったまま５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液２を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリリットルで洗浄した後、メタノ−ル３０ミリリットルを加えた。生成した６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸メチルを分離せずに、さらに水素化ホウ素ナトリウム４．０ｇ（１０６ミリモル）を加えて、２時間攪拌して反応させた。
【００６１】
得られた反応溶液３に水６０ミリリットルを加えて分液し、水層を酢酸エチル４０ミリリットルで抽出した。合わせた有機層に、２Ｎ−塩酸２０ミリリットル、１Ｎ−塩酸水溶液１０ミリリットルを加えて、２回抽出した。合わせた水層を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出した６−フルオロ−７−クロロ−２−キナルジンメタノ−ルを１．１３ｇ（５．３ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝４４％）。
【００６２】
実施例３
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド４．０ｇ（１９．７ミリモル）を酢酸エチル７２ミリリットルに溶解し得られた酢酸エチル溶液に、５％白金硫黄炭素０．７２ｇを加え、４気圧の水素雰囲気下で、５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、減圧濃縮して３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド３．３４ｇ（純度９５％、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドとして１８．３ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド基準の収率＝９３％）。
実施例４
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）を酢酸エチル１０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．１ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、５０℃に保ちながらで４時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．３８ｇ（１．７５ミリモル）を含む酢酸エチル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝８８％）。
【００６５】
実施例５
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）と炭酸ナトリウム０．１０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁した、得られた懸濁液に５％ルテニウム−アルミナ０．１０ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、５０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｃ−２００、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付して３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．３１ｇ（１．４ミリモル）を得た（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝７０％）。
【００６６】
実施例６
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル４．０ｇ（１６．２ミリモル）、粉末モレキュラ−シ−ブス ４Ａ ５．０ｇと５％ルテニウム−アルミナ０．８０ｇとを酢酸エチル４０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながら１５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル３．３６ｇ（１５．５ミリモル）を含む酢酸エチル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝９５．７％）。
【００６７】
実施例７
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル２．０ｇ（８．１ミリモル）、５％白金硫黄炭素０．３２ｇとを酢酸エチル２０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で、４０℃に保ちながら６時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．７６ｇ（３．５ミリモル）を含む酢酸エチル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝４３％）。
【００６８】
実施例８
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド０．５０ｇ（２．５ミリモル）と５％ルテニウム−アルミナ５０ｍｇとをメタノ−ル５ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、２０気圧の水素雰囲気下で、７０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド０．３３ｇ（１．９ミリモル）を含むメタノ−ル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド基準の反応収率＝７７％）。
【００６９】
実施例９
３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル２．１４ｇ（８．１４ミリモル）を酢酸エチル２０ミリリットルに溶解し、得られた酢酸エチル溶液に５％ルテニウム−アルミナ０．４０ｇ，粉末モレキュラ−シ−ブス４Ａ ２．５ｇを加え、２０気圧の水素雰囲気下で、７０℃に保ちながら５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−〔フロリジ−ル（商品名：和光純薬工業株式会社製）、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〕に付して、３，４−ジクロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル １．５１ｇ（６．５ミリモル）を得た（３，４−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の収率＝８０％）。 融点７６〜７８℃
比較例１
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．５ミリモル）、５％ルテニウム−炭素０．１０ｇと炭酸ナトリウム０．１０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、２０気圧の水素雰囲気下で、８０℃に保ちながら４時間加熱攪拌して反応させた。 得られた反応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは全く認められなかった。主生成物は、４−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルであった。
【００７１】
比較例２
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．５ミリモル）、５％パラジウム−炭素０．１０ｇと炭酸ナトリウム０．２０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で２時間攪拌し、次いで１気圧の水素雰囲気下で１時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは全く認められなかった。主生成物は、３−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルであった。
【００７２】
比較例３
特開昭６２−２３８２５０号公報の記載の方法に準じて、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５ｇ（２．０ミリモル）、ラネ−ニッケル２０ｍｇとジシアンジアミド２０ｍｇとをメチルエチルケトン６．５ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、４気圧の水素雰囲気下で１時間攪拌し、次いで６０℃に昇温させた後、２時間攪拌して反応させたが、反応は進行しなかった。
更にラネ−ニッケル２０ｍｇを追加して、２０気圧の水素雰囲気下で、６０℃を保ったまま２時間攪拌して反応させたが、懸濁液を濾過し、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは全く認められず、反応はほとんど進行していなかった。
【００７３】
比較例４
３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル０．５０ｇ（２．０ミリモル）と５％パラジウム−炭素０．１０ｇとをメタノ−ル１０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、１気圧の水素雰囲気下で、５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を、濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル９１ｍｇ（０．４２ミリモル）を含むメタノ−ル溶液が得られたことがわかった（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準の反応収率＝１７％）。
【００７４】
比較例５
特開平２−７２１５９号公報の記載の方法に準じて、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル１．３１ｇ（５．０ミリモル）とラネ−ニッケル２００ｍｇとをテトラヒドロフラン１０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液を、１気圧の水素雰囲気下で、５０℃に昇温させて２．５時間攪拌して反応させたが、ほとんど反応は進行しなかった。
更に４気圧の水素雰囲気下で、５０℃を保ったまま５．５時間攪拌して反応させた。（特開平２−７２１５９号公報の記載の方法には、還元反応時間の記載がない。）
得られた反応懸濁液を、濾過後、ＨＰＬＣで定量分析すると３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルの転化率は８０％であったが、目的物の３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタ−ルは１０％の反応収率（３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル基準）であることがわかった。
【００７５】
参考例１：
３−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒド５０．６ｇを〔フルオロケム社製（英国）〕濃硫酸４０ミリリットルに懸濁し、得られた懸濁液に氷冷下、発煙硝酸（比重１．５２）８９．７ｇを、反応温度が１０℃を越えない速度で滴下攪拌して反応させた。滴下終了後、さらに同温度に保ったまま、１５分間攪拌して反応させた。
得られた反応混合物の液温を室温に戻した後、反応混合物を氷水５００ミリリットル中に加え、トルエン３００ミリリットル、トルエン２００ミリリットルで２回抽出した。合わせた抽出有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ミリリットルで３回洗浄した後、減圧濃縮して、黄色固体の３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド５７．１ｇを粗精製物として得た。本固体はガスクロマトグラフで測定すると、９４．５％の純度があり、精製しなくても次工程の使用には問題がなかった。
該黄色固体１０ｇを、トルエン５ミリリットルとヘキサン１０ミリリットルとの混合溶液から再結晶を行って純度９９．４％の３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド８．２ｇを精製物として得た。
精製物の物性
参考例２：
前記の参考例１で得られた粗精製３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド３０ｇをエチレングリコ−ル２４．６ミリリットルに溶解して、得られたエチレングリコ−ル溶液にｐ−トルエンスルホン酸５６０ｍｇを添加して、１２０℃に保ったまま１２時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を室温まで冷却した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２５０ミリリットルを加え、トルエン３００ミリリットル、トルエン１５０ミリリットルを加えて、２回抽出した。合わせた有機層を水１００ミリリットルで３回洗浄した後、減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン３．７ミリリットルとヘキサン１１０ミリリットルとの混合溶媒で再結晶して３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドエチレンアセタ−ル３０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９７％であった。
参考例３
前記の実施例３で得られた３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒド０．６６ｇをピルビン酸メチル１．１６ｇに懸濁し、得られた懸濁液に、酢酸５ミリモルを加えた後、１１０℃に昇温させ、同温度を保ったまま５時間加熱攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を室温（２０℃）まで冷却し、酢酸エチル２０ミリリットルを加えた後、０℃に冷却し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８５ミリモル、飽和炭酸水素ナトリウム３０ミリリットルで洗浄した後、抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧乾燥を行って６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸メチル０．８２ｇを得た。
参考例４
ピルビン酸メチルの代わりにピルビン酸エチル１．３２ｇを用いた他は参考例３と同様にして、６−フルオロ−７−クロロキノリン−２−カルボン酸エチル０．５３ｇを得た。
なお、本実施例などにおいて、使用した分析方法は下記に示す方法である。
１：高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析法
カラム：ＯＤＳ−８０ＴＭ １５０ｍｍ ｘ ４．６φ
カラム温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル：水：トリエチルアミン＝５００：５００：１の溶液を酢酸でｐＨ６．５に調整した液体。
検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
流速：１．０ミリリットル／ｍｉｎ．
内部標準物質：ジフェニルエ−テル
【００８０】
２：ガスクロマトグラフ（ＧＣ）分析法
カラム：ＯＶ−１７ １０％ ユニポ−トＨＰ
カラム長：１ｍ
カラム温度：１００〜２３０℃、５℃／ｍｉｎ．昇温
注入部温度：２３０℃
検出部温度：２３０℃
検出器：ＦＩＤ
キャリア−ガス：窒素
Claims (9)
- 式（Ｉ）
- 一般式（１）
- 一般式（２）
- ４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体が３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドである請求項３に記載の製造方法。
- ４，５−ジハロニトロベンゼン誘導体が、
一般式（３）
- 触媒が、白金硫黄炭素である請求項３に記載の製造方法。
- 触媒が、ルテニウム−アルミナ触媒である請求項３に記載の製造方法。
- 有機溶媒が酢酸の炭素原子数１〜４のアルキルエステルである請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７に記載の製造方法。
- 反応系に合成ゼオライトを添加する、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７、請求項８に記載の製造方法。
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