JP4187828B2

JP4187828B2 - ハロゲノ−２（１ｈ）−ピリドンの製造方法

Info

Publication number: JP4187828B2
Application number: JP17042898A
Authority: JP
Inventors: 知也桑山; 五朗浅沼
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2008-11-26
Anticipated expiration: 2018-06-18
Also published as: JP2000007659A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドンの製造方法に関する。本発明により製造されるハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドン、例えば、５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリドンは、医薬及び農薬の合成原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、２（１Ｈ）−ピリドン骨格中にハロゲン原子を有する生理活性物質は数多く見出されており、これらの化合物の合成法としては、例えば、２，５−ジクロロピリジンを塩基存在下で加水分解して５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリドンを得る方法［特開昭５８−１５４５６１号公報参照］、また、５−ブロモ−２−メトキシピリジンを酸存在下で加水分解して５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドンを得る方法［ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティー（Journal of American Chemical Society）、１９８２年、１０４巻、４１４２頁参照］、さらに、２（１Ｈ）−ピリドンの５位を塩素化して５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリドンを得る方法［ジャーナルオブオーガニックケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、１９８４年、４９巻、４７８４頁参照］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法はいずれも水を使用する反応であるので、水溶性の高いハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドン類を水溶液から抽出するためには多量の抽出溶媒が必要となり、操作が煩雑となる。また収率の点からも工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、ハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドンを、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、水素源及び水素化触媒の存在下、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】

【０００７】
（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される２−アラルキルオキシ−ハロゲノピリジン（以下、２−アラルキルオキシ−ハロゲノピリジン（Ｉ）と略記する）を水素化分解反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化４】

【０００９】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドン（以下、ハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドン（ＩＩ）と略記する）の製造方法を提供することによって達成される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ^１が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらは置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、パラメトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１１】
Ｘが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１２】
本発明の反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用する溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどの低級アルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合溶媒などを使用することができる。溶媒の使用量は、２−アラルキルオキシ−ハロゲノピリジン（Ｉ）に対し、通常１〜２００重量倍の範囲が好ましく、１〜２０重量倍の範囲がより好ましい。
【００１３】
水素化触媒としては、水素化反応において通常使用される水素化触媒を使用することができる。このような水素化触媒の具体例としては、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、レニウムなどの貴金属の１種または２種以上を活性炭、アルミナ、シリカ、シリカアルミナ、チタニア、ケイソウ土などの担体に担持した金属担持触媒；ラネーニッケル、ラネーコバルト、ラネー銅などのラネー金属触媒；銅クロム酸化物、銅亜鉛酸化物、銅アルミニウム酸化物、銅鉄アルミニウム酸化物などの金属酸化物触媒；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、クロロカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）イリジウムなどの金属錯体触媒などが挙げられる。また、本発明の方法では、あらかじめ触媒被毒物質によって処理して部分的に被毒させた水素化触媒を用いるか、または反応系に触媒被毒物質を共存させて、水素化触媒を部分的に被毒させた状態で用いるのが好ましい。この目的に用いられる触媒被毒物質としては、例えばチオ尿素、１，１，３，３−テトラメチルチオ尿素、亜二チオン酸ナトリウム、チオフェンなどの含イオウ化合物；塩化アンモニウムなどのハロゲン化アンモニウム塩類；酢酸銅、酢酸亜鉛などの金属酢酸塩などが挙げられる。
【００１４】
水素源としては、水素のほか、ギ酸、ギ酸アルカリ金属塩、ギ酸アンモニウム塩などの水素放出性化合物を使用することができる。水素源として水素を用いる場合には、反応時における水素の圧力は常圧〜５気圧の範囲が好ましい。５気圧より加圧した場合、ハロゲン原子が還元的に脱離した副生成物の生成が促進される。また、水素源としてギ酸などの水素放出性化合物を用いる場合には、同様な副生成物の生成を避けるため、その使用量は２−アラルキルオキシ−ハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）に対して０．１〜１．０モル倍の範囲が好ましい。入手容易性、操作の簡便性および費用の点から、水素源として水素を用いるのが好ましい。
【００１５】
反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、１５〜５０℃の範囲がより好ましい。
【００１６】
このようにして得られたハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドン（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を濃縮、冷却し、再結晶により精製することができる。また、反応液をそのまま濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィなどの手段により精製することができる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
温度計、マグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンジルオキシ−５−クロロピリジン１．００ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてイソプロピルアルコール２０ｍｌを加え、５％パラジウム−活性炭（全重量に対して３０重量％のテトラメチルチオ尿素にて予め被毒させたもの）１２．４ｍｇを添加した後、フラスコ内を水素で置換して水素雰囲気下とし、室温で１時間攪拌して反応させた。フラスコ内を窒素で置換して窒素雰囲気下とした後、反応混合物を取り出して濾紙で触媒を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、さらに真空ポンプで１時間減圧乾燥して、下記の物性を有する５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリドン５４５ｍｇを白色結晶として得た（純度９７％、収率８９％）。
【００１９】
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル (２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ：６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），１１．３（ｂｒ，１Ｈ）
【００２０】
実施例２
温度計、マグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンジルオキシ−５−クロロピリジン１．００ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてイソプロピルアルコール２０ｍｌを加え、５％パラジウム−活性炭（全重量に対して３０重量％のチオフェンにて予め被毒させたもの）１２．４ｍｇを添加した後、フラスコ内を水素で置換して水素雰囲気下とし、室温で１時間攪拌して反応させた。フラスコ内を窒素で置換して窒素雰囲気下とした後、反応混合物を取り出して濾紙で触媒を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、さらに真空ポンプで１時間減圧乾燥して、５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリドン５２６ｍｇを白色結晶として得た（純度９８％、収率８７％）。
【００２１】
実施例３
温度計、マグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンジルオキシ−５−クロロピリジン１．０３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてイソプロピルアルコール２０ｍｌを加え、ラネーニッケル（日興リカ(株)製：Ｒ−１００）１５０ｍｇを添加し、さらに塩化アンモニウム１５．０ｍｇを添加した。その後、フラスコ内を水素で置換して水素雰囲気下とし、５０℃で１０時間攪拌して反応させた。放冷後、フラスコ内を窒素で置換して窒素雰囲気下とした後、反応混合物を取り出して濾紙で触媒を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、さらに真空ポンプで１時間減圧乾燥して、５−クロロ−２（１Ｈ）−ピリドン５５７ｍｇを白色結晶として得た（純度９４％、収率８６％）。
【００２２】
実施例４
温度計、マグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン９３０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてイソプロピルアルコール２０ｍｌを加え、５％パラジウム−活性炭（全重量に対して３０重量％のテトラメチルチオ尿素にて予め被毒させたもの）１３．０ｍｇを添加した後、フラスコ内を水素で置換して水素雰囲気下とし、室温で４時間攪拌して反応させた。フラスコ内を窒素で置換して窒素雰囲気下とした後、反応混合物を取り出して濾紙で触媒を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、さらに真空ポンプで１時間減圧乾燥して、下記の物性を有する５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン５５２ｍｇを白色結晶として得た（純度９７％、収率８８％）。
【００２３】
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ：６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），１２．１（ｂｒ，１Ｈ）
【００２４】
【発明の効果】
ハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドンを、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。

Claims

水素源及び水素化触媒の存在下、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される２−アラルキルオキシ−ハロゲノピリジンを水素化分解反応させ、

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノ−２（１Ｈ）−ピリドンを得る製造方法において、含イオウ化合物またはハロゲン化アンモニウム化合物で部分的に被毒させた水素化触媒を用いるか、または反応系に含イオウ化合物またはハロゲン化アンモニウム化合物を共存させて、水素化触媒を部分的に被毒させた状態で用いることを特徴とする該製造方法。