JP3796964B2 - ４−ニトロエステル化合物の製造方法 - Google Patents
４−ニトロエステル化合物の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−アルキルピリジン化合物と超強酸との塩触媒の存在下、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを反応させることによる４-ニトロエステル化合物の製法に関する。
本発明により得られた４-ニトロエステル化合物において、例えば、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニル−ブタン酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第５４巻、１０１８頁、（１９８９）の記載の方法に従って、アルコール溶媒中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素ガスを用いた接触水素添加法により、医薬・農薬の原料物質及び中間体として有用なアミノ酸誘導体である４-アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−ブタン酸メチルに誘導される。
【０００２】
【従来の技術】
従来の、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを反応させることによる４-ニトロエステル化合物の製法としては、以下に示すような方法がある。
▲１▼．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１０６巻、２１４９頁、（１９８４）には、触媒として、四塩化チタン等を単独もしくは四塩化チタンとチタンテトライソプロポキシドとを添加した系において、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを反応させて４-ニトロエステル化合物を系内で調製し、最終的には加水分解により１，４−ジケトン化合物を製造する方法が記載されている。しかし、この方法は、使用するチタン化合物の量がケテンシリルアセタール化合物と等量必要であること、使用するニトロオレフィン化合物の１位が水素原子である化合物に限定されること等の問題点があった。
【０００３】
▲２▼．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６２巻、４３７０頁、（１９９７）には、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを、触媒として、メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（以下、ＭＡＤという）等を添加した系において、反応させて４-ニトロエステル化合物を製造する方法が記載されている。
しかし、この方法は、使用する触媒量が使用するニトロオレフィン化合物に対して１〜１．５等量必要であること、触媒調製時に 非常に反応性の高いアルキルアルミニウムを使用するため、発熱・発火等の危険性等を伴うこと、反応終了時、生成した酸化アルミニウムを処理する必要がある等の理由で反応系の処理が煩雑であること、更にメチル−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルジメチルケテンアセタールのような分子内に立体障害が生じるような置換基をもつ化合物を用いた場合、収率が低いという問題点があった。従って、公知の製法▲１▼、▲２▼のいずれもに、４-ニトロエステル化合物を工業的に製造する方法としては不満があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、４-ニトロエステル化合物の製法として、工業的に有利な方法、すなわち、原料化合物が限定されず、触媒の使用量が少なく、温和な条件で、煩雑な反応系の処理を必要としない、４-ニトロエステル化合物を高収率、高選択率で得る製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の問題を解決するために鋭意研究した結果、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを、反応させて４-ニトロエステル化合物を製造する際に、２−アルキルピリジン化合物と超強酸とからなる２−アルキルピリジニウム化合物を触媒として用いることにより、原料化合物が限定されず、触媒の使用量が少なく、温和な条件で、煩雑な反応系の処理を必要としない、４-ニトロエステル化合物を高収率、高選択率で製造できる新規な方法を見出して本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化５】
【０００８】
（式中、Ｒ1 はアルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基を示し、また、Ｒ2、Ｒ3間、Ｒ3、Ｒ4間、Ｒ4、Ｒ5間でメチレン鎖を形成していてもよく、形成されたメチレン鎖が芳香環を形成していてもよい）で表される２−アルキルピリジン化合物と超強酸とを混合させて調製される２−アルキルピリジウム化合物触媒の存在下、一般式（２）
【０００９】
【化６】
【００１０】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基を示し、また、Ｒ6、Ｒ7間でメチレン鎖を形成していてもよい）で表されるニトロオレフィン化合物と一般式（３）
【００１１】
【化７】
【００１２】
（式中、Ｒ9、Ｒ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基を示し、また、Ｒ9、Ｒ10間でメチレン鎖を形成していてもよく、ただし、Ｒ9、Ｒ10は同時に水素原子ではない。Ｒ11、Ｒ12は、同一又は異なって、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子を示し、Ｒ13はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基を示す）で表されるケテンシリルアセタール化合物とを、有機溶媒中で反応させることを特徴とする一般式（４）
【００１３】
【化８】
【００１４】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、 Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13は前記と同じ意味を有する）で表される４-ニトロエステル化合物の製造方法にある。
【００１５】
本発明の一般式（４）で表される４-ニトロエステル化合物の製造方法は、例えば、下記の反応式によって表すことができる。
【００１６】
【化９】
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明において、Ｒ1〜Ｒ13が示すアルキル基とは、直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）、デシル基（各異性体を含む）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基を挙げることができる。
【００１８】
Ｒ2〜Ｒ10、Ｒ13が示すアルケニル基とは、直鎖状、分枝状又は環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、プロぺニル基（異性体を含む）、ブテニル基（各異性体を含む）、ペンテニル基（各異性体を含む）、ヘキセニル基（各異性体を含む）、へプテニル基（各異性体を含む）、オクテニル基（各異性体を含む）、ノネニル基（各異性体を含む）又はデセニル基（各異性体を含む）を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ2〜Ｒ13 が示すアリール基とは、（１）「置換基を有していないアリール基」又は（２）「置換基を有するアリール基」を意味する。（１）の「置換基を有していないアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基又はチエニル基を挙げることができる。（２）の「置換基を有するアリール基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、置換されていてもよい直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基又は置換されていてもよい直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０の アルキル基等を挙げることができ、置換基は、数および位置は限定されないし、同一又は異なった置換基が複数置換していてもよい。
【００２０】
Ｒ2〜Ｒ10 、Ｒ13が示すアラルキル基とは、（３）「置換基を有していないアラルキル基」又は（４）「置換基を有するアラルキル基」を意味する。（３）の「置換基を有していないアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。（４）の「置換基を有するアラルキル基」の置換基としては、例えば、ニトロ基、置換されていてもよい直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を挙げることができ、置換基は、数および位置は限定されないし、同一又は異なった置換基が複数置換していてもよい。
【００２１】
Ｒ2〜Ｒ12が示すハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨード原子を挙げることができる。
Ｒ2〜Ｒ10が示す アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基 （異性体を含む）、ブトキシ基 （各異性体を含む）、ペンチルオキシ基（各異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（各異性体を含む）、ヘプチルオキシ基 （各異性体を含む）、オクチルオキシ基 （各異性体を含む）、ノニルオキシ基 （各異性体を含む）又はデシルオキシ基 （各異性体を含む）のような直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を挙げることができる。
【００２２】
Ｒ2〜Ｒ10が示す アリールオキシ基とは、（５）「置換基を有していないアリールオキシ基」又は（６）「置換基を有するアリールオキシ基」を意味する。
（５）の「置換基を有していないアリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基等を挙げることができる。（６）の「置換基を有するアリールオキシ基」の置換基としては、例えば、直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０の アルキル基等を挙げることができる。
【００２３】
上記のような置換基Ｒ1〜Ｒ5を持つ、一般式（１）で表される２−アルキルピリジン化合物としては、例えば、２−メチルピリジン、２−エチルピリジン、２−ｎ−プロピルピリジン、２−ｎ−ブチルピリジン、２−ｎ−ペンチルピリジン、２−ｎ−ヘキシルピリジン、２−ｎ−ヘプチルピリジン、２−ｎ−オクチルピリジン、２−ｎ−ノニルピリジン、２−ｎ−デシルピリジン、２，３−ジメチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，５−ジメチルピリジン、２，６−ルチジン、キナルジン、２−エチルキノリン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチルー４−メチルピリジン等を挙げることができる。
【００２４】
上記のような置換基Ｒ6〜Ｒ7を持つ、一般式（２）で表されるニトロオレフィン化合物としては、例えば、ニトロエチレン、１−ニトロシクロヘキセン、β−ニトロスチレン、１−ニトロ−２−フェニル−１−プロペン、１−ニトロ−２−フェニル−１−ブテン、１−フェニル−２−ニトロ−１−プロペン、１−フェニル−２−ニトロ−１−ブテン、２−ニトロ−３−フェニル−２−ブテン、トランス−２−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）フェノール、トランス−４−メトキシ−β−ニトロスチレン、トランス−４−メチル−β−ニトロスチレン、トランス−β−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スチレン、β−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スチレン、トランス−β−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）スチレン、トランス−２−（２−ニトロビニル）チオフェン、トランス−β−メチル−β−ニトロスチレン、トランス−１−ニトロ−１−プロペン、トランス−１−ニトロ−１-ブテン、トランス−１−ニトロ−１-ペンテン、トランス−１−ニトロ−１-ヘキセン、トランス−１−ニトロ−２−シクロヘキシル−１−ブテン、２−ニトロ−１−プロペン、２−ニトロ−１−ブテン、１−ニトロ−ペンテン、１−ニトロ−１−シクロヘキシルエテン、２−ニトロ−２-ブテン、２−ニトロ−２-ペンテン又は３−ニトロ−２-ペンテン等を挙げることができる。
【００２５】
一般式（２）で表されるニトロオレフィン化合物は、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，第６１巻，４４７０頁，（１９８８）に記載された方法（いわゆるニトロアルドール反応）に準じて、ニトロアルカン化合物と対応するアルデヒドとを、塩基の存在下、反応させて生成させることができる。
【００２６】
上記のような置換基Ｒ9〜Ｒ13を持つ、一般式（３）で表されるケテンシリルアセタール化合物としては、例えば、メチル（トリメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、エチル（トリメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチル（トリメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、エチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、ｎ−ブチル（トリメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、ｎ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、メチル（トリメチルシリル）メチルケテンアセタール、エチル（トリメチルシリル）メチルケテンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチル（トリメチルシリル）メチルケテンアセタール、メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルケテンアセタール、エチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルケテンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルケテンアセタール、ｎ−ブチル（トリメチルシリル）メチルケテンアセタール、ｎ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルケテンアセタール、１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン、１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシメチレンシクロヘキサン等を挙げることができる。
【００２７】
一般式（３）で表されるケテンシリルアセタール化合物は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４３巻，１１５９頁，（１９７８）に記載された方法に準じて、エステル化合物を塩基で処理し、シリル化剤と反応させて生成させることができる。
【００２８】
本発明における「超強酸」とは、１００％硫酸より強い酸性度（酸度関数、Ｈo ＜−１１．０〜−１１．９）を示す酸を意味する。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸、クロロスルホン酸、フルオロスルホン酸、テトラフルオロエタンスルホン酸、テトラフルオロホウ素酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸等を挙げることができ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００２９】
本発明において使用される２−アルキルピリジニウム化合物は、前記の２−アルキルピリジン化合物と超強酸とを任意に組み合わすことにより調製されるが、例えば、２−アルキルピリジン化合物と超強酸（例えばトリフルオロメタンスルホン酸）とを有機溶媒（例えば，塩化メチレン等）中−７８℃〜室温の範囲で、撹拌することにより調製できる。この場合、２−アルキルピリジニウム化合物の具体例としては、例えば、２，６−ルチジントリフルオロメタンスルホン酸塩、２−エチルピリジントリフルオロメタンスルホン酸塩又はキナルジントリフルオロメタンスルホン酸塩等を挙げることができる。
【００３０】
２−アルキルピリジニウム化合物の調製する場合に使用される２−アルキルピリジン化合物の使用量は、超強酸１モルに対して通常１．０〜５．０モルの範囲になる量で用いることが好ましく、特に１．５〜２．０モルの範囲になる量で用いることが好ましい。
触媒として２−アルキルピリジニウム化合物を本発明に使用する場合、２−アルキルピリジニウム化合物中の超強酸の含有量で規定するが、この場合超強酸の使用量はニトロオレフィン化合物１モルに対して、通常０．０１．〜１．０モルの範囲になる量で用いることが好ましく、特に０．０５〜０．１モルの範囲になる量で用いることが好ましい。
【００３１】
本発明において、使用される一般式（３）で表されるケテンシリルアセタール化合物は、ニトロオレフィン化合物１モルに対して、通常１．０〜５．０モルの範囲になる量で用いることが好ましく、特に１．５〜２．０モルの範囲になる量で用いることが好ましい。
【００３２】
本発明は、有機溶媒中で行われるが、使用する有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル系有機溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン、ジメチルイミダゾールのようなアミド系有機溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系有機溶媒等を挙げることができ、好ましくはニトリル系有機溶媒、ハロゲン系有機溶媒であり、特にアセトニトリル、塩化メチレンが好ましい。
なお、２−アルキルピリジニウム化合物を調製時に使用した有機溶媒と同一の有機溶媒であることが、反応操作の簡便化の点で好ましいが、異なっていてもよい。
【００３３】
本発明で用いられる有機溶媒の使用量は、ニトロオレフィン化合物１ミリモルに対して、通常０．５〜１０．０ｍｌの範囲になる量で用いることが好ましく、特に１〜２ｍｌの範囲になる量で用いることが好ましい。
【００３４】
本発明における反応温度は、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは−８０〜１００℃であり、特に０〜４０℃の範囲が好ましい。
本発明の反応における反応温時間は、反応温度により著しく影響を受けるが、通常は０．５〜２４０時間以内に反応は完結する。
【００３５】
本発明で得られる一般式（４）で表される４-ニトロエステル化合物は、前記の一般式（２）で表されるニトロオレフィン化合物と、一般式（３）で表されるケテンアセタール化合物とにより規定されるが、そのような４-ニトロエステル化合物としては、例えば、４-ニトロ-２，２−ジメチル-３−フェニルブタン酸メチル、４-ニトロ-２，２−ジメチル-３−フェニルブタン酸エチル、４-ニトロ-２，２−ジメチル-３−フェニルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４-ニトロ-２，２−ジメチル-３−フェニルブタン酸ブチル、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチル、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸エチル、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸ブチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（４−メトキシフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（４−メチルフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（２−チオフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（フェニル）ペンタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（３−メチルフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（２−チオフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（フェニル）ブタン酸メチル、１−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−メチル−３−ニトロブタン酸メチル、１，１−ジメチル−３−ニトロ−ブタン酸メチル、１，１−ジメチル−２−メチル−３−ニトロ−ペンタン酸メチル、１−メチル−２−メチル−３−ニトロペンタン酸メチル、２−メチル−３−ニトロペンタン酸メチル、１−（１−メトキシカルボニル−１−メチル）エチル−２−ニトロシクロヘキサン、１−（１−メトキシカルボニル）エチル−２−ニトロシクロヘキサン又は２−メチル−２−（２’−ニトロシクロヘキシル）等を挙げることができる。
【００３６】
本発明において４-ニトロエステル化合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば、反応混合物を水洗し、溶媒抽出、抽出濃縮により粗生成物が得られる。更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宜選択すればよい。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、前記２−アルキルピリジン化合物と超強酸との塩を触媒に用い、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを反応させることにより、目的化合物である４−ニトロエステル化合物を、温和な条件下、収率、選択率よく製造することができ、反応系の処理も簡便であり容易に目的化合物を取得することができる。
【００３８】
【実施例】
実施例１：２，２−ジメチル−４−ニトロ−２−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン４ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸４．４μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン１１．６μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン１４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール２６１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを加えた後、保温を止めて室温に戻しながら９６時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、４℃以下の水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的化合物の２，２−ジメチル−４−ニトロ−２−フェニルブタン酸メチル１９１ｍｇを得た。（トランスβ−ニトロスチレン基準の収率＝７６．１％）
ＭＳ（ＥＩ：m／ｚ）；251（Ｍ+）
ＭＳ（ＣＩ：m／ｚ）；252（ＭＨ+）
ＮＭＲ（CDCl3，δ）；1.17（３Ｈ，ｓ），1.20（３Ｈ，ｓ），3.69（３Ｈ，ｓ）， 3.75〜3.79（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝10.8ＨＺ，4.4ＨＺ）， 4.76〜4.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.2ＨＺ，4.4ＨＺ）， 4.92〜4.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.2ＨＺ，10.8ＨＺ）， 7.15〜7.33（5Ｈ，ｍ）
【００３９】
実施例２：２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン５．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを室温のアセトニトリル２ｍｌに加えて撹拌溶解し、アセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール１３１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えて１時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、水６ｍｌと塩化メチレン１０ｍｌとを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、目的化合物の２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチル１２４ｍｇを得た。（トランスβ−ニトロスチレン基準の収率＝９９．０％）
【００４０】
実施例３：２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン４ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン５．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール１３１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた後、保温を止めて室温に戻しながら，４℃で４８時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、４℃以下の水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物１３９ｍｇを得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが１２２ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝９６．８％）
【００４１】
実施例４：２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
実施例３の２，６−ルチジンを２-エチルピリジン５．７μｌ（０．００５ｍｌ）に代えた他は、実施例３と同様な操作を行って、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの粗生成物１４５ｍｇを得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが１１７ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝９２．９％）
【００４２】
実施例５：２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
実施例３の２，６−ルチジンをキナルジン６．８μｌ（０．０５ｍｌ）に代えた他は、実施例３と同様な操作を行って、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの粗生成物 １５１ｍｇを得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが１３３ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝９０．０％）
【００４３】
実施例６：２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン４ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸４．４μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン１１．６μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン１４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とｏ−メチル−ｏ−トリメチルシリルメチルケテンアセタール２４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを加えた後、保温を止めて室温に戻しながら９６時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、４℃以下の水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的化合物の２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチル１０４ｍｇを得た。（トランスβ−ニトロスチレン基準の収率＝４４．０％）
ＭＳ（ＣＩ：m／ｚ）；238（ＭＨ+）
ＮＭＲ（CDCl3，δ）；1.03〜1.05（３Ｈ，d，Ｊ＝6.83，major diastereomer）， 1.22〜1.24（３Ｈ，d，Ｊ＝7.32，minor diastereomer）， 2.77〜2.81（1Ｈ，ｍ，major diastereomer）， 2.83〜2.91（1Ｈ，ｍ，minor diastereomer）， 3.56（２Ｈ，ｓ，both diastereomers）， 3.73（6Ｈ，ｓ，both diastereomers）， 4.69（1Ｈ，m，major diastereomer）， 4.71（1Ｈ，m，minor diastereomer）， 4.74〜4.80（1Ｈ，m，major diastereomer）， 4.84〜4.89（1Ｈ，m，minor diastereomer）， 7.16〜3.36（10Ｈ，m，diastereomixture）．
【００４４】
実施例７：２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン４ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン５．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とｏ−メチル−ｏ−トリメチルシリルメチルケテンアセタール１２０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた後、保温を止めて室温に戻しながら２４時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが６０ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝５０．９％）
【００４５】
実施例８：２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン２ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）とキナルジン６．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン１４９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とｏ−メチル−ｏ−トリメチルシリルメチルケテンアセタール１２０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた後、４℃で７２時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが１４７ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝６２．０％）
【００４６】
実施例９：２−メチル−２−（２’−ニトロシクロヘキシル）プロピオン酸メチルの製法。
０℃に冷却したアセトニトリル２ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン５．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながら１−ニトロシクロヘキセン６４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール１３１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた後、室温で４８時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物２００ｍｇを得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的化合物の２−メチル−２−（２’−ニトロシクロヘキシル）プロピオン酸メチル７２ｍｇを得た。（１−ニトロシクロヘキセン基準の収率＝６３．１％）
ＮＭＲ（CDCl3，δ）；1.14，1.18，1.19，1.23（６Ｈ，ｓ，both diastereomer）， 1.64〜2.86（９Ｈ，m，both diastereomer）， 3.63，3.65（３Ｈ，ｓ，both diastereomer）， 3.68（１Ｈ，m，both diastereomers）．
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−アルキルピリジン化合物と超強酸との塩触媒の存在下、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを反応させることによる４-ニトロエステル化合物の製法に関する。
本発明により得られた４-ニトロエステル化合物において、例えば、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニル−ブタン酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第５４巻、１０１８頁、（１９８９）の記載の方法に従って、アルコール溶媒中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素ガスを用いた接触水素添加法により、医薬・農薬の原料物質及び中間体として有用なアミノ酸誘導体である４-アミノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−ブタン酸メチルに誘導される。
【０００２】
【従来の技術】
従来の、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを反応させることによる４-ニトロエステル化合物の製法としては、以下に示すような方法がある。
▲１▼．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１０６巻、２１４９頁、（１９８４）には、触媒として、四塩化チタン等を単独もしくは四塩化チタンとチタンテトライソプロポキシドとを添加した系において、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを反応させて４-ニトロエステル化合物を系内で調製し、最終的には加水分解により１，４−ジケトン化合物を製造する方法が記載されている。しかし、この方法は、使用するチタン化合物の量がケテンシリルアセタール化合物と等量必要であること、使用するニトロオレフィン化合物の１位が水素原子である化合物に限定されること等の問題点があった。
【０００３】
▲２▼．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６２巻、４３７０頁、（１９９７）には、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを、触媒として、メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（以下、ＭＡＤという）等を添加した系において、反応させて４-ニトロエステル化合物を製造する方法が記載されている。
しかし、この方法は、使用する触媒量が使用するニトロオレフィン化合物に対して１〜１．５等量必要であること、触媒調製時に 非常に反応性の高いアルキルアルミニウムを使用するため、発熱・発火等の危険性等を伴うこと、反応終了時、生成した酸化アルミニウムを処理する必要がある等の理由で反応系の処理が煩雑であること、更にメチル−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルジメチルケテンアセタールのような分子内に立体障害が生じるような置換基をもつ化合物を用いた場合、収率が低いという問題点があった。従って、公知の製法▲１▼、▲２▼のいずれもに、４-ニトロエステル化合物を工業的に製造する方法としては不満があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、４-ニトロエステル化合物の製法として、工業的に有利な方法、すなわち、原料化合物が限定されず、触媒の使用量が少なく、温和な条件で、煩雑な反応系の処理を必要としない、４-ニトロエステル化合物を高収率、高選択率で得る製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の問題を解決するために鋭意研究した結果、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを、反応させて４-ニトロエステル化合物を製造する際に、２−アルキルピリジン化合物と超強酸とからなる２−アルキルピリジニウム化合物を触媒として用いることにより、原料化合物が限定されず、触媒の使用量が少なく、温和な条件で、煩雑な反応系の処理を必要としない、４-ニトロエステル化合物を高収率、高選択率で製造できる新規な方法を見出して本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化５】
（式中、Ｒ1 はアルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基を示し、また、Ｒ2、Ｒ3間、Ｒ3、Ｒ4間、Ｒ4、Ｒ5間でメチレン鎖を形成していてもよく、形成されたメチレン鎖が芳香環を形成していてもよい）で表される２−アルキルピリジン化合物と超強酸とを混合させて調製される２−アルキルピリジウム化合物触媒の存在下、一般式（２）
【０００９】
【化６】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基を示し、また、Ｒ6、Ｒ7間でメチレン鎖を形成していてもよい）で表されるニトロオレフィン化合物と一般式（３）
【００１１】
【化７】
（式中、Ｒ9、Ｒ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基を示し、また、Ｒ9、Ｒ10間でメチレン鎖を形成していてもよく、ただし、Ｒ9、Ｒ10は同時に水素原子ではない。Ｒ11、Ｒ12は、同一又は異なって、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子を示し、Ｒ13はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基を示す）で表されるケテンシリルアセタール化合物とを、有機溶媒中で反応させることを特徴とする一般式（４）
【００１３】
【化８】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、 Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13は前記と同じ意味を有する）で表される４-ニトロエステル化合物の製造方法にある。
【００１５】
本発明の一般式（４）で表される４-ニトロエステル化合物の製造方法は、例えば、下記の反応式によって表すことができる。
【００１６】
【化９】
【発明の実施の形態】
本発明において、Ｒ1〜Ｒ13が示すアルキル基とは、直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）、デシル基（各異性体を含む）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基を挙げることができる。
【００１８】
Ｒ2〜Ｒ10、Ｒ13が示すアルケニル基とは、直鎖状、分枝状又は環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、プロぺニル基（異性体を含む）、ブテニル基（各異性体を含む）、ペンテニル基（各異性体を含む）、ヘキセニル基（各異性体を含む）、へプテニル基（各異性体を含む）、オクテニル基（各異性体を含む）、ノネニル基（各異性体を含む）又はデセニル基（各異性体を含む）を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ2〜Ｒ13 が示すアリール基とは、（１）「置換基を有していないアリール基」又は（２）「置換基を有するアリール基」を意味する。（１）の「置換基を有していないアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基又はチエニル基を挙げることができる。（２）の「置換基を有するアリール基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、置換されていてもよい直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基又は置換されていてもよい直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０の アルキル基等を挙げることができ、置換基は、数および位置は限定されないし、同一又は異なった置換基が複数置換していてもよい。
【００２０】
Ｒ2〜Ｒ10 、Ｒ13が示すアラルキル基とは、（３）「置換基を有していないアラルキル基」又は（４）「置換基を有するアラルキル基」を意味する。（３）の「置換基を有していないアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。（４）の「置換基を有するアラルキル基」の置換基としては、例えば、ニトロ基、置換されていてもよい直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を挙げることができ、置換基は、数および位置は限定されないし、同一又は異なった置換基が複数置換していてもよい。
【００２１】
Ｒ2〜Ｒ12が示すハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨード原子を挙げることができる。
Ｒ2〜Ｒ10が示す アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基 （異性体を含む）、ブトキシ基 （各異性体を含む）、ペンチルオキシ基（各異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（各異性体を含む）、ヘプチルオキシ基 （各異性体を含む）、オクチルオキシ基 （各異性体を含む）、ノニルオキシ基 （各異性体を含む）又はデシルオキシ基 （各異性体を含む）のような直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を挙げることができる。
【００２２】
Ｒ2〜Ｒ10が示す アリールオキシ基とは、（５）「置換基を有していないアリールオキシ基」又は（６）「置換基を有するアリールオキシ基」を意味する。
（５）の「置換基を有していないアリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基等を挙げることができる。（６）の「置換基を有するアリールオキシ基」の置換基としては、例えば、直鎖状又は分枝状の炭素原子数１〜１０の アルキル基等を挙げることができる。
【００２３】
上記のような置換基Ｒ1〜Ｒ5を持つ、一般式（１）で表される２−アルキルピリジン化合物としては、例えば、２−メチルピリジン、２−エチルピリジン、２−ｎ−プロピルピリジン、２−ｎ−ブチルピリジン、２−ｎ−ペンチルピリジン、２−ｎ−ヘキシルピリジン、２−ｎ−ヘプチルピリジン、２−ｎ−オクチルピリジン、２−ｎ−ノニルピリジン、２−ｎ−デシルピリジン、２，３−ジメチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，５−ジメチルピリジン、２，６−ルチジン、キナルジン、２−エチルキノリン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチルー４−メチルピリジン等を挙げることができる。
【００２４】
上記のような置換基Ｒ6〜Ｒ7を持つ、一般式（２）で表されるニトロオレフィン化合物としては、例えば、ニトロエチレン、１−ニトロシクロヘキセン、β−ニトロスチレン、１−ニトロ−２−フェニル−１−プロペン、１−ニトロ−２−フェニル−１−ブテン、１−フェニル−２−ニトロ−１−プロペン、１−フェニル−２−ニトロ−１−ブテン、２−ニトロ−３−フェニル−２−ブテン、トランス−２−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）フェノール、トランス−４−メトキシ−β−ニトロスチレン、トランス−４−メチル−β−ニトロスチレン、トランス−β−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スチレン、β−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スチレン、トランス−β−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）スチレン、トランス−２−（２−ニトロビニル）チオフェン、トランス−β−メチル−β−ニトロスチレン、トランス−１−ニトロ−１−プロペン、トランス−１−ニトロ−１-ブテン、トランス−１−ニトロ−１-ペンテン、トランス−１−ニトロ−１-ヘキセン、トランス−１−ニトロ−２−シクロヘキシル−１−ブテン、２−ニトロ−１−プロペン、２−ニトロ−１−ブテン、１−ニトロ−ペンテン、１−ニトロ−１−シクロヘキシルエテン、２−ニトロ−２-ブテン、２−ニトロ−２-ペンテン又は３−ニトロ−２-ペンテン等を挙げることができる。
【００２５】
一般式（２）で表されるニトロオレフィン化合物は、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，第６１巻，４４７０頁，（１９８８）に記載された方法（いわゆるニトロアルドール反応）に準じて、ニトロアルカン化合物と対応するアルデヒドとを、塩基の存在下、反応させて生成させることができる。
【００２６】
上記のような置換基Ｒ9〜Ｒ13を持つ、一般式（３）で表されるケテンシリルアセタール化合物としては、例えば、メチル（トリメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、エチル（トリメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチル（トリメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、エチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、ｎ−ブチル（トリメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、ｎ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ジメチルケテンアセタール、メチル（トリメチルシリル）メチルケテンアセタール、エチル（トリメチルシリル）メチルケテンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチル（トリメチルシリル）メチルケテンアセタール、メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルケテンアセタール、エチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルケテンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルケテンアセタール、ｎ−ブチル（トリメチルシリル）メチルケテンアセタール、ｎ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルケテンアセタール、１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン、１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシメチレンシクロヘキサン等を挙げることができる。
【００２７】
一般式（３）で表されるケテンシリルアセタール化合物は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４３巻，１１５９頁，（１９７８）に記載された方法に準じて、エステル化合物を塩基で処理し、シリル化剤と反応させて生成させることができる。
【００２８】
本発明における「超強酸」とは、１００％硫酸より強い酸性度（酸度関数、Ｈo ＜−１１．０〜−１１．９）を示す酸を意味する。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸、クロロスルホン酸、フルオロスルホン酸、テトラフルオロエタンスルホン酸、テトラフルオロホウ素酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸等を挙げることができ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００２９】
本発明において使用される２−アルキルピリジニウム化合物は、前記の２−アルキルピリジン化合物と超強酸とを任意に組み合わすことにより調製されるが、例えば、２−アルキルピリジン化合物と超強酸（例えばトリフルオロメタンスルホン酸）とを有機溶媒（例えば，塩化メチレン等）中−７８℃〜室温の範囲で、撹拌することにより調製できる。この場合、２−アルキルピリジニウム化合物の具体例としては、例えば、２，６−ルチジントリフルオロメタンスルホン酸塩、２−エチルピリジントリフルオロメタンスルホン酸塩又はキナルジントリフルオロメタンスルホン酸塩等を挙げることができる。
【００３０】
２−アルキルピリジニウム化合物の調製する場合に使用される２−アルキルピリジン化合物の使用量は、超強酸１モルに対して通常１．０〜５．０モルの範囲になる量で用いることが好ましく、特に１．５〜２．０モルの範囲になる量で用いることが好ましい。
触媒として２−アルキルピリジニウム化合物を本発明に使用する場合、２−アルキルピリジニウム化合物中の超強酸の含有量で規定するが、この場合超強酸の使用量はニトロオレフィン化合物１モルに対して、通常０．０１．〜１．０モルの範囲になる量で用いることが好ましく、特に０．０５〜０．１モルの範囲になる量で用いることが好ましい。
【００３１】
本発明において、使用される一般式（３）で表されるケテンシリルアセタール化合物は、ニトロオレフィン化合物１モルに対して、通常１．０〜５．０モルの範囲になる量で用いることが好ましく、特に１．５〜２．０モルの範囲になる量で用いることが好ましい。
【００３２】
本発明は、有機溶媒中で行われるが、使用する有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル系有機溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン、ジメチルイミダゾールのようなアミド系有機溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系有機溶媒等を挙げることができ、好ましくはニトリル系有機溶媒、ハロゲン系有機溶媒であり、特にアセトニトリル、塩化メチレンが好ましい。
なお、２−アルキルピリジニウム化合物を調製時に使用した有機溶媒と同一の有機溶媒であることが、反応操作の簡便化の点で好ましいが、異なっていてもよい。
【００３３】
本発明で用いられる有機溶媒の使用量は、ニトロオレフィン化合物１ミリモルに対して、通常０．５〜１０．０ｍｌの範囲になる量で用いることが好ましく、特に１〜２ｍｌの範囲になる量で用いることが好ましい。
【００３４】
本発明における反応温度は、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは−８０〜１００℃であり、特に０〜４０℃の範囲が好ましい。
本発明の反応における反応温時間は、反応温度により著しく影響を受けるが、通常は０．５〜２４０時間以内に反応は完結する。
【００３５】
本発明で得られる一般式（４）で表される４-ニトロエステル化合物は、前記の一般式（２）で表されるニトロオレフィン化合物と、一般式（３）で表されるケテンアセタール化合物とにより規定されるが、そのような４-ニトロエステル化合物としては、例えば、４-ニトロ-２，２−ジメチル-３−フェニルブタン酸メチル、４-ニトロ-２，２−ジメチル-３−フェニルブタン酸エチル、４-ニトロ-２，２−ジメチル-３−フェニルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４-ニトロ-２，２−ジメチル-３−フェニルブタン酸ブチル、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチル、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸エチル、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸ブチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（４−メトキシフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（４−メチルフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（２−チオフェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−（フェニル）ペンタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（３−メチルフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（２−チオフェニル）ブタン酸メチル、２-メチル−４−ニトロ−３−（フェニル）ブタン酸メチル、１−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−メチル−３−ニトロブタン酸メチル、１，１−ジメチル−３−ニトロ−ブタン酸メチル、１，１−ジメチル−２−メチル−３−ニトロ−ペンタン酸メチル、１−メチル−２−メチル−３−ニトロペンタン酸メチル、２−メチル−３−ニトロペンタン酸メチル、１−（１−メトキシカルボニル−１−メチル）エチル−２−ニトロシクロヘキサン、１−（１−メトキシカルボニル）エチル−２−ニトロシクロヘキサン又は２−メチル−２−（２’−ニトロシクロヘキシル）等を挙げることができる。
【００３６】
本発明において４-ニトロエステル化合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば、反応混合物を水洗し、溶媒抽出、抽出濃縮により粗生成物が得られる。更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宜選択すればよい。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、前記２−アルキルピリジン化合物と超強酸との塩を触媒に用い、ニトロオレフィン化合物とケテンシリルアセタール化合物とを反応させることにより、目的化合物である４−ニトロエステル化合物を、温和な条件下、収率、選択率よく製造することができ、反応系の処理も簡便であり容易に目的化合物を取得することができる。
【００３８】
【実施例】
実施例１：２，２−ジメチル−４−ニトロ−２−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン４ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸４．４μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン１１．６μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン１４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール２６１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを加えた後、保温を止めて室温に戻しながら９６時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、４℃以下の水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的化合物の２，２−ジメチル−４−ニトロ−２−フェニルブタン酸メチル１９１ｍｇを得た。（トランスβ−ニトロスチレン基準の収率＝７６．１％）
ＭＳ（ＥＩ：m／ｚ）；251（Ｍ+）
ＭＳ（ＣＩ：m／ｚ）；252（ＭＨ+）
ＮＭＲ（CDCl3，δ）；1.17（３Ｈ，ｓ），1.20（３Ｈ，ｓ），3.69（３Ｈ，ｓ）， 3.75〜3.79（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝10.8ＨＺ，4.4ＨＺ）， 4.76〜4.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.2ＨＺ，4.4ＨＺ）， 4.92〜4.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.2ＨＺ，10.8ＨＺ）， 7.15〜7.33（5Ｈ，ｍ）
【００３９】
実施例２：２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン５．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを室温のアセトニトリル２ｍｌに加えて撹拌溶解し、アセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール１３１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えて１時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、水６ｍｌと塩化メチレン１０ｍｌとを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、目的化合物の２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチル１２４ｍｇを得た。（トランスβ−ニトロスチレン基準の収率＝９９．０％）
【００４０】
実施例３：２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン４ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン５．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール１３１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた後、保温を止めて室温に戻しながら，４℃で４８時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、４℃以下の水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物１３９ｍｇを得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが１２２ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝９６．８％）
【００４１】
実施例４：２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
実施例３の２，６−ルチジンを２-エチルピリジン５．７μｌ（０．００５ｍｌ）に代えた他は、実施例３と同様な操作を行って、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの粗生成物１４５ｍｇを得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが１１７ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝９２．９％）
【００４２】
実施例５：２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
実施例３の２，６−ルチジンをキナルジン６．８μｌ（０．０５ｍｌ）に代えた他は、実施例３と同様な操作を行って、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの粗生成物 １５１ｍｇを得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２，２−ジメチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが１３３ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝９０．０％）
【００４３】
実施例６：２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン４ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸４．４μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン１１．６μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン１４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とｏ−メチル−ｏ−トリメチルシリルメチルケテンアセタール２４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とを加えた後、保温を止めて室温に戻しながら９６時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、４℃以下の水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的化合物の２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチル１０４ｍｇを得た。（トランスβ−ニトロスチレン基準の収率＝４４．０％）
ＭＳ（ＣＩ：m／ｚ）；238（ＭＨ+）
ＮＭＲ（CDCl3，δ）；1.03〜1.05（３Ｈ，d，Ｊ＝6.83，major diastereomer）， 1.22〜1.24（３Ｈ，d，Ｊ＝7.32，minor diastereomer）， 2.77〜2.81（1Ｈ，ｍ，major diastereomer）， 2.83〜2.91（1Ｈ，ｍ，minor diastereomer）， 3.56（２Ｈ，ｓ，both diastereomers）， 3.73（6Ｈ，ｓ，both diastereomers）， 4.69（1Ｈ，m，major diastereomer）， 4.71（1Ｈ，m，minor diastereomer）， 4.74〜4.80（1Ｈ，m，major diastereomer）， 4.84〜4.89（1Ｈ，m，minor diastereomer）， 7.16〜3.36（10Ｈ，m，diastereomixture）．
【００４４】
実施例７：２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン４ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン５．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とｏ−メチル−ｏ−トリメチルシリルメチルケテンアセタール１２０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた後、保温を止めて室温に戻しながら２４時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが６０ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝５０．９％）
【００４５】
実施例８：２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルの製法。
−７８℃に冷却した塩化メチレン２ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）とキナルジン６．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながらトランスβ−ニトロスチレン１４９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とｏ−メチル−ｏ−トリメチルシリルメチルケテンアセタール１２０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた後、４℃で７２時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＨＰＬＣを用いて定量した結果、２−メチル−４−ニトロ−３−フェニルブタン酸メチルが１４７ｍｇ含まれていることがわかった。（トランスβ−ニトロスチレン基準のＨＰＬＣ定量収率＝６２．０％）
【００４６】
実施例９：２−メチル−２−（２’−ニトロシクロヘキシル）プロピオン酸メチルの製法。
０℃に冷却したアセトニトリル２ｍｌに、トリフルオロメタンスルホン酸２．２μｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン５．８μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌溶解して塩化メチレン溶液を得た。得られた塩化メチレン溶液を、同温度を保ちながら１−ニトロシクロヘキセン６４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール１３１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とを加えた後、室温で４８時間撹拌して反応させた。
得られた反応混合液に、水６ｍｌを加えた。分液した塩化メチレン層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾過して濾液を得た。得られた濾液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去し、粗生成物２００ｍｇを得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的化合物の２−メチル−２−（２’−ニトロシクロヘキシル）プロピオン酸メチル７２ｍｇを得た。（１−ニトロシクロヘキセン基準の収率＝６３．１％）
ＮＭＲ（CDCl3，δ）；1.14，1.18，1.19，1.23（６Ｈ，ｓ，both diastereomer）， 1.64〜2.86（９Ｈ，m，both diastereomer）， 3.63，3.65（３Ｈ，ｓ，both diastereomer）， 3.68（１Ｈ，m，both diastereomers）．
Claims (1)
- 一般式（１）
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP15767698A JP3796964B2 (ja) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | ４−ニトロエステル化合物の製造方法 |
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- 1998-06-05 JP JP15767698A patent/JP3796964B2/ja not_active Expired - Fee Related
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