KR930006767B1 - 피리딘 카르복시산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 카르복시산 유도체의 제조방법
본 발명은 피리딘카르복시산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
5,6-디알킬 및 5-알킬-6-아릴피리딘-2,3-디카르복시산 및 에스테르를 제조하기 위한 문헌 방법은 제한되고 이산(diacids)을 얻기위해 위치 2 및 3에서 알킬 또는 아릴 치환체의 산화를 흔히 요구한다. 최근에, 암모늄 염이 존재하는 가운데 α-할로-β-케토에스테르 및 α,β-비치환 알데히드 또는 케톤을 이용하는 2-알킬 니코티네이트 및 치환 및 이치환 피리딘-2,3-디카르복시산 에스테르의 제조 방법에 공개되었다. α-할로-β-케토에스테르의 사용은 그러한 물질이 일반적으로 값비싸고 불안정하기 때문에 바람직하지 않다.
미합중국 특허 제4,723,011호는 원하는 화합물을 제조하기 위해 암모늄 염 최소한 2몰당량의 존재하에서 α-할로-β-케토에스테르, 예컨대 클로로-디에틸옥살아세테이트(클로로-DOX) 및 α,β-비치환 알데히드 또는 케톤, 예컨대 2-에틸아크롤레인의 반응에 의해 치환 및 이치환 피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제법을 공개한다.
미합중국 특허 제4,816,588호는 8-치환 퀴놀린의 산화에 의한 피리딘-2,3-디카르복시산을 제조하는 방법을 공개하고 청구한다.
1988년 7월 13일 공개된 유럽 특허 출원 제274,379호는 피리딘-2,3-디카르복시산 화합물을 제조하는 두가지 방법을 공개한다. 한가지 방법은 미합중국 특허 제4,723,011호에서 이미 기술된 것과 유사한 것으로 보여지고 다른 방법은 α,β-불포화 알데히드 또는 케톤을 다양한 아미노말레이트 또는 아미노푸마레이트, 예컨대 디에틸 아미노말레이트와 반응시키는 것을 포함한다.
1989년 1월 18일 공개된 유럽 특허 출원 제299,362호는 동일한 반응을 공개한다.
비록 상기 방법이 효과적이지만, 그럼에도 불구하고, 특히 제초제 2-(2-이미다졸린-2-일)니코틴산, 에스테르 및 염의 제조에 유용한 중간체로서이 화합물의 상업적 중요성 때문에, 본 발명에서 임의의 개선점은 엄청난 잠재적인 경제적 중요성이 있다.
이제, 일반식(Ⅱ)의 N-히드록시 아미노 유도체는 α,β-비치환 알데히드 또는 케톤과 반응하여 하기 일반식(Ⅰ)의 피리딘카르복실산 유도체를 형성하는 것으로 밝혀진다 ;
Figure kpo00001
상기식에서는, R3는 수소, 할로겐, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 페닐, 또는 치환된-페닐이고 ; R4및 R7은 각각 수소, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 페닐 또는 치환된-페닐이고 ; R3및 R4는 함께 -(CH2)3-10일 수 있고 ; 단 R5및R6모두 H가 아님을 조건으로 하여 R5및 R6는 각각 독립적으로 H, COZ, 또는 CN이거나 ; R5및 R6는 함께 -CO-NR10-CO-이고 ; Z는 OR8또는 NR8R9이고 ; 이때, R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 알킬(바람직하게,C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬) 또는 아릴이거나 ; 또는 R8및 R9는 질소원자와 함께 지방족 또는 방향족 헤테로시클 구조를 형성하고, R10은 수소, 알킬(바람직하게,C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬), 아릴, 히드록시 또는 1-6개 탄소 원자의 알콕시이다.
치환된-페닐이란 표현은 할로겐(브롬,염소,불소 또는 요오드)으로 한개이상의 위치에서 치환된 페닐; 1-7개 탄소원자의 알콕시, 시아노, 니트로 또는 아미노를 이미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 신규 방법에서 유용한 N-히드록시아미노 유도체는 일반식(Ⅱ) :
Figure kpo00002
(여기서, R5및 R6는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)의 화합물이다.
α,β-불포화 알데히드 또는 케톤은 일반식(Ⅲ) :
Figure kpo00003
(여기서, R3, R4및 R7은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)의 화합물이다.
일반식(Ⅲ)의 아세탈 및 케탈 유도체 또는 일반식(Ⅲ)에 상응하는 만니히 염기(Mannich baee)는 또한 본 발명에서 사용될 수 있다.
일반식(Ⅱ) 및 일반식(Ⅲ)의 화합물간의 반응은 바람직하게 환류에서 0.5-48시간 동안 산촉매 및 적잘한 용매가 존재하는 가운데 가열시킴으로 편리하게 수행된다. 비록 바람직한 온도가 환류 온도이지만, 주변온도-용매 비점 이하의 임의 온도가 사용될 수 있다. 비록 2-7 범위의 pH가 사용될 수 있지만 비교적 3-4의 pH가 최적으로 나타난다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 ; 일반식(Ⅲ)의 알데히드 또는 케톤의 몰비는 임계적이진 않고 약 1 : 3=3 : 1일 수 있다. 대략 1 : 1.3몰비를 사용하는 것이 바람직하다.
만일 원한다면, 탈수소화 촉매는 신규하게-생산된 고리의 방향족화를 돕기 위해 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
사용될 때 탈수소화 촉매는 당분야에서 통상적이고 백금, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 니켈, 철, 구리, 안티몬, 코발트, 로듐 등의 금속 또는 화합물을 포함한다. 그들의 탈수소화 금속 또는 화합물은 적절한 지지체, 예컨대 알루미나, 탄소, 점토, 제올리이트, 크로미아, 지르코니아 등위에 부착되었다. 바람직한 탈수소화 촉매는 탄소상 팔라듐이다.
이미 언급된 것처럼, 산 촉매가 사용된다. 적절한 촉매는 무기산, 예컨대 염산, 인산, 황산 등, 바람직하게 유기산, 아세트산, 삼플루오로아세트산, p-톨루엔 설폰산, 메틸설폰산, 삼플루오로메탄설폰산, 프로피온산, 부티르산 또는 방향족 카르복실산을 포함하는 다른 카르복실산을 포함한다. 이온-교환 수지, 예컨대 Amberlyst
Figure kpo00004
, Dowex
Figure kpo00005
, NAFION
Figure kpo00006
은 또한 산성촉매로 사용될 수 있다.
산이 또한 용매인 산, 즉 아세트산을 사용할 때는 부가 용매가 요구되지 않는다.
본 발명에서 사용하기 적절한 용매는 물, 알코올, 염소화된 탄화수소, 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 유기산, 에스테르 및 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴을 포함한다. 바람직한 용매는 저급 알킬 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 및 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 및 톨로엔이다. 특히 바람직한 용매는 1-부탄올이다.
그러므로, 4-, 5- 및 6-위치에서 치환기를 갖는 피리딘카르복실산 유도체는 산 및 바람직하게 용매의 존재하에서 일반식(Ⅲ) α,β-불포화 알데히드 또는 케톤과 일반식(Ⅱ) N-히드록시아미노 유도체를 혼합시키고, 주변온도-용매의 비점의 온도범위, 바람직하게 환류 온도에서 반응이 근본적으로 완결될때까지 결과 반응 혼합물을 휘저어 섞어주고, 표준 실험 기술, 예컨대 추출, 증발, 증류 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 형성된 4-치환, 4,5-이치환, 4,6-이치환, 5-치환, 6-치환 또는 5,6-이치환 피리딘-2,3-디카르복실산 유도체를 분리시킴으로 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 일반식(Ⅳ) 또는 CIVA) :
Figure kpo00007
(여기서, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다)의 알캔을 일반식(Ⅲ)의 α,β-불포화 알데히드 또는 케톤 및 히드록실아민 또는 그들의 염, 예컨대 염산염과 고온에서, pH 7-9 또는 pH 12이하에서 1-48시간동안 반응시킨후에 pH를 2-7, 바람직하게 3-4로 낮춤으로 일반식(Ⅰ)의 치환 및 이치환 피리딘 카르복실레이트의 제조를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 R5및 R6가 상기 정의된 일반식(Ⅳ) 또는 (IVA)의 알켄을 히드록실아민 또는 히드록실아민 염의 혼합물 및 염기로 15-60℃, pH 7-9에서 0.1-2시간동안 처리시킨후에, pH 2-7, 바람직하게 3-4를 얻기위해 충분한 산 및 일반식(Ⅲ)의α,β-불포화 알데히드 또는 케톤을 바람직하게 용매와 함께 첨가시키고, 반응이 근본적으로 완결될때까지 주변온도-용매의 비점의 온도범위에서 결과 혼합물을 휘저어 섞어주는 일반식(Ⅰ)의 치환 및 이치환 피리딘 디카르복실레이트의 제조방법을 포함한다.
그리고나서 반응 혼합물을 20-40℃의 주변온도로 냉각시킨다. 생성물을 감압하에서 농축시키고 통상적인 기술, 예컨대 증류, 추출, 증발 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
만일 원한다면, 탈수소화촉매는 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
사용될 때 탈수소화 촉매는 당분야에서 통상적이고 백그, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 니켈, 철, 구리, 안티몬, 구리, 로듐 등의 금속 또는 화합물을 포함한다. 탈수소화 금속 또는 그들의 화합물은 적절한 지지체, 예컨대 알루미나, 탄소, 점토, 제올라이트, 크로미아, 지르코니아등에 부착된다. 바람직한 탈수소화 촉매는 탄소상 팔라듐이다.
산이 또한 용매인 산 즉, 아세트산이 사용될때, 부가용매는 요구되지 않는다.
본 발명의 방법에서 사용하기 적절한 용매는 물, 알코올, 염소화된 탄화수소, 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 유기산, 에스테르, 및 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴을 포함한다. 바람직한 용매는 저급 알킬 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 및 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 및 톨루엔이다. 특히 바람직한 용매는 1-부탄올이다.
또다른 실시양태에서, 4-, 5- 및 6-위치에 치환기를 함유하는 피리딘-2,3-디카르복시산 유도체는 중성 또는 약 염기 pH에서 일반식(Ⅳ) 또는 (IVA)의 말레이트 또는 푸마레이트를 히드록실아민 또는 그들의 염과 반응시키고, pH 2-7에서 일반식(Ⅲ) α,β-불포화 알데히드 또는 케톤을 산 및 바람직하게 용매와 함께 첨가시키고, 주변 온도-용매의 비점의 온도범위, 바람직하게 환류 온도에서 반응이 근본적으로 완결될때까지 결과 반응 혼합물을 휘저어 섞어주고, 표준 실험 기술, 예컨대 추출, 증발, 컬럼 크로마토그래피 또는 증류에 의해, 형성된 4-치환, 4,5-이치환, 4,6-이치환, 5-치환, 6-치환 또는 5,6-이치환 피리딘-2,3-디카르복시산 유도체를 분리시킴으로 편리하게 제조될 수 있다.
사용되는 히드록실아민 또는 그의 염의 양은 상기 말레이트 또는 푸마레이트 몰당 히드록실아민 약 1-약 1.5몰 범위이다. 바람직한 범위는 약 1-1.1몰이다.
만일 히드록실아민 염이 사용되면, 상기 히드록실아민염 몰당 1-2몰, 바람직하게 1-1,2몰의 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄이 히드록실아민을 유리시키기 위해 필요하다.
일반식(Ⅳ) 및 (IVA)의 알켄 : 일반식(Ⅲ)의 알데히드 또는 케톤의 몰비는 정밀하게 임계적이진 않고 약 1 : 3-약 3 : 1범위일 수 있다. 대략 1 : 1.3몰비를 사용하는 것이 바람직하다.
히드록실아민 또는 그의 염과 일반식(Ⅳ) 및 (IVA) 말레이트의 반응은 고유하게 일반식(Ⅱ)의 N-히드록시아미노 유도체를 생성하는 것으로 여겨진다.
[실시예 1]
디에틸 N-히드록시 아스파르테이트(DENHA)의 제조
히드록실아민 유리 염기(50% 수용액,45.0g,0.68몰)를 질소로 불랭킷된 3-목 플라스크내에서 디에틸 말레이트(100.0g, 0.56몰)에 적가시켰다. 반응 온도를 얼음욕으로 55℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 30분동안 휘저어 섞어주었다. 디클로로메탄(100㎖)을 반응 혼합물에 첨가시키고 유기층을 모았다. 유기층을 감압하에서 농축시켜서 조 디에틸 N-히드록시아스파르테이트(103g,89%수율)을 얻었다. 생성물을 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)으로 분석하고 최소한 95% 순도임을 보여주었다.
NMR(아세톤-d6)δ : 1.20(m,6H), 2.59(dd,J6.8,16.1㎐,1H), 2.76(dd,J6.8,16.1㎐,1H), 3.89(t,J6.8㎐,1H) 및 4.11(m,4H)
[실시예 2]
히드록실아민 설페이트로부터 DENHA의 제조
수성 수산화나트륨(40%,12.9g,0.129몰)을 디에틸 말레이트(17.3g 0.1몰) 및 수성 히드록실아민 설페이트(25%,39.0g,0.059몰)의 혼합물에 20분 동안 첨가시켰다. 첨가할 동안 반응온도를 28℃-53℃로 올렸다. 반응 혼합물을 분액 깔대기에 옮기고, 염화 메틸렌(50ml)을 수성 생성물 혼합물을 추출하기 위해 첨가시키고 유기층을 분리시키고 농축시켜서 DENHA(18.5g,90% 수율)을 얻었다.
[실시예 3]
DENHA로부터 디에틸 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실레이트(5-EPDC)의 제조
DENHA(20.2g,0.1몰)을 벤젠(100㎖)에 녹이고 질소하에서 휘저어 섞어주었다. 삼플루오로아세트산(2.0g,0.018몰) 및 2-에틸아크롤레인(9.8g,0.11몰)을 첨가시키고 반응 혼합물을 72-75℃에서 16시간동안 휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜서 조 디에틸 5-EPDC(27.92g)를 얻었다. 조생성물의 기체-액체 크로마토그래피(GLC)분석은 반응이 91% 전환율(디에틸 말레이트를 기준으로) 및 41% 수율(외부 표준물을 기준으로)을 가지고 디에틸 5-EPDC로 진행됨을 지적하였다.
[실시예 4]
DENHA로부터 디에틸 5-EPDC의 제조
DENHA(20.2g,0.1몰)를 에탄올(38㎖)에 녹이고 질소하에서 휘저어 섞어주었다. 아세트산(5.1g,0.085몰) 및 2-에틸 아크롤레인(10.05g,0.12몰)을 첨가시키고 반응 혼합물을 환류에서 6시간 동안 휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜서 조 디에틸 5-EPDC(25.6g)을 얻었다. 조 생성물의 GLC분석은 반응이 94% 전환율 및 47% 수율로 진행됨을 지적하였다.
[실시예 5]
Pd/C없는 과정
히드록실아민 유리 염기(2.0g,0.031몰)을 에탄올(15㎖)내의 디에틸말레이트(4.3g,0.024몰)의 용액에 첨가시키고 혼합물을 질소하에서 30분 동안 휘저어 섞어주었다. 반응 생성물을 NMR에 의해 분석하고 92% DENHA로 밝혀졌다. 삼플루오로아세트산(1.0g,0.009몰) 및 헥사데칸(0.5g,0.0002몰)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 70℃로 가열시켰다. 2-에틸아크롤레인(2.7g,0.032몰)을 첨가시키고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 GLC에 의해 분석하엿다. 분석은 반응이 92% 전환율(디에틸 말레이트를 기준으로) 및 52% 선택도를 가지고 디에틸 5-EPDC(내부 표준물로 헥사데칸을 기준으로)로 진행됨을 보여주었다.
용매를 감압하에서 제거시켜서 조 생성물(8.2g,48% 수율)을 얻었다.
[실시예 6]
Pd/C와 함께 히드록실아민 유리 여기 디에틸 말레이트 및 2-에틸아크롤레인 과정으로부터 디에틸 5-EPDC의 합성
히드록실아민 유리 염기(50% 수용액,8.0g,0.118몰)를 질소로 블랭킷시킨 3-목 250㎖ 플라스크내에서 디에틸 말레이트(17.1g,0.1몰)에 적가시켰다. 반응 온도를 얼음욕으로 55℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 15분 동안 휘저어 섞어주고 나서, NMR에 의해 분석하여서 디에틸 말레이트의 디에틸 n-히드록시아스파르테이트(DENHA)로 96% 전환율이 지적되었다. 에탄올(40.0g), 2-에틸아크롤레인(10.0g,0.12몰), 삼플루오로아세트산(7.0g,0.06몰) 및 5% Pd/C(0.22g,0.1밀리몰)을 계속해서 반응 혼합물에 첨가시키고 나서 질소하에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Pb/C를 제거시키기 위해 셀라이트의 작은 컬럼을 통해 여과시키고 감압하에서 농축시켜서 조 생성물(32g)을 얻었다 조 생성물을 증류에 의해 정제하여 디에틸 5-EPDC를 얻었다.
[실시예 7]
용매 및 촉매로서 아세트산을 사용하는 과정
히드록실아민 유리 염기(50% 수용액,68.03g,0.12몰)을 25℃에서 디에틸 말레이트(17.8g,0.10몰)에 첨가시켰다. 혼합물을 15분 동안 휘저어 섞어주고 나서 15분 동안 진공(0.25mmHg)에 적용시켜서 물을 제거하였다. 아세트산(11.87g, 0.18몰)을 첨가시켜서 약 pH 3.8이 되게 하였다. 2-에틸아크롤레인(10.05g, 0.12몰)을 첨가시키고 반응 혼합물을 105℃에서 5시간 동안 휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 조 생성물(46.5g)을 NMR에 의해 분석하였다. 분석은 반응이 95% 전환율로 진행되어 약 40%수율(외부 표준물을 기준으로)인 디에틸 5-EPDC로 주어짐을 보여주었다.
[실시예 8]
히드록실아민, 디부틸 말레이트 및 2-에틸아크롤레인으로부터 디부틸 5-EPDC의 합성
히드록실아민 유리 염기(50% 수용액, 8.0g, 0.12몰)를 질소로 블랭킷시킨 3-목 250㎖ 플라스크내에서 디부틸 말레이트(25.0g, 0.1몰)에 적가시켰다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 55℃이하로 유지시켰다. 혼합물을 30분 동안 휘저어 섞어주고 나서, NMR에 의해 분석하여서 디부틸 말레이트의 디부틸 N-히드록시 아스파르테이트로의 96% 전환율을 지적하였다. 부탄올(29.8g), 헥사데칸(0.98g), 2-에틸아크롤레인(10.0g 0.12몰) 및 삼플루오로아세트산(2.0g, 0.018몰)을 계속해서 반응 혼합물에 첨가시키고 나서 질소하에서 4, 5시간 동안 90-95℃에서 휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 내부 표준물로서 헥사데칸으로 분석하엿다. 분석은 반응이 82% 전환율(디부틸 말레이트를 기준으로) 및 45% 선택도를 가지고 디부틸 5-EPDC로 진행됨을 부여주었다. 용매를 감압하에서 제거하여 조 생성물(37.8g)을 얻고, 진공 증류에 의해 정제시켜서 디부틸 5-EPDC(14.0g,35% 수율)를 얻었다.
[실시예 9]
히드록실아민 설페이트로부터 디에틸 5-EPDC의 제조
수산화나트륨(40% 수용액,13.0g,0.13몰)을 15분동안 디에틸 말레이트(17,3g,0.100몰) 및 히드록실 아민 설페이트(25% 수용액,39.10g,0.060몰)의 혼합물에 첨가시켰다 첨가동안 반응 온도를 29℃로부터 45℃로 올렸다. 반응 혼합물을 질소하에서 30분 더 휘저어 섞어준 후에, 1-부탄올(30.5g)을 첨가시켰다. 혼합물을 분액 깔대기로 옮기고, 층을 분리시키고 DEHNA 함유 유기층(55.14g)을 모았다. 유기층의 pH는 7.3으로 밝혀졌다. 아세트산(7.4g,0.123몰)을 pH 3.8로 조절하기 위해 상기 반응으로부터의 조 생성물에 첨가시켰다. 에틸아크롤레인(9.84g, 0.11몰)을 실온에서 15분 동안 반응 혼합물에 적가시켰다. 반응물을 95-96℃로 천천히 가온시키고 이 온도에서 20시간 동안 휘저어 섞어주고 나서 감압하에서 농축시켜서 조 디에틸 5-EPDC(26.19g)를 얻었다. 조 생성물의 GLC분석은 반응이 93% 전환율로 진행되어서 약 51% 수율로 디에틸 5-EPDC를 얻었음을 지적하였다.
[실시예 10]
툴루엔내에서 히드록실아민 설페이트로부터 디에틸 5-EPDC의 제조
수산화나트륨(40% 수용액,13.0g, 0.13몰)을 35분 동안 디에틸말레이트(17.3g, 0.100몰) 및 히드록실아민 설페이트(25% 수용액,39.20g,0.060몰)의 혼합물에 첨가시켰다. 첨가동안, 반응온도를 26℃에서 55℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 30분 더 질소하에서 휘저어 섞어준 후에, 톨루엔(36㎖)을 첨가시켰다. 혼합물을 분액깔대기에 옮기고, 층을 분리시키고, DEHNA함유 유기층(49.08g)을 모았다. 유기층의 pH는 6.6으로 밝혀졌다.
아세트산 산(6.4g,0.106몰)을 상기 반응으로부터의 조 생성물에 첨가시켜서 pH를 3.0으로 낮추었다. 에틸아크롤레인(9.88g,0.11몰)을 실온에서 15분동안 반응 혼합물에 작가시켰다. 결과 혼합물의 pH는 3.3 이었다.반응 혼합물을 79-80℃로 천천히 가온시키고, 20시간동안 이 온도에서 휘저어 섞어주고 나서, 감압하에서 농축시켜서 조 디에틸 6-EPDC(25.67g)를 얻었다. 조 생성물의 GLC분석은 반응이 94% 전환율을 가지고 진행되어 약 41% 수율로 디에틸 5-EPDC로 얻어짐을 지적하였다.
[실시예 11]
첨가된 산 촉매 없는 과정
히드록실아민 유리 염기(50% 수용액,8.0g,0.12몰)를 디에틸 말레이트(17.4g, 0.10몰)에 적가시켰다. 반응 혼합물 온도를 얼음욕으로 55℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 휘저어 섞어주었다. (pH 7.35). 에탈올(35g) 및 2-에틸아크롤레인(9.8g,0.12몰)을 반응 혼합물에 적가시켰다. 반응 혼합물의 pH를 측정(6.75)하고나서 반응 혼합물을 질소하에서 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축시켜서 조 생성물 40.9g을 얻었다. GLC분석은 디에틸 말레이트 공급물의 96% 전환율을 지적하였다.
생성물은 디에틸 2-아미노말레이트(14.7%), 디에틸헥사히드로-5-EPDC(1.1%), 디에틸 5-EPDC(21.8%), 및 디에틸 테트라히드로-5-EPDC(2.1%)를 포함하였다.
[실시예 12-40]
용매, 촉매, 온도, 시간, pH 및 반응물의 몰이 변하는 동안 실시예 5의 일반적인 과정을 반복하였다. 완전한 작동 매개변수 및 결과는 하기 표에서 보여준다.
[표 ]
디에틸 5-EPDC의 제조
Figure kpo00008
전환율 및 수율은 내부 표준물(n-헥사메칸) 또는 외부 표준물을 사용한 모세관 기체 크로마토그래피에 의해 측정되었다.
[주의]
실시예 15 및 24에서, 반응혼합물을 3일동안 실온에서 휘저어 섞어주었다.
실시예 16 및 28에서, 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어주었다.
실시예 18에서, 공기를 반응혼합물을 통해 스파징시켰다.
실시예 25-27에서, 약간의 불용성 염이 형성되었다.
실시예 40에서, 디에틸 푸마레이트가 사용되었다.
[약성어]
DEM =디에틸 말레이트
2-EtAcr =2-에틸아크롤레인
Additi =첨가제
Rx =반응
EPDC =디에틸 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실레이트
4H-EPDC =디에틸 테트라히드로-5-에틸피리딘-2,3-카르복실레이트
TPA =삼플루오로아세트산
BQ =벤조퀴논
p-TSA =P-톨루엔설폰산
DEAHC =디에틸아민 염산염
[실시예 41-48]
하기 아스파르테이트 및 알데히드 또는 케톤을 사용하는 것을 제외하고 실시예 5의 과정이 반복된다.
Figure kpo00009

Claims (25)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 피리딘카르복실산 유도체 :
    Figure kpo00010
    (여기서, R3는 수소, 할로겐, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 페닐, 또는 치환된-페닐이고 ; R4및 R7은 각각 수소, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고 : R3및 R4는 함께 -(CH2)3-10일 수 있고 : 단 R5및 R6는 모두가 H가 아님을 조건으로 하여 각각 독립적으로 H, COZ, 또는 CN이거나 : R5및 R6는 함께 -CO-NR10-CO이고 : Z는 OR8또는 NR8R9이고 : 이때 R8및 R9는 각각 독립적은 H 또는 알킬 또는 아릴이거나 : R8및 R9는 질소원자와 함께 지방족 또는 방향족 헤테로시클 구조를 형성하고, R10은 수소, 알킬, 아릴, 히드록시 또는 1-6개 탄소원자의 알콕시임)의 제조방법으로서, 산 및 용매가 존재하는 가운데, 주변온도 -용매의 비점의 온도 범위에서 반응이 근본적으로 완결될 때까지, 하기 일반식(Ⅱ)의 N-히드록시아미노 유도체 :
    Figure kpo00011
    (여기서, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같은)를 하기 일반식(Ⅲ)의 α,β-불포화 알데히드 또는 케톤 :
    Figure kpo00012
    (여기서, R3, R4및 R7은 일반식(Ⅰ)에서 기술된 바와 같음)과 반응시키는 것으로 구성되는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 저급 알킬 알코올인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매가 1-부탄올인방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 pH 2-7에서 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응이 pH 3-4에서 수행되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, N-히드록시아미노 유도체가 디에틸 N-히드록시아스파르테이트인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 알데히드가 2-에틸아크롤레인인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 디에틸 5-에틸피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 디에틸 5-메틸피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 디에틸 6-에틸 피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 디에틸 4-메틸피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 디에틸 6-메틸피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 디에틸 피리딘-2,3-디카르복실레이트의 제조방법.
  14. 하기 일반식(Ⅰ)의 치환 및 이치환 피리딘 카르복실레이트 :
    Figure kpo00013
    (여기서, R3는 수소, 할로겐, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 페닐, 또는 치환된-페닐이고 ; R4및 R7은 각각 수소, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 페닐 또는 치환된-페닐이고 : R3및 R4는 함께 -(CH2)3-10일 수 있고 : 단 R5및 R6는 모두가 H가 아님을 조건으로 하여 각각 독립적으로 H, COZ, 또는 CN이거나 : R5및 R6는 함께 -CO-NR10-CO이고 : Z는 OR8또는 NR8R9이고 : 이때 R8및 R9는 각각 독립적은 H 또는 알킬 또는 아릴이거나 : R8및 R9는 질소원자와 함께 지방족 또는 방향족 헤테로시클 구조를 형성하고, R10은 수소, 알킬, 아릴, 히드록시 또는 1-6개 탄소원자의 알콕시임)의 제조방법으로서,하기 일반식(Ⅳ) 또는 (IVA)의 알켄 유도체 :
    Figure kpo00014
    (여기서, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같음)를 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시키고나서, 하기 일반식(Ⅲ)의 α,β-불포화 알데히드 또는 케톤 :
    Figure kpo00015
    (여기서, R3, R4및 R6은 일반식(I)에서의 정의한 바와 같음)
    을 첨가시키고, 산 및 용매를 첨가시키고, 반응이 근본적으로 완결될 때까지 주변 온도-용매의 비점의 온도 범위로 가열시키는 것으로 구성되는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매가 저급 알킬 알코올인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용매가 1-부탄올인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 일반식(IV) 화합물이 디에틸 말레이트인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 일반식(IVA) 화합물이 디에틸푸마레이트인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 일반식(Ⅲ) 화합물이 2-에틸아크롤레인인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 일반식(Ⅲ) 화합물이 2-에틸아크롤레인인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 일반식(Ⅳ) 또는 (IVA) 화합물 pH 7-9에서 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시키는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 말레이트 또는 푸마레이트를 상기 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시키고 산을 참가시켜서 pH를 3-4로 낮춘후에 2-에틸아크롤레인을 첨가시키는 방법.
  23. 제14항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물이 디에틸 5-에틸 피리딘-2,3-디카르복실레이트인 방법.
  24. 제14항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물이 디메틸 5-에틸 피리딘-2,3-디카르복실레이트인 방법.
  25. 제14항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물이 디부틸 5-에틸 피리딘-2,3-디카르복실레이트인 방법.
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