DD295362A5 - Verfahren zur herstellung von pyridinkarbonsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyridinkarbonsaeurederivaten Download PDF

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DD295362A5
DD295362A5 DD90343703A DD34370390A DD295362A5 DD 295362 A5 DD295362 A5 DD 295362A5 DD 90343703 A DD90343703 A DD 90343703A DD 34370390 A DD34370390 A DD 34370390A DD 295362 A5 DD295362 A5 DD 295362A5
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diethyl
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solvent
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Michael P Bodman
Varadaraj Elango
John R Fritch
Donald R Larkin
Werner H Mueller
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Hoechst Celanese Corporation,Us
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridincarboxylsaeureestern bei dem N-Hydroxy-aminoderivate der Formel

Description

Die in der Literatur beschriebenen Methoden zur Herstellung von 5,6-Dialkyl und B-Alkyl-e-arylpyridin^.S-dicarbonsäuren und -estern sind begrenzt und machen oftmals die Oxydation von Alkyl- oder Arylsubstituenten in den 2- und 3-Positionen erforderlich, um zweibaslge Säuren zu erhalten. Vor kurzem wurde eine Methode zur Herstellung von substituierten und disubstituierten Pyridin-2,3-dicarbons8ureestern und 2-Alkylnicotinaten offenbart, die a-Halo-ß-ketooster und α, ß-ungesättigto Aldehyde oder Ketone In Gegenwart eines Ammoniumsalzes verwenden, Die Verwendung von a-Halo-ß-Ketoestern ist nicht wünschenswert, da solche Materialien im allgemeinen kostenaufwendig und unbeständig sind.
Das US-Patent 4,723,011 offenbart eine Methode zur Herstellung von substituierten und disubstituierten Pyridin-2,3-dicarboxylaten durch die Reaktion eines a-Halo-ß-ketoesters, wie Chlordiethyloxalacetat (Chloro-DOX) und eines α, β-
ungesättigten Aldehyds oder Ketons, wie 2-Ethylacrolein in Gegenwart von mindestens zwei molaren Äquivalenten eines Ammoniumsalzes, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten.
US Patent 4,816,588 offenbart und beansprucht ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäuren durch die Oxydation von 8-substituierten Chinolinen.
Die am 13. Juli 1988 veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 274,379 offenbart zwei Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäureverbindungen. Eines der Verfahren ähnelt offensichtlich dem früher in dem US-Patent 4,723,011 beschriebenen Verfahren, und das andere beinhaltet eine Reaktion von α, ß-ungesättigtem Aldehyd oder Keton mit unterschiedlichen Aminomaleaten oder Aminofumaraten, wie Diethylaminomaleat.
Die am 18. Januar 1989 veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 299,362 offenbart ebenfalls dieselbe Reaktion.
Obwohl die oben beschriebenen Methoden effektiv sind, könnte eine Verbesserung des Verfahrens aufgrund der kommerziellen Bedeutung der Verbindungen, insbesondere als nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von herbiciden 2-(2-lmidazolin-2-yl)nicotinsäuren, -estern und -salzen von entscheidender wirtschaftlicher Bedeutung sein.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde jetzt herausgefunden, daß N-Hydroxyaminoderivate der Formel Il mit einem α, ß-ungesättigten Aldehyd oder Keton umgesetzt werden können, um Pyridincarbonsäurederivate der Formel I zu erhalten.
worin R3 Wasserstoff, Halogen, C,-Ceein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; R4 und R7 jeweils Wasserstoff sind, C)-Cg geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; R3 und R4 zusammen -(CH2H-I0 sein können; R6 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, COZ oder CN sind, vorausgesetzt sie sind nicht beide H; oder R6 und R6zusammen -CO-NRi0-CO sind; Z OR8 oder NR8R8 ist; R8 und R8 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl sind (vorzugsweise C)-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl) oder Aryl sind; oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom aliphatische oder aromatische heterozyklische Strukturen bilden und R10 Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise C)-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl), Aryl, Hydroxy oder ein Alkoxy von 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Der Ausdruck substituiertes Phenyl soll Phenyl, das in einer oder mehreren Position(en) mif Halogen substituiert wird (Brom, Chlor, Fluor oder Iod); Alkoxy mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Nitro- oder Amino- bedeuten. Die in dem erfindungsgemäßen neuartigen Verfahren nützlichen N-Hydroxyaminoderivate sind in Formel Il dargestellt
R6-CH2-CH-R5
HNOH
worin R6 und R6 die in Formel I beschriebene Bedeutung haben.
Das α, ß-ungesättigte Aldehyd oder Keton entspricht denen von Formel III
R3-C=CHR7
I '"
R4-C=O
worn R3, R4 und R7 die in Formel I beschriebene Bedeutung haben.
Die Acetal- und Ketalderivate der Formel III oder das Mannich-Basen-Äquivalent zu Formel III können ebenfalls bei dieser Erfindung verwendet warden.
Hinweis auf ähnliche Patentanmeldungen
Diese Patentanmeldung bezieht sich auf die Anmeldeeingangsnummer 163,252, eingereicht am 2. März 1988, und Eingangsnummer 214,549, eingereicht am 1.JuIi 1988.
Boschreibung der angeführten Ausführungsbeispiolo
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel Il und denen der Formel III läßt sich leicht erzielen, indem selbige in Gegenwart eines Säurekatalysators und eines geeigneten Lösungsmittels vorzugsweise unter Rückfluß für die Dauer von 0,5 bis 48 Stunden erhitzt werden.
Zwar wird die Temperatur unter Rückfluß bevorzugt, dennoch ist jede Temperatur angefangen von der Umgebungstemperatur bis hin zum Siedepunkt des Lösungsmittels möglich. Ein relativer pH-Wert zwischen 3 und 4 erscheint optimal, obwohl auch
Werte zwischen 2 und 7 möglich sind.
Das Molverhältnis der Verbindungen der Formel Il zu den Aldehyden oder Ketonen der Formel III ist nicht kritisch und kann im Bereich zwischen 1:3 und 3:1 liegen. Vorzugsweise sollten Molverhältnisse von 1:1,3 verwendet werden.
Gegebenenfalls kann dem Reaktionsgemisch zur Unterstützung der Aromatisierung des neu erzeugten Rings ein
Dehydrierungskatalysator zugesetzt werden.
Der gegebenenfalls eingesetzte Dehydrierungskatalysator entspricht dem herkömmlichen Stand der Technik und umfaßt
Metalle oder Verbindungen aus Platin, Palladiumruthenium, Iridium, Nickel, Eisen, Kupfer, Antimon, Cobalt, Rhodium usw. Das
Dehydrierungsmetall oder die Verbindung davon wird auf einem geeigneten Träger, beispielsweise Aluminiumoxid,
Kohlenstoff, Ton, Zeolithen, Chromium(lll)-oxid, Zirconiumdioxid usw. abgelagert. Palladium auf Kohlenstoff ist ein bevorzugter Dehydrierungskatalysator.
Wie oben erwähnt, wird ein Säurekatalysator verwendet. Geeignete Katalysatoren enthalten anorganische Säuren, wie
Chlorwasserstoff-, Phosphor- oder Schwefelsäure usw. sowie vorzugsweise organische Säuren, wie Essig-, Trifluoressig,
p-Toluensulfon-, Methansulfon-, Trifluormethansulfon-, Propion-, Butter- oder andere Carbonsäuren, einschließlich
aromatische Carbonsäuren, lonenaustauschharze, wie Amberlyst®,Dowex®, NAFION? können ebenfalls als Säurekatalysatoren eingesetzt werden.
Wird eine Säure verwendet, die auch Lösungsmittel ist, z, B. Essigsäure, wird kein zusätzliches Lösungsmittel benötigt.
Zu den für das erfindunysgemäße Verfahren geeigneten Lösungsmitteln gehören: Wasser, Alkoholate, chlorierte
Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, organische Säuren, Ester und aprotische
Lösungsmittel, wie Acetonitril. Die bevorzugten Lösungsmittel sind niederes Alkyl enthaltende Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzen und Toluen. 1 -Butanol ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Somit lassen sich Pyridincarbonsäurederivate, die Substituenten in der 4-, 5- und 6-Stellung enthalten, leicht herstellen, indem N-Hydroxyaminoderivate der Formel Il α, ß-ungesättigtem Aldehyd oder Keton der Formel III in Gegenwart einer Säure und
vorzugsweise eines Lösungsmittels zugemischt wird und das entstandene Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, vorzugsweise aber auch Rückflußtemperatur solange gerührt wird, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, und indem die gebildeten 4-substituierten, 4,5-substituierten, 4,6-disubstituierten, 5-substituierten, 6-substituierten oder 5,6-disubstituierten Pyridin-2,3-dicarbonsäurederivate mit Hilfe der Standardlabormethoden, wie Extraktion, Eindampfen, Destillation oder Säulenchromatografie isoliert werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung beinhaltet die Herstellung von substituierten und disubstituierten
Pyridincarboxylaten der Formel I durch Umsetzung eines Alkens der Formel IV oder IVA
H-C-R6 R6-C-H
H-C-R5 H-C-R5
IV IVA
worin Rj und Re wie oben definiert sind, mit einem α, ß-ungesättigten Aldehyd oder Keton der Formel III und Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie beispielsweise Hydrochloridsalz bei erhöhten Temperaturen und bei einem pH-Wert von 7-9 oder sogar bis 12 für die Dauer von 1 bis 48 Stunden und anschließende Senkung des pH-Wertes auf 2-7, vorzugsweise 3-4.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung beinhaltet die Herstellung von substituierten und disubstituierten
Pyridindicarboxylaten der Formel I, bei der ein Alken der Formel IV oder IVA, worin R5 und R6 wie oben definiert sind, mit
Hydroxylamin oder einem Gemisch eines Hydroxylaminsalzes und einer Base bei einer Temperatur von 15°C bis 6O0C und einem pH-Wert von 7-9 0,1 bis 2 Stunden behandelt wird, und danach α, ß-ungesättigtes Aldehyd oder Keton der Formel III und eine für die Einstellung des pH-Wertes von 2-7, vorzugsweise 3-4 ausreichende Menge Säure, vorzugsweise mit einem Lösungsmittel, zugesetzt wird, und das gewonnene Gemisch solange bei einer Temperatur im Bereich der Umgebungstemperatur bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels gerührt wird, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Umgebungstemperatur von 200C bis 4O0C abgekühlt. Das Produkt wird unter
verringertem Druck eingeengt und kann dann mit Hilfe herkömmlicher Verfahren, wie Destillation, Extraktion, Eindampfen oder Säulenchromatografie gereinigt werden.
Falls gewünscht, kann dem Reaktionsgemisch ein Dehydrierungskatalysator zugesetzt werden.
Der gegebenenfalls verwendete Dehydrierungskatalysator entspricht dem herkömmlichen Stand der Technik und umfaßt
Metalle oder Verbindungen aus Platin, Palladium, Ruthenium, Iridium, Nickel, Eisen, Kupfer, Antimon, Cobalt, Rhodium usw. Das Dehydrierungsmetall oder die Verbindung davon ist auf einem geeigneten Träger, wie Aluminiumoxid, Kohlenstoff, Ton,
Zeolithen, Chromium-(lll)-oxid, Zirconiumdioxid usw., abgelagert. Ein bevorzugter Dehydrierungskatalysator ist Palladium auf Kohlenstoff.
Wenn eine Säure verwendet wird, die auch ein Lösungsmittel ist, z. B. Essigsäure, wird kein zusätzliches Lösungsmittel
benötigt.
Zu den für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Lösungsmitteln gehören: Wasser, Alkohole, chlorierte
Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, organische Säuren, Ester und aprotische
Lösungsmittel, wie Acetonitril. Bevorzugte Lösungsmittel sind niederes Alkyl enthaltende Alkohole, wie Methanol, Ethanol,
Propanol und Butanol sowi6 aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzen und Toluen. Insbesondere wird 1-Butanol als
Lösungsmittel bevorzugt.
In einer weiteren Ausführungsform lassen sich Pyrldin^-dicarbonsäurederivata, die Substltuenten in der 4-, 5- und 6-Stollung enthalten, leicht herstellen, indem Maleat oder Fumarat der Formel IV oder IVA bei einem neutralen oder leicht basischen pH-Wert mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umgesetzt wird, α, ß-ungesättiQtes Aldehyd oder Keton der Formel III bei einem pH-Wert von 2-7 mit einer Säure und vorzugsweise mit einem Lösungsmittel zugesetzt wird und das gewonnene Gemisch bei einer Temperatur im Bereich zwischen Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur solange gerührt wird bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist und dann die erzeugten 4-substituierten, 4,5-substituierten, 4,6-disubstituierten, 5-substituierten, G-substituiorten oder 5,6-disubstituierten Pyridin-2,3-dicarbonsäurederivate mit Hilfe der Standardlaborverfahren, wie Extraktion, Eindampfen, Säulenchromatografie oder Destillation isoliert werden.
Die verwendete Menge Hydroxylamin oder Salz davon reicht von 1 bis 1,5 Mol Hydroxylamin pro Mol Maleat oder Fumarat. Bevorzugte Bereiche sind 1 bis 1,1 Mol.
Wenn ein Hydroxylaminsalz verwendet wird, so wird eine Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid in einer Größenordnung von 1 bis 2 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol pro Mol Hydroxylaminsalz benötigt, um das Hydroxylamin freizusetzen.
Das Molverhältnis des Alkens der Formeln IV und IVA zum Aldehyd oder Keton der Formel III ist nicht unbedingt kritisch und kann sich innerhalb des Bereiches von 1:3 bis 3:1 bewegen. Vorzugsweise sollten Molverhältnisse von 1:1,3 verwendet werden. Es wird angenommen, daß bei der Reaktion der Maleate der Formeln IV und IVA mit dem Hydroxylamin oder einem Salz davon automatisch die N-Hydroxyaminoderivate der Formel Il erzeugt werden.
Beispiel 1 Herstellung von Dlethyl-N-hydroxyaspartat (DENHA)
Freie Hydroxylaminbase (60%ige wäßrige Lösung, 45,0g, 0,68Mol) wurde tropfenweise Diethylmaleat (100,0g, 0,56Mol) in einem mit Stickstoff abdeckten Dreihalskolben zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde mit einem Eisbad unter 550C gehalten. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Dichlormethan (100ml) zugesetzt, und die organische Schicht wurde gesammelt. Die organische Schicht wurde unter verringertem Drück eingeengt, wodurch sich rohes Diethyl-N-hydroxyaspart&t (103g, 89% Ausbeute) ergab. Das Produkt wurde mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie (NMR) analysiert, wobei es eine Reinheit von mindestens 95% aufwies. NMR (Aceton-d 6) δ 1,20 (m, 6H), 2,59 (dd, J6,8,16,1 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J6,8,16,1 Hz, 1 H), 3,89 (t, J6,8Hz, 1 H) und 4,11 (m,4H).
Beispiel 2 Herstellung von DENHA aus Hydroxylaminsulfat
Wäßriges Natriumhydroxid (40%ig, 12,9g, 0,129 Mol) wurde 20 Minuten lang einem Gemisch aus Diethylmaleat (17,3g, 0,1 Mol) und wäßrigem Hydroxylaminsulfai (25%ig, 39,0g, 0,059MoI) zugesetzt. Die Reaktionstemperatur stieg dabei von 280C auf 53°C.
Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Trenntrichter umgefüllt, Methylenchlorid (50ml) wurde zugegeben, um das wäßrige Produktionsgemisch zu extrahieren und die organische Schicht wurde getrennt und eingeengt, so daß PENHA (18,5g, Ausbeute 90%) entstand.
Beispiel 3 Herstellung von Dlethyl-5-othylpyridln-2,3-dicarboxylat (5-EPCD) aus DENHA
DENHA (20,2g, 0,1 Mol) wurde in Benzol (100ml) aufgelöst und unter Stickstoff geführt. Trifluoressigsäure (2,0g, 0,018MoI) und 2-Ethylacrolein (9,8g, 0,11 Mol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei 720C bis 750C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, so daß sich rohes Diethyl-5-EPDC (27,92g) ergab. Die Gas-Flüssigkeitschromatografie (GLC) des Rohproduktes wies nach, daß die Reaktion mit einer 91%igen Umsetzung (bezogen auf Diethylmaleat) und einer 41 %igen Ausbeute (bezogen auf externen Standard) abgelaufen war und dabei Diethyl-5-EPDC entstanden war.
Beispiel 4 Herstellung von Diethyl-5-EPDC aus DENHA
DENHA (20,2 g, 0,1 Mol) wurde in Ethanol (38ml) aufgelöst und unter Stickstoff gerührt. Essigsäure (5,1 g, 0,085MoI) und 2-Ethylacrolein (10,05g, 0,12MoI) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß sechs Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann unter verringertem Druck eingeengt, so daß sich rohes Diethyl-5-EPDC (25,62 g) ergab. Die Gas-Flüssigkeitschromatografie des Rohproduktes zeigte, daß die Reaktion eine Umsetzung von 94% und eine Ausbeute von
Beispiel 5 Verfahren ohne Pd/C
Freie Hydroj ylaminbase (2,0g, 0,031 Mol wurde einer Lösung von Diethylmaleat (4,3g, 0,024MoI) in Ethanol (15ml) zugesetzi, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsprodukte wurden mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie analysiert, wobei 92% DENHA festgestellt wurden. Trifluoressigsäure (1,0g, 0,009MoI) und Hexadecan (0,5g, 0,0002 Mol) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 7O0C erhitzt. Es wurde 2-Ethylacrolein (2,7 g, 0,032 Mol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hilfe der Gas-Flüssigkeitschromatografie analysiert. Die Analyse zeigte, daß die Reaktion mit einer Umsetzung von 92% (bezogen auf Diethylmaleat) und einer Selektivität von 52% abgelaufen und Diethyl-5-EDPC (bezogen auf Hexadecan als interner Standard) entstanden war. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und es ergab sich das Rohprodukt (8,2g, 48% Ausbeute).
Beispiele Synthese von Dlothyl-5-EPDC aus freier Hydroxylamlnbase, Dlethylmaleat und 2-Ethylacroleln Verfahren mit Pd/C
Freie Hydroxylaminbase (50%igo wäßrige Lösung, 8,0g, 0,118MoI) wurde tropfenweise Diethylmaleat (17,1 g, 0,1 Mol) in einem mit Stickstoff abgedichteten dreihalslgen Kolben zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde mit einem Eisbad unter 550C gehalten. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie analysiert, die eine 96%ige Umsetzung von Diethyimaleat in Diethyl-n-hydroxyaspartat (DENHA) anzeigte. Ethanol (40,0g), 2-Ethylacrolein (10,0g, 0,12 Mol), Trifluoressigsäure (7,0g, 0,06MoI) und 5% Pd/C (0,22g, 0,1 Mol) wurden nacheinander dem Reakiionsgemisch zugesetzt, welches dann sechs Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch eine Celitsäule filtriert, um Pd/C zu entfernen und unter reduziertem Druck eingeengt, so daß das Rohprodukt (32g) entstand. Das Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt, wobei Diethyl-5-EPDC entstand.
Beispiel 7 Verfahren mit Essigsäure als Katalysator und Lösungsmittel
Freie Hydroxylaminbase (50%ige wäßrige Lösung, 68,03g, 0,12 Mol) wurde Diethylmaleat (17,8g, 0,10Mol) bei 25°C zugesetzt.
Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann 15 Minuten lang einem Vakuum (0,25mm Hg) ausgesetzt, um Wasser zu entfernen. Es wurde dann Essigsäure (11,87 g, 0,18MoI) hinzugegeben, um den pH-Wert auf etwa 3,8 einzustellen.
2-Ethylacrolein (10,05g, 0,12 Mol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde fünf Stunden lang bei 105°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Rohprodukt (46,5g) mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie analysiert. Die Analyse ergab, daß die Reaktion mit einer Umsetzung von 95% und einer Ausbeute von 40% Diethyl-5EPDC stattfand (bezogen auf externen Standard).
Beispiel 8 Synthese von Dibutyl-5-EPDC aus Hydroxylamin, Dibutylmaloat und 2-Ethylacrolein
Freie Hydroxylaminbase (50% wäßrige Lösung, 8,0g, 0,12 Mol) wurde tropfenweise Dibutylmaleat (25,0g, 0,1 Mol) in einem mit Stickstoff abgedichteten dreihalsigen 250ml-Kolben zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde mit einem Eisbad unter 550C gehalten. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie analysiert, die eine 96%ige Umsetzung von Dibutylmaleat in Dibutyl-N-hydroxyaspartat anzeigte. Nacheinander wurden dem Reaktionsgemisch Butanol !29,8g), Hexadecan (0,98g), 2-Ethylacrolein (10,0g,0,12MoI) und Trifluoressigsäure (2,0g..0,018 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 4,5 Stunden unter Stickstoff bei 90°C bis 95°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hexadecan als internen Standard analysiert. Die Analyse orgab, daß die Reaktion mit einer Umsetzung von 82% (bezogen auf Dibutylmaleat) und einer Selektivität von 45% ablief und Dibutyl 5-EPDC entstanden war. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und es entstand das Rohprodukt (37,8g), das durch Vakuumdestillation gereinigt wurde, so daß man Dibutyl-5-EPDC erhielt (14,0g, Ausbeute 35%).
Beispiel 9 Herstellung von Dlethyl-5-EPDC aus Hydroxylaminsulfat
Natriumhydroxid (40%ige wäßrige Lösung, 13,0g, 0,13 Mol) wurde über den Zeitraum von 15 Minuten einem Gemisch aus Diethylmaleat (17,3g, 0,100MoI) und Hydroxylaminsulfat (25%ige wäßrige Lösung, 39,10g, 0,060MoI) zugesetzt. Die Reaktionstempertur stieg dabei von 290C auf 450C. Nachdem das Reaktionsgemisch dann unter Stickstoff weitere 30 Minuten gerührt wurde, wurde 1 -Butanol (30,5g) zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf einen Trenntrichter umgefüllt, die Schichten konnten sich ablösen, und die das DEHNA enthaltsne organische Schicht (55.14g) wurde zurückbehalten. Der pH-Wert der organischen Schicht lag bei 7,3. Dem Rohprodukt aus der obigen Reaktion wurde Essigsäure (7,4g, 0,123 Mol) zugesetzt, um den pH-Wert auf 3,8 einzustellen. Ethylacrolein (9,84g, 0,11 Mol) wurde dem Reaktionsgemisch über den Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 950C bis 96°C erhitzt, dann bei dieser Temperatur 20 Stunden lang gerührt und schließlich unter verringertem Druckeingeengt, so daß rohes Diethyl-5-EPDC (26,19g) entstand. Die Gas-Flüssigkeitschromatografieanalyse dieses Rohproduktes zeigte, daß die Reaktion mit einer Umsetzung von 93% bei einer Diethyl-5-EPDC-Ausbeute von 51 % vonstatten ging.
Beispiel 10 Herstellung von Diethyl-5-EPOC aus Hydroxylaminsulfat in Toluol
Natriumhydroxid (40%ige wäßrige Lösung, 13,0g, 0,13MoI) wurde 35 Minuten lang einem Gemisch aus Diethyimaleat (17,3g, 0,100MoI) und Hydroxylaminsulfat (25%ige wäßrige Lösung, 39,20g, 0,606MoI) zugesetzt. Dabei erhöhte sich die Reaktionstemperatur von 26°C auf 55°C. Nachdem das Reaktionsgemisch nochmals 30 Minuten unter Stickstoff gerührt worden war, wurde Toluen (36ml) zugegeber. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter umgefüllt, die Schichten konnten sich trennen und die DEHNA enthaltene organische Schicht (49,08) wurde zurückbehalten. Der pH-Wert der organischen Schicht lag bei 6,6. Essigsäure (6,4g, 0,106 Mol) wurde dem Rohprodukt aus der obigen Reaktion zugesetzt, um den pH-Wert auf 3,0 zu senken. Über einen Zeitraum von 15 Minuten vvurae Ethylacrolein (9,88g, 0,11 Mol) bei Raumtemperatur nur tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben. Der pH-Wert des entstandenen Gemisches lag bei 3,3. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 790C bis 8O0C erwärmt und 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und danach unter verringertem Druck eingeengt, so daß sich rohes Diethyl-6-EPDC (25,67g) ergab. Die Gas-Flüssigkeitschromatoyrafie dieses Rohproduktes zeigte, daß die Reaktion mit einer Umsetzung von 94% bei einer Ausbeute von 41 % Diethyl-5-EPDC abgelaufen war.
Beispiel 11 Vorfahren ohne Zugabe eines Säurekatalysators
Freie Hydroxylaminbase (50%ige wäßrige Lösung, 8,0g, 0,12 Mol) wurde tropfenweise Diethylmaleat (17,4g, 0,10 Mol) zugesetzt.
Da:- Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad unter 550C gehalten. 30 Minuten lang wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt (pH- Weri 7,35). Ethanol (35g) und 2-Ethylacrolein (9,8g, 0,12 Mol) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Der pH-Wert
des Reaktionsgemisches wurde gemessen (6,75) und das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt unter verringertem Druck eingeengt, so daß sich 40,9g Rohprodukt ergaben. Die Gas-Flüssigkeitschromatografie ergab eine 96%ige Umsetzung des Diethylmaleats. Zu den Produkten gehörten Diethyl-2-aminomaleat (14,7%), Dlethylhexahydro-5-EPpC (1,1 %), Diethyl-5-EPDC (21,8%) und Diethyltetrahydro-5-EPDC {2,1 %).
Beispiele 12-40
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 5 wurde unter Variierung des Lösungsmittels, des Katalysators, der Temperatur.der Zeit, des pH-Wertos und der Molzahl der Reaktionspartner wiederholt. Die vollständigen Betriebsparameter und Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
Tabelle Herstellung von Diethyl-5-EPDC
Lfd. Mol 0,100 0,024 Mol Mol Säure Addit. Lösungsm. BQ/0,2 EtOH/15,0 Pd-C/0,3 EtOH/49,0 Temp. 82 Zeit Rx Conv 97,8 Anal. Ausbeute (%)
Nr. DEM 0,101 0,024 MH2OH 2-EtAcr NameVg Name/g Name/g EtOH/37,8 0C 65 Std. pH % 98,0 KPDC 4H-EPDC
12. 0,099 0,025 0,100 0,133 0,134 HOAc/15 EtOH/37,8 EtOH/11,8 100 5,4 3,7 98,4 41,6 5,4
13. 0,100 0,024 1,000 0,133 0,133 HOAc/15 MeCN/30,0 - 70-80 5,3 3,5 91,8 36,1 11,9
14. 0,025 0,100 1,014 0,030 0,024 HOAc/2,1 - 90-100 5,0 4,4 93,9 34,7 3,2
15. 0,024 1,000 0,031 0,032 TFA/1,0 3,5 3,1 47,7 7,3
16. 0,025 0,025 0,100 0,031 0,032 TFA/1,0 - 50 6,0 3,1 88,8 41,3 0,0
Temperatur 0,101 - 70 96,9
17. 0,054 0,121 0,120 TFA/1,1 EtOH/15,0 78 5,0 4,0 96,0 15,5 1,0
18. 0,051 0,100 0,139 0,135 HOAc/15 EiOH/39,5 90 5,8 4,1 96,7 39,2 11,4
19. 0,099 0,031 0,035 TFA/1,5 EtOH/30,0 100 3,0 2,9 94,0 45,9 1,0
20. 0,101 0,099 0,030 0,030 TFA/2,8 EtOH/30,0 5,0 3,0 39,5 0,0
21. 0,024 0,121 0,119 TFA/4,6 - > 100 4,0 3,1 >99,0 44,3 0,0
Säurt 0,024 0,100 EtOH/15,0 >100 98,8
22. Lösungsmittel 0,032 0,032 TFA/1,2 80 4,0 3,1 92,5 36,9 <1,0
23. 30. 0,100 0,102 0,119 HOAc/5,1 C6H6/10,0 82 5,5 3,8 >99,0 38,9 1,0
24. 31. 0,030 0,032 H2SO4/0,45 C 6 H 6/20,0 82 4,5 1,6 66,4 31,6 3,0
25. 32. 0,065 0,068 H2SO4 EtOH/37,8 82 2,3 1,9 73,1 22,2 6,3
26. 33. 0,131 0,132 p-TSA EtOH/300 100 4,3 3,0 94,6 9,6 1,5
27. 34. 0,131 0,133 p-TSA EtOH/300 78 4,0 3,0 76,7 19,6 2,5
28. 35. 0,030 0,033 PhOH/2,3 MeCN/300 6,0 5,2 45,8 3,8
29. 36. 0,029 0,029 DEAHC/2,6 Digly/38,0 65 4,0 5,0 95,8 27,2 2,1
80 93,6
Zelt 0,030 0,027 TFA/1,0 82 4,0 3,4 99,0 44,9 0,0
37. 0,025 0,027 TFA/0,5 EtOH/37,8 82 20,0 4,0 90,8 41,4 0,0
0,131 0,133 HOAc/15 82 5,3 3,8· 98,2 68,0 12,2
38. 1,306 1,321 HOAc/267 EtOH/37,8 83 5,0 3,5 95,4 42,3 6,3
1,320 1,324 HOAc/137 105 5,2 3,6 98,2 44,8 3,4
39. 1,100 1,300 HOAc/114 MeCN/30,0 5,3 3,6 41,3 9,1
0,131 0,133 HOAc/15 3,0 3,8 37,4 <0,7
40. EtOH/37,8 70 19,0 95,5 40,8
98,9
0,133 0,133 HOAc/20 70 3,5 3,5 94,8 34,1 12,5
19,5 98,6 44,6 8,9
0,134 0,13'i OAc/15 65 3,0 3,4 96,4 30,9 8,3
19,5 96,9 40,5 7,3
0,110 0,130 HOAc/15 82 4,0 3,73 93,3 42,6 11,1
19,0 49,3 10,4
0,131 0,133 HOAc/15 5,0 3,7 37,8 7,6
Umsetzung und Ausbeute wurden mit Hilfe der kapillaren Gaschromatografie entweder unter Verwendung eines internen (n-Hexadecan) oder eines externen Standards bestimmt.
Anmerkungen:
In den Beispielen 15 und 24 wurde das Reaktionsgemisch drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt.
In den Beispielen 16 und 28 wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
In Beispiel 18 wurde Luft durch das Reaktionsgemisch geperlt.
In den Beispielen 25-27 bildete sich etwas unlösliches Salz.
In Beispiel 40 wurde Diethylfumarat verwendet.
Abkürzungen: Diethylmaloat
DEM 2-Ethylacrolein
2-EtAcr Zusatzstoffe
Additi Reaktion
Rx Diethyl-5-Ethylpyri lin-2,3-dicarboxylat
EPDC Diethyltetrahydro-5-ethylpyridin-2,3-carboxylat
4 H-EFDC - Trifluoressigsäure
TFA Bonzochinon
BQ · p-Toluonsulfonsäure
p-TSA Diethylaminhydrochlorid
DEAHC
Beispiele 41-48 Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, nur werden die folgenden Aspartate und Aldehyde oder Ketone verwendet:
Aspartate
Aldehyd oder Keton
R^OOC-CH5-CH-COORc
NH
R4-C=O
OH
41 R6 Propyl R3 R4 R7
Beispiel 42 Methyl Propyl H H Phenyl
Beispiel 43 Propyl Ethyl Phenyl Ethyl Methyl
Beispiel 44 Butyl Ethyl Ethyl Methyl H
Beispiel 45 Ethyl Ethyl Methyl H H
Beispiel 46 Ethyl Ethyl H Methyl H
Beispiel 47 Ethyl Ethyl H H Methyl
Beispiel 48 Ethyl Ethyl (CH2)3 H
Beispiel Ethyl (CH2). H

Claims (25)

  1. -1- 29Ö362 Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäurederivaten der Formel I
    worin R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; R4 und R7 jeweils Wasserstoff, C1-C8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind; R3 und R4 zusammengenommen - (CH2)-3-io sind; und R5 und R6 unabhängig voneinander jeweils H, COZ oder CN sind, vorausgesetzt sie sind nicht beide H; oder R5 und R6 zusammen -CO-NR10-CO sind; Z OR8 oder NRaRg ist; R8 und R9 unabhängig voneinander H oder Alkyl oder Aryl sind; oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische heterozyklische Struktur bilden und R10 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxy oder ein Alkoxy von 1-6 Kohlenstoffatomen ist; gekennzeichnet durch die Umsetzung eines N-Hydroxyaminoderivats der Formel Il
    R6-CH2-CH-R5
    HNOH
    worin ?E und ?F wie oben definiert sindL mit und einem α, ß-ungesättigten Aldehyd oder Keton der Formel III
    R3-C-CHR7
    R4-C=O
    worin R3, R4 und R7 wie in Formel I beschrieben sind, in Gegenwart einer Säure und eines Lösungsmittels bei einer Temperatur, die zwischen Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein niederes Alkyl enthaltender Alkohol ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel 1-Butanol ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einem pH-Wert von 2-7 stattfindet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einem pH-Wert von 3-4 abläuft.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Hydroxyaminoderivat Diethyl-N-hydroxyaspartat ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Aldehyd 2-Ethylacrolein ist.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Herstellung von Diethyl-5-ethylpyridin-2,3-dicarboxylat.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Herstellung von Diethyl-5-methylpyridin-2,3-dicarboxylat.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Herstellung von Diethyl-6-ethylpyridin-2,3-dicarboxylat.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Herstellung von Diethyl-4-methylpyridin-2,3-dicarboxylat.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch daß Herstellung von Diethyl-6-methylpyridin-2,3-dicarboxylat.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Herstellung von Diethylpyridin-2,3-dicarboxylat.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von substituierten und disubstituierten Pyridindicarboxylaten der Formel I
    5*
    worin R3 Wasserstoff, Halogen, C|-C8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; R4 und R7 jeweils Wasserstoff, C1-C6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sind; R3 und R4 zusammengenommen-(CHa)-S^o sein können; und R5 und R8 unabhängig voneinander H, COZ oder CN sein können, vorausgesetzt daß sie nicht beide H sind; oder R5 und R6 zusammen -CO-NR10-CO sind; Z OR8 oder NR8R9 ist; R8 und R9 unabhängig voneinander H oder Alkyl oder Aryl sind; oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom aliphatische oder aromatische heterozylklische Struktur bilden und R1O Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxy oder ein Alkoxy von 1-6 Kohlenstoffatomen ist; gekennzeichnet durch die Umsetzung eines Alkenderivats der Formel IV oder IVA
    HC-R6 R6-r"
    HC-R5 HC-R5
    (IV) (IVA)
    worin Rs und R8 wie oben definiert sind, mit einem Hydroxylamin oder einem Salz davon und anschließende Zugabe eines α, ß-ungesättigten Aldehyds oder Ketons der Formel III
    R3—C=
    R4-C=O
    III
    worin R3, R4 und R7 wie in Formel I beschrieben sind, und weitere Zugabe einer Säure und eines Lösungsmittels unter Erwärmung auf eine Temperatur im Breich zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist,
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein niederes Alkyl enthaltender Alkohol ist.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel 1-Butanolist.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV Diethylmaleatist.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IVA Diethylfumarat ist.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 2-Ethylacrolein ist.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 2-Ethylacrolein ist.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV oder IVA mit Hydroxylamin oder einem SeIz davon bei einem pH-Wert von 7-9 umgesetzt wird.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Ethylacrolein nach der Umsetzung des Maleats oder Fumarats mit dem Hydroxylamin oder einem Salz davon zugesetzt wird und der pH-Wert mit der Zugabe einer Säure auf 3-4 gesenkt wird.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I Diethyl-5-ethylpyridin-2,3-dicarboxylatist.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I Diethyl-5-ethylpyridin-2,3-dicarboxylatist.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I Diethyl-5-ethylpyridin-2,3-dicarboxylatist.
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