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5-Fluor-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure ist eine bekannte Verbindungmit entzündungshemmender Wirksamkeit ; vgl. die US-PS Nr. 3, 654, 349. Bei der herkömmlichen Synthese die- ser Verbindung wurde ein passend substituierter Benzaldehyd mit einem Essigsäureester nach der ClaisenReaktion oder mit einem a-halogenierten Propionsäureester nach der Reformatzky-Reaktion kondensiert.
Der dabei erhaltene ungesättigte Ester wurde durch Reduktion und Verseifung in eine ss-Arylpropionsäure übergeführt, die durch Ringschluss das Indanon ergab. Anschliessend wurde die aliphatische Seitenkette nach der Reformatzky- oder Wittig-Reaktion eingeführt. ZurdarauffolgendenEinführungdesl-Substituentenin die erhaltene Indenylessigsäure oder deren Ester wurde das Essigsäurederivat miteinempa. ssendenaromati- schen Aldehyd oder Keton umgesetzt, wonach durch Wasserabspaltung die gewünschte Indenylessigsäure erzeugt wurde.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, Zwischenprodukte für eine neue Methode zur Herstellung von 5-Fluor- -2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure zu erzielen ; diese Methode geht von Verbindungen aus, welche die Essigsäure-Seitenkette bereits enthalten.
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säure zu 5--Fluor-methylindanol-S-essigsäure reduziert und die erhaltene 5-Fluor-2-methylindanoM-es- sigsäure zu 5-Fluor-2-methylind-1- oder -2-en-3-essigsäure dehydratisiert.
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Verfahrenmethylinda. nol-3-essigsäure (V) reduziert werden. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Alkaliborhydride, Aluminiumisopropylat und Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie von feinteiligem Nickel, Platin oder Palladium.
Die Reduktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Wasser und/oder Äthanol, durchgeführt ; es hängt vom Reduktionsmittel ab, welches spezielle Lösungsmittel man wählt. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid in alkalischem Wasser. Die Konzentration des Reduktionsmittels beträgt 0, 25 bis 3 Mol, vorzugsweise 1, 2 bis 2 Mol, pro Mol Indanon (IV).
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind alkalisches Wasser, Methanol, Äthanol und insbesondere Isopropanol. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 850C erfolgen ; vorzugsweise arbeitet man bei 40 bis 82 C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Temperatur ab, bei der die Umsetzung stattfindet. Die Reaktionsdauer ist unkritisch ; gewöhnlich lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollstän-
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dig ablaufen. Der bei der Reduktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen arbei- tet man bei Atmosphärendruck in einem offenen System.
Man kann die 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) auch durch katalytische Hydrierung redu- zieren. Diese erfolgt in einem geschlossenen System mit Wasserstoff bei einem Druck von l, 013bis bis 202,6 bar, vorzugsweise 1, 013 bis 10, 13 bar, in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie von feinteiligem Nickel, Iridium, Rhenium, Ruthenium, Rhodium, Platin oder Palladium oder eines redu- zierten Oxyds dieser Metalle. Die Katalysatorkonzentration beträgt 0, 1 bis 10 Gew. -%, vorzugsweise 1 bis
5 Grew.-% des Indanons (II). Man kann die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführen. Bei- spiele für geeignete Lösungsmittel sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Ester, wie Äthylacetat, alkalisches Wasser und Mischungen davon.
Der Katalysator kann einen Träger, wie Aktivkohle (Holzkohle) aufweisen oder als feinteiliges Metallpulver oder reduziertes Me- talloxyd vorliegen. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktions- dauer ist unkritisch ; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Der Al- kohol (V) wird gewöhnlich nicht aus dem Lösungsmittelgemisch isoliert, sondern in gelöster Form in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt.
Die 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) kann unter sauren oder alkalischen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen durch Erhitzen zu 5-Fluor-2-methylind-1-en-3-essigsäure (VI) (einer neuen Verbindung) dehydratisiert werden. Man kann sowohl organische als auch anorganische Säuren einsetzen ; bevor- zugt werden Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Säurekonzentration beträgt 0, 001 bis 10 Mol, vorzugsweise
0, 01 bis 0, 2 Mol, pro Mol Indanol (V).
Die saure Wasserabspaltung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffes, Halogenkohlenwasserstoffes oder eines Gemisches solcher Verbindungen, durchgeführt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Äthylbenzol, Toluol, Xylol und insbesondere Benzol.
Die Wasserabspaltung kann auch unter alkalischen Bedingungen unter Bildung des Ind-2-ens erfolgen.
Beispiele für geeignete Basen sind :
Natriumalkoxyde, wie Natriummethylat oder-äthylat,
Natriumamid, Kaliumalkoxyde, wie Kaliummethylat oder-äthylat,
Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd und Erdalkalihydroxyde.
Die Basenkonzentration beträgt 0, 1 bis 100 Mol, vorzugsweise 3 bis 10 Mol, pro Mol Indanol (V). Die alkalische Dehydratisierung kannin Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels stattfinden ; Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind :
Alkohole, Äther und Gemische davon, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol, Äthylenglykoldimethyläther (Glyme), Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) oder Triäthylenglykoldimethyläther (Triglyme). Die bevorzugten Lösungsmittel sind Äthanol und Isopropanol.
Die Dehydratisierung kann bei Temperaturen von 20 bis 150 C stattfinden ; vorzugsweise arbeitet man bei 60 bis 100 C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch ; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend ; man arbeitet jedoch vorzugsweise bei Atmosphärendruck oder darunter, da ein Molekül Wasser abgespalten wird. Im allgemeinen führt man die Umsetzung bei Atmosphärendruck im offenen System durch. Unter sauren Bedingungen liefert die Dehydratisierung das Ind-l-en (VI) (eine neue Verbindung), während bei alkalischen Bedingungen das Ind-2-en (VIa) (eine bekannte Verbindung) entsteht.
Die beim erfindungsgemässenVerfahren entstehende 5-Fluor-2-methylind-l-en oder -2-en-3-essigsäu- re kann durch Kondensation mit p-Methylthiobenzaldehyd und anschliessende Oxydation der Thiogruppe oder aber durch Kondensation mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd in die 5-Fluor-2-methyl-1- (p-methylsulfinylben- zyliden) -indenyl-3-essigsäure übergeführt werden. Diese Überführung der Verfahrensprodukte des erfin- dungsgemässen Verfahrens wird durch folgendes Schema veranschaulicht :
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C,vorgenommen.
Das MolverhältnisAldehyd/Indenderivat beträgt zweckmässig etwa l : l bis 2 : 1, vorzugsweise etwa 1, 5 : 1, während der Anteil der Base im Bereich von der katalytischen bis zur äquimolaren Menge, bezogen auf das Indenderivat, liegt. Geeignet sind starke Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde, z. B.
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hydride. Als Lösungsmittel eignen sich polare Substanzen, wie Dimethoxyäthan, Methanol, Pyridin, oder Dimethylformamid, sowie nicht-polare Substanzen, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Das auf diese Weise hergestellte Benzylidenindenessigsäuresalz wird bei der Aufarbeitung in die freie Säure übergeführt. Die Umwandlung kann unter herkömmlichen sauren Bedingungen, wie in Gegenwart von starken organischen Säuren (z. B. p-Toluolsulfon-oder Trifluoressigsäure) oder Mineralsäuren (z. B. Schwefelsäure oder insbesondere Salzsäure), vorgenommen werden.
Wenn man bei der Kondensation von p-Methylthiobenzaldehyd ausgeht, kann man die Oxydation der Methylthiogruppe zur gewünschten Methylsulflnylgruppe nach einer beliebigen herkömmlichen Methode, z. B.
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durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd, basischen Perjodaten oder Hypohalogeniten (vorzugsweise Alkalioder Erdalkaliperjodaten oder-hypohalogeniten) oder organischen Persäuren, wie Peressig- oder Monoperphthalsäure) durchführen. Die Oxydation mit H202 wird bevorzugt. Man führt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durch.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind : C -Alkansäuren, wie Essigsäure,
Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder 1, 2-Dichloräthan, Äther, wie Dioxan,
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gen, verträgt jedoch vorzugsweise 0, 8 : 1 bis 1, 5 : 1. DieReaktionsdauer und-temperatursindnichtaus- schlaggebend ; man lässt die Umsetzung im wesentlichen vollständig erfolgen. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist unkritisch. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck im offenen System.
Die Reduktion des Indanons, die Dehydratisierung des Indanols und die Kondensation des Indens können ohne Isolierung der jeweiligen Reaktionsprodukte im selben Gefäss erfolgen. Man kann alle drei Stufen unter alkalischen Bedingungen durchführen oder lediglich die Dehydratisierung in saurem Gebiet vornehmen.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte 5-Fluor-2-methylindanon-3- - essigsäure lässt sich leicht herstellen, indem man zunächst y-Carboxy-y-valerolacton (I), eine bekannte, von Adams und Hauserman, Journal of the American Chemical Society, 74 (1952), Seite 694, beschriebene Verbindung, durch Halogenierung in das entsprechende y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton (II) (neue Verbindung) überführt. Anschliessend acyliert man Fluorbenzol mit Hilfe des Säurehalogenids unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators zu y- (p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III) (neue Verbindung). DasValerolacton wird durch Ringschluss in 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) übergeführt.
Diese Reaktionsfolge wird durch das folgende Schema veranschaulicht :
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Beispiele für Halogenierungsmittel für die Umwandlung des y-Carboxy--y-valerolactons (I) zum entspre- chenden y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton (II) sind Phosphortrihalogenide, Phosphorpentahalogenide,
Carbonylhalogenide und Thionylhalogenide. Die Halogenierung erfolgt im Temperaturbereich von etwa 0 C bis zum Siedepunkt des Systems, vorzugsweise von etwa 40 bis 750C. Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid und Phosgen.
Man kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines iner- ten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführen. Nicht-wässerige Lösungsmittel werden be- vorzug, da das Halogenierungsmittel mit Wasser reagieren kann und in diesem Falle in erhöhten Mengen eingesetzt werden müsste.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind :
Kohlenwasserstoffe, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, nitrierte Kohlenwasserstoffe, Dialkylamide und Gemische solcher Verbindungen. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Nitrobenzol, o-Dichlorbenzol, Chloroform, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan und Dimethylformamid (DMF). Bei Verwendung von DMF besteht das aktive Halogenierungsmittel (auch unter der Bezeichnung"Vilsmeier- Reagens" bekannt) aus dem Reaktionsprodukt von DMF und einem Halogenierungsmittel der vorgenannten Art. Das Vilsmeier-Reagens stellt das bevorzugte Halogenierungsmittel dar und entsteht in situ, wenn zumindest eine katalytische Menge von DMF zugegen ist. Man führt die Umsetzung vorzugsweise ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge von DMF durch.
Obwohl man sämtliche Säurehalogenide erzeugen kann, bevorzugt man das Chlorid oder Bromid. Die Konzentration des Halogenierungsmittels ist nicht ausschlaggebend. Pro Mol y-Carboxy-y-valerolacton werden 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, Halogenierungsmittel eingesetzt. Die Geschwindigkeit der Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch. Gewöhnlich lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Auch der Reaktionsdruck ist nicht ausschlaggebend ; im allgemeinen arbeitet man in einem offenen System bei Atmosphärendruck. Das bei der Umsetzung gebildete Säurehalogenid kann nach herkömmlichen Methoden (vorzugsweise durch Destillation) aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Acylierung von Fluorbenzol mit dem y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton (II) nach Friedel-Crafts kann mit einem Überschuss des Fluorbenzols und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Schwefelkohlenstoff, eines Kohlenwasserstoffes, polyhalogenierten Kohlenwasserstoffes oder Nitrokohlenwasserstoffes oder eines Gemisches solcher Verbindungen, durchgeführt werden. Nicht-wässerige Lösungsmittel werden bevorzugt, da der Katalysator mit Wasser reagieren kann, was erhöhte Katalysatormengen erforder-
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rid, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und Hexan. Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von etwa 00C bis zum Siedepunkt des Systems, vorzugsweise von 5 bis 250C, durchgeführt. Die Geschwindigkeit der Umsetzung hängt von der Temperatur ab, bei welcher sie erfolgt.
Die Reaktionsdauer ist unkritisch ; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Die Acylierung wird in Gegenwart von Lewis-Säuren, wie Galliumtrihalogeniden, Aluminiumtrlhalogeniden, Antimontrlhalo- geniden, Titantetrahalogeniden, Bortrihalogeniden oder Eisentrihalogeniden, als Katalysatoren durchgeführt.
Die Katalysatorkonzentration beträgt etwa 0, 001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0, 01 bis 3 Mol, pro Mol Valerolacton. Zu den bevorzugten Katalysatoren gehören Aluminiumtrichlorid und-tribromid. Das Fluorbenzol wird gewöhnlich im Überschuss eingesetzt. Das überschüssige Material, welches auch die Funktion des Lösungsmittels erfüllt, begünstigt die Bildung des gewünschten Produktes. Im allgemeinen wird das Säurehalogenid dem Gemisch aus Fluorbenzol und dem Katalysator einverleibt. Man kann den Katalysator jedoch auch in das Gemisch aus dem Säurehalogenid und dem Fluorbenzol eintragen oder das Fluorbenzol dem Katalysator und Säurehalogenid zusetzen. Damit die Umsetzung stattfinden kann, sind mehr als 1 Äquivalent Katalysator pro Äquivalent Säurehalogenid erforderlich ; die theoretisch notwendige Menge beträgt 2 Äquivalente.
Vorzugsweise werden etwa 2 bis 3 Äquivalente, insbesondere etwa 2, 2 bis 2, 5 Äquivalente, Alumini- umtrihalogenidverwendet. Es ist nicht ausschlaggebend, welcher Druck bei der Reaktion herrscht. Imallge- meinen arbeitet man in einem offenen System bei Atmosphärendruck. Die Acylierung nach Friedel-Crafts liefert y- (p-Fluorbenzoyl)-'y-valerolacton (III).
Obwohl man das Fluorbenzol im allgemeinen mit dem Säurechlorid (II) acyliert, kann man zu diesem Zweck auch die Säure (I) oder das Säureanhydrid (Ic) verwenden. Wenn man bei Verwendung der Säure (I) oder des Anhydrids (Ic) in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators arbeitet, soll man eine zusätzliche Katalysatormenge verwenden, da in diesem Fall ein grösserer Katalysatoranteil vom Ausgangsmaterial komplex gebunden wird. Bei Verwendung der Säure (I) als Ausgangsverbindung soll man die Menge des LewisSäure-Katalysators um 50%, bei Verwendung des Anhydrids (Ic) um 100% erhöhen. Wenn man von y-Carboxy-y-valerolacton (I) ausgeht, kann man ausser den vorgenannten gegebenenfalls folgende Katalysatoren verwenden :
Fluorwasserstoff, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure.
Das y- (p-Fluorbenzoyl)--y-valerolacton (III) kann aus Angelicalacton (Ia) hergestellt werden. Das Lac-
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mindest katalytischen Menge einer protonenaktiven Säure, z. B. Schwefelsäure, oder einer der vorgenannten Lewis-Säuren zu einer aktiviertenFormvon y-Carboxy-y-valerolacton (I *) umgesetzt, welchemit einer Verbindung HX in ein Valerolacton überführbar ist. Wenn HX Wasser (HOH) ist, entsteht beispielsweise Y-Carboxy-y-valorola. oton (I), während sich ein y-Carbonylhalogenid-y- valerolacton aI) bildet, wenn HX eine Halogenwasserstoffsäure darstellt :
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Die Konzentration des Säure-Katalysators beträgt etwa 0, 001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0, 01 bis 3 Mol, pro Mol Angelicalacton (1).
Die Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von etwa 0 bis 200 C, vorzugsweise 10 bis 35 C. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 20 min und fügt das Fluorbenzol hinzu. Man kann einen Fluorbenzolüberschussals Lösungsmittel einsetzen oder zu diesem Zweck ein inertes, nicht-wässeriges organisches Lösungsmittel, wie einen Kohlenwasserstoff, polyhalogenierten Kohlenwasserstoff Schwefelkohlenstoff oder Gemische davon, verwenden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Hexan, Methylendichlorid und Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist nicht ausschlaggebend ; im allgemeinen lässt man die Umsetzung so lange ablaufen, bis sie im wesentlichen abgeschlossen ist.
Das Umsetzungsprodukt ist y- (p-Fluorbenzoyl)-y-va- lerolacton (III), aus dem sich in der vorstehend beschriebenen Weise 5-Fluor-2-methyl-1- (p-methylsulfiny1-
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se 105 bis 180 C, in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators cyclisiert. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch ; in der Regel lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Die als Katalysatoren verwendeten Lewis-Säuren sind dieselben wie bei der vorgenannten Acylierung nach Friedel-Crafts; bevorzugt werden Aluminiumtrihalogenide, insbesondere Aluminiumtrichlorid. Die Katalysatorkonzentration beträgt 0, 001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0, 01 bis 3 Mol, pro Mol Valerolacton (III).
Man kann den Ringschluss in einem Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitrokohlen- wasserstoff, oder einer Salzschmelze durchführen. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol und Nitromethan sowie ein geschmolzenes Gemisch aus Natriumchlorid und Aluminium- chlorid ; 0- Dichlorbenzol wird besonders bevorzugt. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist nicht aus-
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die Indanon-3-essigsäure überwiegt, wenn die Umsetzung bei höherer Temperatur erfolgt.
Man kann den Ringschluss im selben Reaktionsgefäss wie die Acylierung vornehmen, indem man das Re- aktionsgemisch-nötigenfalls nach Ersatz des verbrauchten Katalysatoranteiles - zur Cyclisierung des Valerolactons (III) erhitzt. Wenn man die beiden Stufen kombiniert, verwendet man vorzugsweise ein hochsiedendes Lösungsmittel, das auf die für den Ringschluss erforderlichen höheren Temperaturen erhitzt werden kann ; ein Beispiel dafür ist o-Dichlorbenzol.
Eine andere Ausgangsverbindung für die Synthese von 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) Ist 4- (p- Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (IIIa) (eine neue Verbindung). Die 4- (p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila) wird durch Acylierung von Fluorbenzol mit γ-Methylglutaconsäureanhydrid, einer bekannten Verbindung, nach Friedel-Crafts hergestelit. Man kann die Acylierung ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten, nicht-wässerigen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführen. Als Lösungsmittel können beispielsweise überschüssiges Fluorbenzol, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe oder Schwefelkohlenstoff eingesetzt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören o-Dichlor- benzol, Methylendichlorid, Schwefelkohlenstoff und Hexan.
Man kann die Acylierung bei Temperaturen von etwa 0 bis 85 C durchführen; vorzugsweise arbeitet man bei 70 bis 850C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer Ist unkritisch ; Im allgemeinen arbeitet man bis zum im wesentlichen vollständigen Ablauf der Umsetzung. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck in einem offenen System. Man verwendet Lewls-Säure-Katalysatoren, wie die vorgenannten, vorzugsweise die Aluminiumhalogenide.
Die Katalysatorkonzentration beträgt etwa 0,001 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Glut- aconsäureanhydrid. Die Cyclisierung der 4- (p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lIla) zur 5-Fluor-2-methyl-
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Die nachstehenden Vorschriften erläutern die Herstellung des Ausgangsmaterials für das erfindungsgemässe Verfahren.
Vorschrift 1 : y-Carbonylchlorid-y-valerolacton (II)
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Teillösung vonstilliertem Thionylchlorid mit 5 Tropfen Dimethylformamid (DMF) und erwärmt sie bis zum Aufhören der Gasentwicklung (etwa 6 h) auf 500C. Anschliessend dampft man das nicht-umgesetzte Thionylchlorid bei vermindertem Druck ab und destilliert das Produkt. Man erhält y-Carbonylehlorid-y-valerolacton (II) vom Kp. 85 bis 86 C/1, 1 mbar in Form einer farblosen Flüssigkeit.
Wenn bei ansonsten analoger Arbeitsweise an Stelle von Thionylchlorid die äquivalente Menge Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen eingesetzt wird, erzielt man entsprechende Resultate.
Wenn man an Stelle von Thionylchlorid bei ansonsten analoger Arbeitsweise die äquivalente Menge Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Carbonylbromid oder Thionylbromid einsetzt, erhält man y-Carbo- nylbromid-γ-valerolacton.
Vorschrift 2 : γ- (p-Fluorbenzoyl)-γ-valerolacton (III)
Man versetzt eine bei 12 bis 150C gehaltene Suspension von 147 g (1, 1 Mol) Aluminiumchlorid und 138 g (1, 43 Mol) Fluorbenzol tropfenweise mit 77,8 g (0,478 Mol) γ-Carbonylchlorid-γ-valerolacton (II). Die Suspension wird nach beendeter Zugabe eine weitere Stunde bei 12 bis 150C und sodann noch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man das breiige Gemisch auf 100C ab und fügt zur Lösung 100 ml Diäthyl- äther (Wärmestoss) hinzu. Hierauf giesst man die Lösung in ein Eis/Salzsäure-Gemisch ein, fügt weiteren Diäthyläther hinzu und nimmt eine Schichtentrennung vor. Die wässerige Schicht wird mit Diäthyläther rück- extrahiert.
Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit 2m-Salzsäure, Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und nochmals Wasser, trocknet sie und dampft sie zu einem feuchten, gelben Feststoff ein.
Man löst den Feststoff in 100 ml Isopropanol von 45OC, kühlt die Lösung ab und lässt sie nach Beimpfung 2 h bei 5 C stehen. Dann fügt man 100 ml Hexan hinzu. Die Lösung wird eine weitere Stunde bei 5 C stehengelassen, filtriert, mit 50 ml Isoprcpanol/Hexan (l : l) und 60 ml Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält einen weissen Feststoff vom Fp. 48, 5 bis 50 C.
Die Mutterlauge wird in 75 ml Isopropanol gelöst. Bei der Abkühlung im Kühlschrank bildet sich eine 2-Phasenlösung aus (d. h. das Produkt"ölt"aus). Das 2-Phasengemisch wird beimpft, 3 Tage stehengelassen, filtriert, dreimal mit Isopropanol/Hexan (l : l) und zweimal mit Hexan gewaschen und getrocknet.
Dabei erhält man einen weissen Feststoff.
Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt, wenn man bei ansonsten analogem Arbeiten die äquivalente Menge Aluminiumbromid an Stelle von Aluminiumchlorid einsetzt.
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Vorschrift 3 : y- (p- Fluorbenzoyl) - y-valerolacton (1II)
Ein Gemisch von 0, 5 Mol Fluorbenzol und 0, 2 Mol Schwefelsäure wird bei 800C nach und nach mit
0,2 Mol y-Carboxy-y-valerolacton (I) versetzt. Man hält das Gemisch eine weitere Stunde bei 800C, kühlt es auf 100C ab und fügt 100 ml Äther hinzu. Dann giesst man das Gemisch auf Eis, setzt weitere 100 ml Äther zu und lässt die Schichtentrennung erfolgen. Die wässerige Schicht wird mit Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (zweimal und nochmals
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man das Rohprodukt (1II).
Entsprechende Resultate erzielt man, wenn man bei analoger Arbeitsweise an Stelle von Schwefelsäure die äquivalente Menge Fluorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure oder eine der vorgenannten Lewis-Säu - ren, wie Aluminiumchlorid oder-bromid, einsetzt. Bei Verwendung von Aluminiumchlorid oder-bromid giesst man das Reaktionsprodukt in ein Eis/Salzsäure-Gemisch ein. Wenn man als Katalysator eine Lewis-
Säure verwendet, benötigt man davon 0, 64 Mol.
Vorschrift 4 : y- (p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III)
Man versetzt eine Lösung von 0,5 Mol Fluorbenzol und 0,2 Mol y-Carboxy-y-valerolactonanhydrid (Ic) unter Rühren mit 0,9 Mol wasserfreiem Aluminiumchloridpulver, das man zur Aufrechterhaltung mässiger Rückflussbedingungen in Form von Teilmengen zugibt. Wenn die Zugabe beendet ist, kocht man den Ansatz eine weitere Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man das Gemisch auf 100C ab, versetzt es mit 100 ml Äther und giesst es in eine Eis/Salzsäure-Mischung ein. Nach Zugabe von 100 ml Äther lässt man die Schichten- trennung erfolgen. Die wässerige Schicht wird mit Äther rückextrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 2m-Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und zum Rohprodukt (III) eingedampft.
Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man bei analoger Arbeitsweise an Stelle von Alumi- niumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.
Vorschrift 5 :
4- (p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila)
Man versetzt eine Lösung von 126 g (1 Mol) y-Methylglutaconsäureanhydrid (Ib) undl92, 2g (2Mol)
Fluorbenzol unter Rühren mit 306, 6g (2,3 Mol) wasserfreiem Aluminiumchloridpulver, wobei man die Zu- gabe zur Aufrechterhaltung mässiger Rückflussbedingungen in Form von Teilmengen vornimmt. Wenn die Zu- gabe beendet ist, erhitzt man den Ansatz 5 min am Dampfbad. Dann kühlt man das Gemisch ab und fügt allmählich 400 ml Wasser und hierauf 100 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Nach Zugabe von 200 ml Äther trennt man die organische Schicht ab undwäscht sie zweimal mit jeweils 400 ml Wasser aus. Die organische
Schicht wird getrocknet und bei vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft.
Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man die reine 4- (p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (IIIa).
Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man bei analoger Arbeitsweise an Stelle von Alumini- umehlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.
Dasselbe gilt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid eine katalytisch wirksame Menge Polyphosphorsäure, Fluorwasserstoff, Schwefelsäure, Fluoborsäure, Bortrifluorid, Bortrichlorid oder Bortribromid, einsetzt.
Vorschrift 6 : 5-Fluor-2-methylindanon-3- essigsäure (IV)
Eine Lösung von 111, 1 g (0, 5 Mol) 4- (p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure in 150 ml o-Dichlorbenzol wird in ein Gemisch von 153,2 g (1, 15 Mol) Aluminiumchlorid und 200 ml o-Dichlorbenzol eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 1 h auf 1000C erhitzt und nach Abkühlung in Eis und 2m-Salzsäure eingegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser (zweimal) und gesättigter Natriumbicar- bonatlösung (zweimal) gewaschen. Die das Produkt enthaltenden vereinigten Bicarbonatextrakte werden vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Nach Zugabe von Diäthyläther wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft.
Dieses liefert nach Umkristallisation aus einem Äther/Hexan-Gemisch das reine Indanon.
Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.
Dasselbe gilt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid eine katalytische Menge Fluorwasserstoff, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.
Vorschrift 7 : 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV)
Eine Lösung von 2, 096 g (9, 4 mMol) y- (p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III), 2, 760 g (20, 7 mMol ; 2, 2 Äquivalenten) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 8 ml destilliertem o-Dichlorbenzol wird 10 min unter Rückfluss gekocht. Danach entwickelt sich immer noch Gas, jedoch wesentlich langsamer als zu Beginn. Die
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Lösung wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis und 2 m-Salzsäure eingegossen. Man extrahiert die wässerige Lösung mit Äther und wäscht den Ätherextrakt mit 2m-Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die alkalischen wässerigen Extrakte enthalten das Säure-Produkt.
Man wäscht die alkalische wässerige Lösung mit Äther, neutralisiert sie mit Salzsäure und extrahiert sie mit Methylendichlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft ; man erhält 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäu- re (IV).
Ein ähnliches Resultat wird erzielt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.
Dasselbe gilt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid eine katalytisch wirksame Menge Fluorwasserstoff, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.
Vorschrift 8 : Y- (p-Fluorbenzoyl)- -valerolacton (III)
Ein Gemisch von 50 g (0, 51 Mol) Angelicalacton (Ia) und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird in einem Autoklaven bis zu einem Druck von 150 atm mit Kohlenmonoxyd beaufschlagt. Man rührt das Gemisch 10 min und setzt anschliessend während 1 h tropfenweise 49 g (0, 51 Mol) Fluorbenzol zu. Hierauf belüftet man den Autoklaven und teilt seinen Inhalt zwischen Diäthyläther und Wasser auf. Die organische Schicht (Ätherschicht) wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft ; dabei erhält man y- (p-Fluorbenzoyl)-")/-valerolacton (III).
Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man an Stelle von Schwefelsäure die äquivalente Menge Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, Phosphor-, Trifluoressig- oder Trichloressig- säure einsetzt.
Dasselbe gilt, wenn man an Stelle von Schwefelsäure eine katalytisch wirksame Menge Aluminiumchlo- rid oder-bromid verwendet.
Vorschrift 9 : 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV)
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Das erhaltene Gemisch wird 5 h unter Rückfluss gekocht und mit 150 ml o-Dichlorbenzol versetzt. Dann de- stilliert man das überschüssige Fluorbenzol ab und kocht den Ansatz 10 min unter Rückfluss. NachAbküh- lung auf Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, 2n-Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung ein. Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässerige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2n-Salzsäure neutralisiert, getrocknet und eingedampft ; dabei erhält man 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).
Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.
Dasselbe gilt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid eine katalytisch wirksame Menge wasserfreie Fluorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.
Auch bei Verwendung der äquivalenten Menge Nitrobenzol an Stelle von o-Dichlorbenzol wird ein entsprechendes Ergebnis erzielt.
Vorschrift 10 : 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsaure (IV)
Ein Gemisch von 147 g (1, 10 Mol ; 2, 3 Äquivalenten) Aluminiumchlorid und 138 g (1, 43 Mol ; 3 Äquivalenten) Fluorbenzol wird auf 15 C abgekühlt. Man versetzt die Suspension unter gründlichem Rühren und Beibehalten einer Temperatur von 10 bis 150C tropfenweise mit 68, 8 g (0, 478 Mol) y-Carbonylchlorid-y- - valerolacton (II). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschliessend über Nacht gerührt. Danach fügt man 150 ml o-Dichlorbenzol hinzu und destilliert das überschüssige Fluorbenzol ab. Hierauf wird der Ansatz 10 min unter Rückfluss gekocht.
Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur giesst man das Gemisch in Eis und 2n-Salzsäure ein. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert und der Extrakt mit 2n-Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässerige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2n-Salzsäure neutralisiert, getrocknet und eingedampft ; man erhält 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).
Ähnliche Resultate werden erzielt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid oder an Stelle von o-Dichlorbenzol die äquivalente Menge Nitrobenzol einsetzt.
Vorschrift 11 : 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (1V)
Ein Gemisch von 147 g (1, 10 Mol ; 2, 3 Äquivalenten) Aluminiumchlorid und 138 g (1, 43 Mol ; 3 Äquiva- lenten) Fluorbenzol wird auf 150C abgekühlt. Man versetzt die Suspension unter gründlichem Rühren md Beibehaltung einer Temperatur von 10 bis 150C tropfenweise mit 72, 9 g (0, 27 Mol) v-Carboxy-y-valero- lacton-anhydrid (Ic). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und
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anschliessend über Nacht gerührt. Danach fügt man 150 ml o-Dichlorbenzol hinzu und destilliert das überschüssige Fluorbenzol ab.
Hierauf wird der Ansatz 10 min unter Rückfluss gekocht und danach auf Raumtem- peratur abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und 2n-Salzsäure eingegossen. Dann extrahiert man das Re- aktionsgemisch mit Äther und wäscht den Extrakt mit 2n-Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicar- bonatlösung. Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässerige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2n-Salzsäure neutralisiert, getrocknet und eingedampft ; dabei erhält man die rohe 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).
Entsprechende Resultate werden erzielt, wenn man an Stelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid oder an Stelle von o-Dichlorbenzol die äquivalente Menge Nitrobenzol einsetzt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : a) 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V)
Eine Lösung von 390 mg (1, 8mMbl) 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) in 6 ml Isopropanol wird mit 2, 5m-Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 9 bis 10 eingestellt und danach mit 100 mg (2,6 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt die Lösung 80 min bei Raumtemperatur und anschliessend 45 min bei 60 C. Dann giesst man die Lösung in 2m-Salzsäure ein und extrahiert mit Methylendichlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft ; dabei erhält man 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V).
Wenn man an Stelle von Natriumborhydrid Lithium-oder Kaliumborhydrid einsetzt, wird bei analogem Arbeiten ein ähnliches Resultat erzielt. b) 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V)
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mit 250 mg Platinoxyd versetzt. Die anschliessende Hydrierung wird mit Hilfe einer Paar-Vorrichtung bei Raumtemperatur und einem Überdruck von 2, 8 kp/cnr bis zum Abschluss der Reaktion (30 min) durchgeführt. Danach wird die Lösung filtriert und das Filtrat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-Fluor-2- - methylindanol-3-essigsäure (V).
Wenn man an Stelle von Platinoxyd die äquivalente Menge Nickel- oder Palladium einsetzt, erzielt man ein entsprechendes Ergebnis. c) 5-Fluor-2-methylind-1-en-3-essigsäure (VI)
Eine Lösung von 387 mg 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) in 10 m1 Benzol wird mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat versetzt und 85 min unter Rückfluss gekocht. Dabei lässt man 3 ml Lösungsmittel übergehen. Anschliessend lässt man die Lösung abkühlen, verdünnt sie mit Methylendichlorid und wäscht sie
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Beispiel 2: 5-Fluor-2-methylind-2-en-3-essigsäure (VIa)
Eine Lösung von 390 mg 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) (hergestellt gemäss Beispiellb) in 10 ml Wasser wird mit 400 mg Kaliumhydroxyd versetzt und 5 hunter Rückfluss gekocht. Nach demAbkühlenlassen säuert man die Lösung mit 2n-Salzsäure an und extrahiert sie mit Methylendichlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft ; dabei erhält man 5-Fluor-2-methylind- 2- en-3-essigsäure (VIa). Fp. 128 bis 131 C, Ausbeute, ausgehend von Verbindung III über IV und V, 53%.
Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man an Stelle von Kaliumhydroxyd die äquivalente Menge Natriumhydroxyd oder Natriumäthylat einsetzt.