DE2426060A1

DE2426060A1 - Neuee 1,2,3, 12a-tetrahydro-1-(dialkylaminomethyl)-7-methylen-7 (12h)pleiadenderivate

Info

Publication number: DE2426060A1
Application number: DE19742426060
Authority: DE
Inventors: William Joseph Houlihan; Jeffrey Nadelson
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1973-06-04
Filing date: 1974-05-30
Publication date: 1974-12-12
Also published as: DK286474A; DD114592A5; AU6971974A; IL44956A0; BE815898A; FI161874A; SE7406973L; US3879462A; FR2231392A1; NL7407363A; JPS5025556A

Description

Έ 24 26 Q60.4

S A I ΰ O Z AG
Basel / Schweiz

Dinl.-Iny. P. \V«th Dr. V. ikWii-Kowcrzik "Γ«-!-¹ '\O- Γ -i-ne^rirg

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- Case 600-6566 -SK/Pr,

SAHBOZ AG

Basel / Schweiz

NACHQEREiOHT j

^w Ueue 1,2,3,12a-Tetrahydro-1-(dialkylaminomethyl)-7-metiiylen~7(12H)pleiaden-Derivate "

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,

worin R₁ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Fluor bedeuten und R und R₄ gleich oder verschieden sind und jeweils für Methyl oder Aethyl stehen,

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600-6566

sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Erf indungsgeinäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man entweder

a) Verbindungen der Formel II _e

HG CH₃ H

II

worin R bis R. obige Bedeutuner besitzen, einer Wasserai. spaltung unterwirft, oder

b) Verbindungen der Formel III,

R-

III

worin R bis R₄ obige Bedeutung besitzen,, mit Methyltriphenylphosphcniunibromid und Katriumhydrid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid umsetzt.

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Das unter a) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend angegeben durchgeführt werden:

Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel II erfolgt zweckmässigerweise mit Hilfe eines wasserabspaltenden Mittels, beispielsweise einer verdünnten oder konzentrierten Mineralsäure, wie Schv,^Tef el säure oder Chlcrwasser stoff säure (vorzugsweise jedoch nicht Salpetersäure), wobei eine IM bis 5M Schwefelsäure bevorzugt wird. Ferner kann man die Wasserabspaltung mit Hilfe von Jod, Phosphoroxyc.h3.orid, Thionylchlorid, einem Alkyl- oder Arylsulfony!chlorid. wie Methansulfonyi— oder Benzoisulfonylchiorid, sowie eines festen anorganischen Salzes der entsprechenden Mineralsäure oder einer Lewis-Säure, wie Kaliumbisulfat, Borsäure, Aluminiumoxid, Ferrichlorid oder Siliciumdioxid, durchführen. Falls Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder ein Alkyl- oder Arylsuifonylchlorid zur Wasserabspaltung benutzt werden, soll zweckmässigerweise die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines nieder-Alkyl- (tert.}--Amins, wie Triäthylamin, durchgeführt werden. Falls als wasserabspaltendes Mittel ein festes anorganisches Salz einer der o. e. Mineralsäuren oder eine Lewis-Säure verwendet werden, soll die Reaktion vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, wobei die Siedetemperatur bevorzugt wird, Geeignete Reaktionszeiten betragen beispielsweise von 1 bis 24 Stunden, insbesondere von 1 bis 4 Stunden.

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- 4 - SOO-6566

Das unter b) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend angegeben durchgeführt werden:

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von 10 bis 4O°C, insbesondere von 20 bis 30°C. Die Reaktionsdauer kann beispielsweise von 30 Minuten bis 1 1/2 Stunden betragen.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt v/erden. Falls erwünscht, können die erhaltenen Basen in Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise übergeführt werden und umgekehrt. Unter den Säureadditionssalzen, die gebildet werden können, befindet sich auch das Hydrochlorid.

Die iin Verfahren des /Abschnittes a) als Au sgang sver ?c indungen verwendeten Verbindungen der Formel II können erhalten v/erden, wenn man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV,

CH₃M IV

worin M für Lithium, Magnesiumchlorid, Magnesiumbroxaid oder Magnesiumjodid steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.

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Das in obigem Verfahren verwendete inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise einer Stickstoffgasatmosphäre, durchgeführt. Falls M für Lithium steht, soll die Reaktionstemperatur von -20° bis +25°C, vorzugsweise von -5° bis +5⁰C, betragen. Die Dauer der Reaktion kann beispielsweise von 5 bis 45 Minuten, insbesondere von 10 bis 20 Minuten, betragen. Falls als Verbindung der Formel III ein Grignard-Reagenz verwendet wird, beträgt die bevorzugte Temperatur von 10 bis 30°C und die Reaktionsdauer beispielsweise von 1 bis 6 Stunden, insbesondere von 3 bis 5 Stunden. Die nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes (Addukt) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von S\^Tasser oder einer wässrigen Ämmoniumchloridlösung.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die Basen in ihre Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise übergeführt werden und umgekehrt. Unter den Säureadditionssalzen, die gebildet werden können, befindet sich das Hydrochlorid.

Die Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V,

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f.OO-6566

worin R- bis R obige Bedeutung besitzen und A für Hydroxyl oder ein geradekettiges Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen
■oder Chlor steht, einem Ringschluss unterwirft.

Falls im obigen Verfahren A für eine Hydroxygruppe oder
Alkoxy steht, wird die Cyclisierung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Lewis-Säure, beispielsweise Zinntetrachlorid, Ferrichlorid oder Titantetrachlorid oder einer starken
Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, durchgeführt. Bei Verwendung
einer Lewis-Säure soll die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol,
durchgeführt werden. Falls der Ringschluss von Verbindungen der Formel V in Gegenwart einer Mineralsäure erfolgt, ist
die Anwesenheit eines Lösungsmittels nicht notwendig, doch
können die vorgenannten Lösungsmittel, falls erwünscht, ebenfalls verwendet werden. Falls A für Chlor steht, erfolgt die Reaktion verzugsweise in Gegenwart einer starken Lewis-Säure, die oben angeführt ist, und vorzugsweise in Gegenwart eines der vorgenannten Lösungsmittel. Der Ringschluss wird zweckmässigerweise bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C, vorzugsweise von 100 bis 120^cC, durchgeführt, wobei die Reaktionsdaxier beispielsweise von 2 bis 10 Stunden, insbesondere von 3 bis 5 Stunden, betragen kann.

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Die erhaltenen Verbindungen der Formel Hx können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die erhaltenen Basen auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Unter den Säureadditionssalzen, die gebildet werden können, befindet sich auch das Hydrochlorid.

Verbindungen der Formel V, worin A für eine Hydroxylgruppe steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, ,

.R-

VI

worin R bis R₇, obige Bedeutung besitzt, reduziert.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel VI erfolgt sweckmässigerweise durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators, in einem inerten Lösungsmittel oder unter Verwendung des Zinkamrn.oniumhydroxid-Systems. Geeignete Hydrierungskatalysatoren sind Palladium,. Platin und Rhodium, wobei diese allein oder zusammen mit

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einem Kohleträger verwendet werden können. Bevorzugt ist ein Katalysator, bestehend aus 10 % Palladium auf einem Kohleträger. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Aethanol und Essigsäure. Die Hydrierung wird zweckmässigerweise bei einem Wasserstoffdruck von 2,3 bis 6,8 Atmosphären, vorzugsweise von 3,4 bis 3,7 Atmosphären, durchgeführt und die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise von 20 bis SO⁰C, vorzugsweise von 25 bis 35⁰C. Zweckmässigerweise erfolgt die Hydrierung in Gegenwart von katalytischen Anteilen einer wässrigen Mineralsäure, wie einer Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Nach Absorption eines Aequivalent Wasserstoff wird die Hydrierung zweckmässigerweise beendet. Die Reduktion mit Hilfe des Zinkaminoniumhydroxid-Systems wird zweckinässigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie Kupfersulfat, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines niederen Alkohols, beispielsweise Methanol oder insbesondere /methanol, durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen 60 bis 100⁰C, vorzugsweise 75 bis 85^CC. Die Reaktionsdauer schwankt von 24 bis 48 Stunden, insbesondere von 28 bis 30 Stunden.

Verbindungen der Formel V, worin A für Chlor oder eine Alkoxygruppe steht, können aus den entsprechenden Säuren auf an sich bekannte Weise hergestellt v/erden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel V können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt v/erden. Falls erwünscht, können die freien Basen auf an sich bekannte Weise in ihre

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Säureadditionssalze übergeführt v/erden und umgekehrt. Unter den Säureadditionssalzen befindet sich vorzugsweise auch das Hydrochlorid.

Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII,

VII

worin R bis R^ obige Bedeutung besitzen, und R_r. für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einem Ringschluss unterwirft.

Der Ringschluss von Verbindungen der Formel VII erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen zweckmässigerweise auf Temperaturen von 100 bis 22O°C, insbesondere auf 140 bis 160°C, zweckmässigerweise während 15 bis 4 8 Stunden, vorzugsweise während 20 bis 28 Stunden. Die Ringschlussreaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Eexan, "Heptan, Benzol, Toluol oder o-Dichlorbenzol. Vorzugsweise erhitzt man die Verbindungen der Formel VII in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff.

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Die erhaltenen Verbindungen der Formel VI können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, Falls erwünscht, können die freien Basen auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Unter den erhältlichen Säureadditionssalzen befindet sich insbesondere das Hydrochlorid.

Zu Verbindungen der Formel VII kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VIII,

VIII

worin R und R_r obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IX,

IX

worin R , R und R obige Bedeutung besitzen_f in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

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- 11 - 600-6566

Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel IX verwendet man als inerte organische Lösungsmittel vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan, Heptan, Benzol und deren Gemische. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise einer Stickstoffgasatinosphäre, durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur von -80 bis +2O⁰C₇ vorzugsweise von -60 bis -40⁰C, betragen soll. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen ungefähr 1 bis 3 Stunden. Die Verbindungen der Formel IX werden vorzugsweise gelöst in einem inerten organischen Lösxingsmittel zu einer anf -60 bis -40⁰C abgekühlten Lösung von Verbindungen der Formel VIII in einem inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt. Die nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe einer wässrigen Ammoniumchloridlösung, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis O⁰C durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel VIl können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt v/erden. Falls erwünscht, können die freien Basen auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Unter den Säureadditionssalzen befindet sich vorzugsweise das Hydrochlorid.

Die im obigen Verfahren als Aus gangs verbindungen verv/endeten Verbindungen der Formel VIII und IX sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangs verb indungen hergestellt werden.

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- 12 - . 6OO-C3S6

Die erfindungsgernäss hergestellten Verbindungen der Formel I besitzen eine günstige pharmakodynamische Wirkung. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine antidepressive Wirkung und sie können deshalb als Antidepressiva verwendet werden.

Die täglich zu verabreichende Dosis an Verbindungen der Formel I beträgt von 30 bis 750 mg, wobei diese Dosis in kleineren Dosen von 7,5 "bis 375 mg zwei- bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden kann.

Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen Zusätzen zweckmässigerweise in Form von Kapseln verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden, wobei die Wirkung der Salze in der gleichen Grössenordnung ist wie die Wirkung der freien Basen.

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- 13 - 6OO-6566

Beispiel 1; 1,2,3,12a-Tetrahydro-l-(dimethylaminomethyl) 7-methylen-7(12H)-pleiaden

In einem Kolben versehen mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, der eine Stickstoffatmosphäre enthält, werden bei Raumtemperatur 40 g o-Methyl-N-methylbenzamid und 250 ml trockenes Tetrahydrofuran eingefüllt. Das Reaktionsgefäss wird in ein Eisbad getaucht und auf eine innere Temperatur von 5⁰C abgekühlt. Danach wird gerührt und 380 ml 1,6 M n-Butyliithium in Hexan tropfenweise wähi'end 1 Stunde zugesetzt, wobei die Temperatur unter 8⁰C gehalten wird. Das erhaltene rote Dilithiumsalz wird während einer weiteren Stunde bei 5⁰C gerührt und das Reaktionsgefäss danach in ein Trockeneis/Acetonbad getaucht und so auf eine innere Temperatur von -60°C abgekühlt. Dem kalten Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 56,8 g 2-(Dimethylaminomethyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon in 140 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise während ca. 45 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -60° und -50°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird danach während 1 Stunde bei -60°C gerührt. Anschliessend wird die Temperatur (während ca. 1 Stunde) auf 0° C ansteigen gelassen und die Lösung mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Die gebildeten 2 Schichten v/erden getrennt und die Tetrahydrofuranschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel unter

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- 14 - 6OO-C566

Verwendung von Benzol/Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel chromatographiert, wobei man zu α-(2-Dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-l-naphthyl)-N-methyl-otoluamid gelangt.

-S' i4J_-dihYdrosgiro^isochroman-

In einen Kolben versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, in dem sich eine Stickstoffatmosphäre befindet, werden bei Raumtemperatur 17,6 g α-(2-Dimethylaminomethyl -1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-l-naphthy])-N~ methyl-o-toluamid und 170 ml o-Dichlorbenzol eingetragen. Anschliessend wird gerührt und das Geraisch während 18 Stunden zum Sieden erhitzte Der Ueberschuss von o-Dichlorbenzol wird anschliessend im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende OeI aus heissem Aethylacetat umkristallisiert. Hierbei erhält man das 2'-Dimethylaminomethyl-3',4'-dihydrospiro [isochroman-3,1'-(2¹H)-naphthalen]-1-on vom Smp. 159-163⁰C. Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird hergestellt, indem man die Base in Aethanol löst und durch die äthanolische Lösung Chlorwasserstoffgas leitet.

Eine Lösung von 17,85 g 2'-Dimethylaminomethyl-3',4'-dihydrospiro[isochroman-3,1'-(2'H)-naphthalen]-1-on in Form seines Hydrochlorids in 150 ml Aethanol, die 1 g

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- 15 - GOO-6560

eines 10%-igen Palladium-Kohle-Katalysators enthält, wird bei einem Wasserstoffdruck von 3,4 Atmosphären und Raumtemperatur solange hydriert, bis ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen wurde. Danach wird das Gemisch filtriert, wobei man zur α-(2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen· 1-yl)-o-toluolsäure in Form ihres Hydrochlorids vom Smp. 261-263°C (unter Zersetzung) gelangt.

Unter Verwendung des obigen Verfahrens gelangt man durch Reduktion des 2 '-Dimethylaminomethyl-3', 4 '-dihydrospi.ro-[isochroman-3,1'-(2¹H)-naphthalen]-1-on in Form seines Hydrochlorids mit Sinkammoniumhydroxid in Gegenwart von Kupfersulfat ebenfalls zu der oben beschriebenen Verbindung.

gleiadon

Ein Gemisch von 17,85 g oc~ (2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-o-toluolsäure-hydrochlorid und 150 g Polyphosphorsäure wird während 5 Stunden auf 110⁰C erwärmt. Danach wird abgekühlt und das Gemisch unter Rühren in zerschlagenes Eis eingetragen. Die erhaltene Lösung wird auf Eis abgekühlt, durch Zugabe von festem Kaliumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Hierbei bildet sich

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ein Niederschlag, der abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das erhaltene l,2,3,12a-Tetrahydro~ 1-(dimethylaminomethyl)-7(12H)-pleiadenon-hydrochlorid schmilzt bei 262,5-263°C.

Unter Verwendung des obigen Verfahrens und der gleichen Ausgangsverbindungen, jedoch bei Ersatz von Polyphosphorsäure durch Ferrichlorid gelangt man zum gleichen Reaktionsprodukt. In gleicher Weise gelangt man bei Verwendung von Ferrichlorid und α-(2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,.4-tetrahydronaphthalenl-yl}-o-toluolsäurechlorid anstelle von α-(2-Dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-toluolsäurehydrochlorid zu dem oben beschriebenen Verfahrensprodukt.

Unter Verwendung des im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Verwendung von 22,55 g cc-(Dimethylaminomethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-o-tcluolsäureäthylester anstelle von 17,85 g cc- (2~Dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-o-toluolsäure-hydrochlorid gelangt man ebenfalls zum obigen Verfahrensprodukt.

Zu einer Lösung von 21,4 g 1,2,3,12a-Tetrahydro-l-(dimethylaminomethyl) -7 (12H)-pleiadenon in 200 ml Diäthyläther, die sich abgekühlt auf -5⁰C in Stickstoffatmosphäre befindet, fügt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 70 ml

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1,5N Methyllithium in Diäthyläther zu, wobei die Temperatur unter O°C gehalten wird. 15 Minuten nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Reaktion durch Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung abgebrochen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol (1:1) umkristallisiert , wobei man zum 1,2,3,12a-Tetrahydro-l-(dimethylaminomethyl)-7-methyl-7(12H)-pleiaden-7-ol gelangt.

Unter Verwendung des obigen Verfahrens und äquivalenter Anteile von Methylmagnesiumchlorid anstelle von Methyllithium und bei Durchführung des Verfahrens bei Raumtemperatur während 3 Stunden anstelle von O⁰C während 15 Minuten gelangt man ebenfal3.s zum obigen Verfahrensprodukt.

Ein Gemisch von 8,7 g 1,2,3,12a-Tetrahydro-l-(dimethylaminomethyl)-7-methyl-7(12H)-pleiaden~7-ol und 250 ml einer 2M Schwefelsäure wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Genisch auf Eis abgekühlt und durch Zugabe von festem Kaliumhydroxid alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchiorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei 14O°C/O,5 mm Hg

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destilliert, das Destillat in Aethanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Aethanol (1:1) umkristallisiert. Das erhaltene 1/2,3,12a-Tetrahydro~ 1- (dimethylaminomethyl) -T-methylen-?- (12H) -pleiadenhydrochlorid schmilzt bei 255,5-257⁰C.

Unter Verwendung des obigen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Schwefelsäure durch äquivalente Anteile von Ferrichlorid gelangt man zum gleichen Verfahrensprodukt.

Beispiel 2:

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung geeigneter Äusgangsverbindungen in ungefähr äugivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen:

a) [Verbindungen der Formel VII]

i) cc- (2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-lhydroxy-1-naphthyl)-4-fiucr-N-methyl-o-toluamid,

ii) cc-(2-Dimethylaminomethyl-6-fluor-i,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-l-naphthyl) ~4-f luor-N-inethyl-o-toluamid,

iii) cc- (2-Diäthylaminomethyl-l ,2,3,4- tetrahydro -1-hydroxy-1-naphthyl) -N-methyl-o-toluainid und

iv) α- (2-DimethylamiriOme.thyl-6-fluo.r-l, 2,3,4-tetrahyäro-l-hydroxy-l~naphthyl)-N-methyl~o-toluamid.

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b) [Verbindungen der Formel VI]

i) 2 ' -Dimechylaininomethyl-3 ' ,4 ' -dihydro-6-f luorspiro-[isochroman-S , 1'- (2 ¹H-) -naphthaien]~l-on,

ii) 2 ' -Dimethylamino.ip.ethyl-3 ' , 4 ' -dihydro-6,6' -dif luorspiro[isochroman-3,1'-(2¹H)-naphthalen]-1-on,

iii) 2'-Diäthylaminomethyl-3 ^l,4'-dihydrospiro[isochroman-3,1'-(2¹H)-naphthalen]-1-on und

iv) 2' ~Dimethylaminoir.ethyl--3 ', 4 ^r -dihydro-6 ' -f luorspiro-Eisochrornan-3,1' - (2 ¹H) -naphthalen]-1-on.

c) [Verbindungen der Formel V]

i) 4-Fluor~a- (2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahyd.ronaphthalen-1-yl)-toluolsäure-hydrochlorid,

ii) 4~Fluor~ct- (2-dimethylaminomethyl~6-f luor-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen-1-yi)-o-toluolsäure-hydrochlorid,

iii) α-(2-Diäthylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalenl~yl)-toluoisäure-hydrochlorid und

iv) α-(2-Dimethylaminomethyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydronapiithalen-l-ylj -o-toluolsäure-hydrochlorid.

d) [Verbindungen der Formel III]

i) 10-Fluor-l,2,3,12a-tetrahydro~l-(dimethylaminomethyl)-7(12H)-pleiadenon-hydrochlorid,

ii) 5,10-difluor-1,2,3,12a-tetrahydro-l-(dimethylaminomethyl)-7(12H)-pleiadenon-hydrochlorid,

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2426061

iii) 1,2,3,12a-Tetrahydro-l- (diäthylaminomethyl) -7 (12H) pleiadenon-hydrochlorid und

iv) 5-Fluor-l,2,3,12a-tetrahydro-l-(dimethylaminomethy1)-7(12H)-pleiadenon-hydrochlorid.

e) [Verbindungen der Formel II]

i) 10-Fluor-l_/2,3,12a-tetrahydro-l-(äimethylaminomethyl) -

7-methyl-7(12H)-pleiaden-7-ol,

ii) 5,10-Dif luor-1,2,3,12a-tetrahydro-l- (dirnethyiaminomethyl)-7-methy1-7(12H)-pleiaden-7-ol,

iii) 1,2,3,12a-Tetrahydro-l- (diäthylairänoitiethyl) -7-jTiethyl-7 (12H)-pleiaden-7-ol und

iv) 5-Fluor-l,2,3,12a-tetrahydro-l-(dimethylaminomethy1)-7-methyl-7(12H)-pleiaden-7-ol.

f) [Verbindungen der Formel I]

i) 10-Fluor-l,2,3,12a-tetrahydro~l-(dimethylaminomethy1) -

7-methylen-7(12H)-pleiaden-hydrochlorid,

ii) 5₁- 10-Dif luor-1,2,3,12a-tetrahydro-l- (dimethylaminoinethyl) -7-methylen-7 (12H) -pleiaden-hydrochlorid,

iii) l_/2,3,12a-Tetrahydro~i-(diäthylaminomethyi)-T-raethylen~7(12H)-pleiaden-hydrochiorid und

iv) 5-Fluor-l,2,3,12a-tetrahydro-l~(dimethylaminomethy1)-7-methylen-7(12H)-pleiaden-hydrochlorid.

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Beispiel 3: 1,2,3', 12a-Tetrahydro-l- (dimethylaminomethyl) 7-methylen~7 (12E) -pleiaden

Ein Gemisch von 2,3 g Natriumhydrid und 50 ml Dimethylsulfoxid wird auf 75 bis 80°C erhitzt bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Danach xvird das Gemisch am Eisbad gekühlt und 35,7 g Methyltriphenylphosphcniumbromid in 100 m3. Dimethylsulfoxid zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt. Danach werden 27,9 g 1,2,3,l^a-Tetrahydro-l-(dimethylamincmethyl)-7-(12H)-pleiadenon in 25 ml Dimethyisulfoxid zugesetzt und das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird dem Gemisch ein dreifacher Ueberschuss Siswasser zugesetzt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei 14O°C/O,5 mm Hg destilliert und das Destillat in Aethanoi gelöst* Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Der gebildete Mieder schlag wird, abfiltriert und aus Diäthyläther/Aethanoi (1:1) umkristallisiert..Das erhaltene 1,2,3,12a-Tetrahydro-l- (dimethylaminoiuethyl) -7-methyien-7(12H)-pleiaden-hydrochlorid schmilzt bei 255,5-257°C.

Beispiel 4;

Unter Verv.rendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und geeigneter Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zn den im Beispiel 2f) beschriebenen Verbindungen. . .

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Claims

600-6565

P a ten t an s ρ rü ehe

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

worin R₁ und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Fluor bedeuten und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Methyl oder 7iethyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) Verbindungen der Formel xl,

I HO CH,, K

h~R,

II

V7orin R₁ bis R₄ obige Bedeutung besitzen, einer WasseraLspaltung unterwirft, oder

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b) Verbindungen der Formel III,

III

worin R bis R obige Bedeutung besitzen, mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid umsetzt«

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II _r worin R₁ bis R die im Anspruch' 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, das« man Verbindungen der Formel III, worin R bis R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV,

CH H IV

worin M für Lithium, -MgCI, -MgBr oder -MgI steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert_e

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin R_n bis R. die im Anspr-ach i angegebene Eedeutunq

JL 4

besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V,

0 9 B :■ Π / 1 1 7 0

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worin R. bis R. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und A für eine Hydroxylgruppe, eine geradekertige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Chlor steht, einem Ringschluss unterwirft.

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600-6566 Deutschland

4. Verbindungen der Formel I,

—\— R-

worin R. und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Fluor bedeuten und E und R. gleich oder· verschieden sind und jeweils für Methyl oder Aethyl stehen.

5e Verbindungen der Formel

I HO CH. H

II

-R₁

worin R₁ bis R die im Anspruch Ί· angegebene Bedeutung besitzen.

6. Verbindungen der Formel III,

III

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worin R. bis R. die im Anspruch 4: angegebene Bedeutung besitzen.

7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.

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