CH631170A5 - Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- oder 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues 15 und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-oder 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel I

in welcher R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Der Rest R steht für geradkettige oder verzweigte Alkyl-gruppen, die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, wie zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Bu-tyl, sec.Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl. Der Rest R steht ferner für Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen.

Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclo-pentyl oder Cyclohexyl.

Die Verbindungen der Formel I haben besondere Bedeutung als Zwischenprodukte, beispielsweise für die Herstellung von Phosphorsäureestern von substituierten Hydroxypyrimi-dinen, wie sie im US-Patent 2 754 243 beschrieben und beanspracht sind. Eine besonders wichtige Verbindung dieser Art ist das 0,0-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimi-dyl)-thiophosphat (Diazinon), welches aufgrund seiner ausgezeichneten insektiziden und akariziden Wirkung breite Anwendung in der Schädlingsbekämpfung findet und daher von grossem kommerziellem Interesse ist.

Die Hydroxypyrimidine der Formel I wurden bisher nach einem aus vielen Einzelschritten zusammengesetzten Verfahren wie folgt hergestellt:

Man setzt zunächst ein vom Rest R gemäss obiger Definition abgeleitetes Nitrii in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit Äthanol zum entsprechenden Iminoätherhydro-chlorid um und führt dieses in einer zweiten Reaktionsstufe durch weitere Umsetzung mit Ammoniak in das entsprechende Amidinhydrochlorid über. In einer dritten Stufe wird dann das Amidinhydrochlorid in Gegenwart von Natrium- ' hydroxyd mit Acetessigsäuremethylester zum Natriumsalz eines Hydroxypyrimidins der Formel I umgesetzt, aus welchem in einer weiteren Neutralisationsstufe durch Zugabe von Chlorwasserstoff das Hydroxypyrimidin der Formel I freigesetzt wird.

Das bisherige Verfahren kann formelmässig wie folgt beschrieben werden:

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a) Iminoäther Herstellung

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R - C = N + C2H5OH + 2 HCl r - c

S \

NH • HCl

+ HCl

OC2H5

b) Amidin Herstellung

NH•HCl

R - C

//

\

\

+ NH3 > R ~ C

OC2H5

/

i

\

NH•HCl

+ c2h5oh

NH.

c) Ringschluss

R - C

i

\

NH-HC1

+ CHgCOCH^COOCH^NaOH^

NH.

.-O-o-

na d) Neutralisation

CH.

N 1

CH,

X

Na + HCl 5» II + NaCl

0H +

In den obigen Formeln hat R die gleiche Bedeutung wie 45 unter Formel I angegeben.

In neuerer Zeit wurde das vorgenannte Herstellungsverfahren durch ein kontinuierliches Ringschluss-Neutralisa-tionsverfahren verbessert, das im US Patent 4 014 879 beschrieben und beansprucht ist. Andere Verfahren für die Her-50 Stellung von Hydroxypyrimidinen sind in der japanischen Patentliteratur veröffentlicht worden.

Beispielsweise können die Hydroxypyrimidine der Formel I gemäss japanischem Patent 557 103 aus ß-Acylamino-krotonamiden, die ihrerseits ausgehend von ß-Aminokroton-55 amid (hergestellt aus Diketen und Ammoniak) und Säureanhydriden oder Säurehalogeniden erhalten werden, hergestellt werden. Ferner können Hydroxypyrimidine der Formel I nach einem in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Sho 48-39942 durch Umsetzung von ß-Amino-60 krotonamid mit einem Ester einer organischen Säure in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetallen oder Alkalimetallalkoholaten, hergestellt werden.

All diese bekannten Verfahren weisen jedoch vom Standpunkt einer effezienten und wirtschaftlichen und grosstech-65 nischen Herstellung Mängel auf.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxypyrimidinen der Formel I bereitzustellen, das es ermöglicht, diese

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Verbindungen auf einfachere Weise, unter milderen Reaktionsbedingungen, mit geringerem apparativen Aufwand und ausgehend von billigeren Ausgangsmaterialien herzustellen.

Dies wird erfindungsgemäss dadurch erreicht, dass man ein Carbonsäureamid der Formel II 5

RCONH2 (II)

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Tem- 10 peratur zwischen 40 und 150°C in Gegenwart einer kataly-tischen Menge einer Lewis-Base oder einem Salz davon oder einer Lewis- oder Brönsted-Säure mit Diketen zu einem N-Acetoacetylcarbonsäureamid der Formel III

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RCONHCOCH2COCH3 (III)

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und dieses anschliessend mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwi- 20 sehen 80 und 150°C in Gegenwart einer Brönsted-Säure cy-clisiert.

Das erfindungsgemäss Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema beschrieben werden:

>=<C>=o ch2= \ y + kconh2 rconhcoch2coch3

ch3

N"

rconhcoch2coch3 + nh3 ii i + h20

Ò-

In den obigen Formeln hat R die unter Formel I angegebene Bedeutung.

Die Umsetzung von Diketen mit dem Amid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure zu einem N-Acetoacetylamid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und in Gegenwart kata-lytischer Mengen von Lewis-Basen und Lewis- und Brön-stedt-Säuren bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

In bezug auf die vorteilhafte Durchführung des Verfahrens und insbesondere in bezug auf die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten ist es vorteilhaft, Diketen langsam einer in einem geeigneten Reaktionsgefäss befindlichen, auf erhöhte Temperatur erhitzten Lösung oder Suspension des Säureamids und des Katalysators zuzusetzen. Andererseits kann das Verfahren auch so durchgeführt werden, dass man Diketen, das Amid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure, das Lösungsmittel und den Katalysator einfach in einem herkömmlichen Reaktionsgefäss bei Raumtemperatur zusammenmischt und die gesamte Mischung anschliessend erhitzt. Ausserdem besteht die Möglichkeit, die Katalysatoren dem Reaktionsgemisch in Anteilen zuzusetzen.

Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, nämlich Diketen und Amide von niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren sind im Handel erhältlich und werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt. Es können jedoch Diketen und insbesondere auch das Säureamid zum Zwecke der Verbesserung der Ausbeute in einem Überschuss von bis zu 200 Mol-% eingesetzt werden.

Die Reaktionszeit für die Umsetzung von Diketen mit einem Amid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure liegt zwischen % Stunde und 8 Stunden, 40 vorzugsweise zwischen etwa 1 und 2 Stunden.

Das inerte Lösungsmittel, in dem die Umsetzung von Diketen mit einem Amid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure durchgeführt werden kann, kann aus den folgenden Klassen von Lösungsmitteln ausge-45 wählt werden, ohne dass es auf diese begrenzt ist:

Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Tylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Äthylen-dichlorid, Trichloräthylen, Tetrachloräthylen; niedere ali-50 phatische Carbonsäuren und deren Ester, wie Essigäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Äthylacetat, Äthylpropionat, Isobutylisobutyrat; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan; Ketone, wie Methyläthylketon, Methyl-isobutylketon, Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Iso-55 butyronitril, oder Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol und Trichloräthylen.

Andere Klassen und Arten von Lösungsmitteln, die bei 60 Zimmertemperatur flüssig sind und einen Siedepunkt von wenigstens 40°C besitzen, können ebenfalls verwendet werden.

Als Katalysatoren für die Umsetzung von Diketen mit einem Amid einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure können Lewis-Basen und ihre Salze sowie Lewis-65 und Brönstedt-Säuren verwendet werden. Geeignete Lewis-Basen und ihre Salze sind beispielsweise tertiäre Amine und ihre Salze, wie Pyridin, Pyridinhydrochlorid, Pyridinacetat, Pyridin-p-toluolsulfonat, Dimethylaminopyridin, Dimethyl-

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aminopyridinhydrochlorid, N-Methylmorpholin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methylpiperidin, a-Picolin, Triäthylamin, Tri-äthylaminhydrochlorid, Tetramethylammoniumchlorid, Poly-(4-vinylpyridin/divinyIbenzol), Poly-(4-vinylpyridin/ divinylbenzol)-hydrochIorid, Poly-(4-vinylpyridin/divinyI-benzol)-acetat, l,4-Diazabicyclo[2,2,2]oktan, 1-Azabicyclo-[2,2,2]oktan, tertiäre Phosphine wie Triphenylphosphin und Trimethylphosphit u. ferner Dimethylformamid. Beispiele für geeignete Lewis-Säuren sind Bortrifluorid-ätherat, Zinnchlorid, und Aluminiumchlorid. Als Beispiele geeigneter Brön-stedt-Säuren können die folgenden organischen und anorganischen Säuren genannt werden: Essigsäure, Trifluoressig-säure, Isobuttersäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Mischungen der vorgenannten Katalysatoren, beispielsweise Pyridin und Pyridinhydrochlorid, Pyridinacetat und Essigsäure, Pyridin und Pyridin p-toluolsulfonat können ebenfalls verwendet werden.

Besonders bevorzugt sind Essigsäure, Pyridin, Pyridinhydrochlorid und eine Mischung von Pyridin und Pyridinhydrochlorid. Wenn Pyridinhydrochlorid als Katalysator verwendet wird, wird es vorteilhaft in situ durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in eine Lösung von Pyridin in einem Lösungsmittel, z.B. Toluol, hergestellt. Überflüssiger Chlorwasserstoff wird entfernt, indem man das Lösungsmittel am Rückfluss erhitzt und gleichzeitig Luft durchleitet.

In typischer Weise werden etwa 5 bis 50 Mol-%, vorzugsweise 10 bis 30 Mol-% Katalysator pro Mol Diketen und Säureamid verwendet.

Die Umsetzung von Diketen mit einem Amid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure konn bei Temperaturen von etwa 40 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 90°C durchgeführt werden, wobei die gewählte Reaktionstemperatur häufig vom Lösungsmittel abhängt.

Das Produkt der Umsetzung von Diketen mit einem Amid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure ist, wie oben dargelegt, ein N-Acetoacetylamid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure. Dieses Produkt wird entweder direkt oder nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in der zweiten Stufe mit Ammoniak cyclisiert.

In der zweiten Stufe wird das N-Acetoacetylamid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines Katalysators bei erhöhter Temperatur mit Ammoniak zu einem Hydroxypyrimidin der Formel I umgesetzt, wobei intermediär ein N-(3-Aminocrotonyl)-amid einer niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure gebildet wird.

Falls das in der ersten Stufe hergestellte N-Acetoacetyl-amid-Zwischenprodukt isoliert wird, wird die zweite Stufe in der Weise durchgeführt, dass man dieses Zwischenprodukt in einem heissem oder am Rückfluss siedenden Lösungsmittel, das den Katalysator enthält, auflöst, Ammoniak einleitet und gleichzeitig das gebildete Wasser, beispielsweise durch azeotrope Destillation entfernt. Der Umsatz von Acetoace-tylamid-Zwischenprodukt zum gewünschten Hydroxypyrimidin ist fast quantitativ.

Während die Aminierung des eingesetzten N-Acetoace-tylamids einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure schnell vonstatten geht, und, wie durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wurde, innerhalb von 5 bis 30 Minuten beendet ist, nimmt der Ringschluss längere Zeit in Anspruch und ist erst nach 1 bis 6 Stunden beendet.

Als Lösungsmittel oder Lösungsmittelsysteme können nicht nur die gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelsysteme benutzt werden, wie in der ersten Stufe, sondern auch aliphatische Alkohole, z.B. Isobutanol, tert.-Butanol, usw. Besonders bevorzugt ist Toluol.

In bezug auf die Katalysatoren ist es vorteilhaft, saure

Substanzen, z.B. Brönstedt-Säuren, wie Essigsäure, Trifluor-essigsäure, Isobuttersäure, p-Toluolsulfonsäure und Phosphorsäure zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Die sauren Katalysatoren werden in Mengen von 25 bis 100 Mol-% pro Mol N-Acetoacetylamid und vorzugsweise zwischen 30 und 50 Mol-% pro Mol N-Acetoacetyl-amid verwendet.

Die in der zweiten Stufe angewendeten Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 80 bis 150°C, vorzugsweise zwischen 95 und 115°C.

Es ist auch möglich, das erfindungsgemässe Verfahren in einem Reaktor ohne Isolierung des intermediär gebildeten N-Acetoacetylamids durchzuführen. Ausserdem ist es möglich, das erfindungsgemässe Verfahren sowohl halbkontinuierlich als auch kontinuierlich durchzuführen.

Die Isolierung der gewünschten Endprodukte, nämlich der 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimi-dine der Formel I, wird in üblicher Weise nach Standardmethoden durchgeführt.

Es ist selbstverständlich, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen in dem oben allgemein und nachstehend spezifisch beschriebenen Verfahren durchgeführt werden können, und dass solche Änderungen und Modifikationen innerhalb des Umfanges der vorstehenden Ansprüche liegen. Es ist weiterhin selbstverständlich, dass die folgenden Beispiele, die spezifische Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens veranschaulichen, die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens in keiner Weise auf diese Ausführungsformen beschränken sollen.

In diesen Beispielen sind, falls nicht anders vermerkt,

Teile als Gewichtsteile und Temperaturen in °C angegeben. «Oxypyrimidin» steht für 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxy--pyrimidin.

Beispiel 1

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem Thermometer, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet ist, werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 0,8 g (0,01 Mol)

Pyridin und 100 ml Trichloräthylen gemischt und zum Rückfluss erhitzt. Dann werden während 5 Minuten 8,4 g (0,1 Mol) Diketen tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend in einen 500 ml Rundkolben überführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 19,4 g eines gelben Öls erhalten, das beim Abkühlen kristallisiert. Durch Analyse des festen Rückstandes wurde eine Ausbeute an N-Acetoacetylisobutyramid von 80,9% bestimmt.

16,5 g rohes N-Acetoacetylisobutyramid werden in 100 ml Toluol gelöst, das bereits 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure enthält. Die erhaltene Lösung wird in einen 250 ml Dreihals-kolben überführt, der mit einem Wasserabscheider nach Dean-Stark, einem mit einem Blasenzähler verbundenen Rückflusskühler, einem Thermometer, einem Gaseinleitungsrohr, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel versehen ist. Dann wird Ammoniak eingeleitet, während die Lösung langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Bei Rückflusstemperatur wird dann zwei Stunden Ammoniak eingeleitet. Das entstehende Wasser wird durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt und im Wasserabscheider abgetrennt. Die überstehende Lösung wird in einen 500 ml Rundkolben überführt und der feste Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit der überstehenden Lösung vereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 12,7 g gelbe Kristalle, die zu 82,1 Gew.-% aus Oxypyrimidin bestehen, was einer Ausbeute von 80,5% entspricht.

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Beispiel 2

In einem mit einem Wasserabscheider nach Dean-Stark, einem mit einem Blasenzähler verbundenen Kühler, einem Thermometer, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel ausgestatteten 250 ml Dreihalskolben werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 0,79 g (0,01 Mol) Pyridin, 8,4 g (0,1 Mol) Diketen und 100 ml Toluol langsam auf 80°C aufgeheizt. Die Temperatur wird dann eine Stunde lang im Bereich zwischen 75 und 80°C gehalten. Nach Zugabe von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure wird bei Rückflusstemperatur eine Stunde Ammoniak eingeleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde am Rückfluss erhitzt ohne dass Ammoniak eingeleitet wird. Der unlösliche Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml Chloroform gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man 15,2 g eines gelben, festen Rückstandes vom Schmelzpunkt 140-158°C, der zu 86,7 Gew.-% aus Oxypyrimidin besteht, was einer Ausbeute von 76,8% entspricht.

Beispiel 3

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem Thermometer, einem magnetischer Rührer und einem Heizmantel ausgestattet ist, werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 2,53 g (0,025 Mol) N-Methylmorpholin und 100 ml Toluol auf 95°C erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 8,4 g (0,1 Mol) Diketen in 25 ml Toluol während 20 Minuten eingetropft und die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei 95°C gerührt. Die Analyse des Reaktionsgemisches ergibt eine Ausbeute von 40,9%.

Beispiel 4

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem Thermometer, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet ist, werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 6,56 g (0,025 Mol) Triphenylphosphin und 100 ml Toluol auf 95°C erhitzt. Nach 2inständigem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 95°C haben sich 61,9% N-Acetoacetylisobutyramid gebildet.

Beispiel 5

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem Wasserabscheider nach Dean-Stark, einem Thermometer, einem Gaseinleitungsrohr, einem mechanischen Rührer und einem Heizmantel versehen ist, werden 1,58 g (0,02 Mol) Pyridin und 100 ml Toluol vorgelegt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Anschliessend wird die Mischung auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei zur Entfernung von überschüssigem Chlorwasserstoff Luft durch die Lösung geleitet wird. Nach Zugabe von 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 95°C eingestellt und schnell 8,5 g (0,1 Mol) Diketen zugegeben. Nach Zugabe des Dike-tens tritt eine exotherme Reaktion ein und das Reaktionsgemisch beginnt zu sieden. Wenn die Wärmeentwicklung nach etwa 10 Minuten nachlässt, wird die Reaktionsmischung noch eine Stunde auf 93-95°C gehalten. Dann werden 2,0 g (0,03 Mol) Essigsäure zugegeben und während zwei Stunden bei 108°C Ammoniak eingeleitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 17,02 g eines gelben festen Rückstandes erhalten, der zu 69,2 Gew.-% aus Oxypyrimidin besteht, was einer Ausbeute von 77,5 % entspricht.

Beispiel 6

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet ist, werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 2,31 g (0,02 Mol) Pyridinhydrochlorid und 100 ml Äthylacetat auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann werden während 5 Minuten 8,4 g (0,1 Mol) Diketen eingetropft und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das gesamte Reaktionsgemisch in einen 500 ml Rundkolben überführt und das Lösungsmittel abgedampft. Es werden 19,15 g eines heibraunen Öls erhalten. Die Analyse des Rückstandes ergibt eine Ausbeute an N-Acetoacetylisobutyramid von 77,7 %.

16,6 g des erhaltenen rohen N-Acetoacetylisobutyramids werden in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird in einem 250 ml Dreihalskolben, der wie in Beispiel 1 beschrieben ausgestattet ist, überführt. Nach Zugabe von 4,5 g (0,075 Mol) wird bei Rückflusstemperatur 1,5 Stunden Ammoniak eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt und aufgearbeitet. Es werden 13,4 g eines hellgelben Produkts erhalten, das zu 73,2 Gew.-% aus Oxypyrimidin besteht. Das entspricht einer Ausbeute von 75,3%.

Beispiel 7

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Kühler, einem Trockenrohr und einem Heizmantel ausgestattet ist, wird eine Lösimg von 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 0,40 g (0,005 Mol) Pyridin, 1,73 g (0,015 Mol) Pyridinhydrochlorid und 8,4 g (0,1 Mol) Diketen in 100 ml Trichloräthylen langsam auf 80°C erhitzt und 1 Stunde im Temperaturbereich zwischen 75 und 81°C gehalten. Das leicht abgekühlte Reaktionsgemisch wird in einen 500 ml Rundkolben überführt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein oranges Öl erhalten wird. Das so erhaltene rohe N-Acetoacetylisobutyramid wird in 100 ml Toluol gelöst und in einen 250 ml Dreihalskolben überführt, der wie in Beispiel 1 beschrieben ausgestattet ist. Nach Zugabe von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure wird Ammoniak eingeleitet, während die Reaktionsmischung eine Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Anschliessend wird die Reaktionsmischung eine weitere Stunde ohne Ammoniakzugabe unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die gekühlte Reaktionsmischung mit etwa 50 ml Chloroform versetzt und filtriert. Der unlösliche Rückstand wird mit weiteren 50 ml Chloroform gewaschen. Nach dem Eindampfen der vereinigten Filtrate werden 15,51 g gelbes, kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 148-160°C erhalten, das zu 81,9 Gew.-% aus Oxypyrimidin besteht. Die Ausbeute beträgt 83,6%.

Beispiel 8

In einem 100 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem Gaseinleitungsrohr, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel versehen ist, werden 1,22 g (0,01 Mol) 4-Dimethylaminopyridin und 50 ml Toluol vorgelegt. Dann wird während einer Minute trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei sich weisses 4-Dimethylaminopyridinhydrochlorid abscheidet. Die Mischung wird zum Rückfluss erhitzt und so lange Luft durchgeleitet, bis kein Chlorwasserstoff mehr entweicht. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 4,2 g (0,05 Mol) Diketen und 4,35 g (0,05 Mol) Isobutyramid wird das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 90-99°C erhitzt. Dann werden 1,5 g (0,025 Mol) Essigsäure zugegeben und das N-Acetoacetylisobutyramid wird, in Beispiel 1 beschrieben mit Ammoniak zu Oxypyrimidin cyclisiert. Es werden 8,19 g gelbes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 132-153°C erhalten, das zu 64,5 Gew.-% aus Oxypyrimidin besteht. Die Ausbeute beträgt 69,5%.

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Beispiel 9

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel versehen ist, werden 100 ml Toluol 8,7 g (0,1 Mol) und 3,44 g (0,035 Mol) Triäthylaminhydro-chlorid auf 95°C erhitzt. Dann werden 5 Minuten 8,40 g (0,1 Mol) Diketen zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 95°C gehalten. Die Ausbeute an N-Aceto-acetylbutyramid beträgt 56,5%.

Beispiel 10

In einem 250 ml Dreihalskolben, der wie in Beispiel 2 beschrieben ausgestattet ist, werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 0,4 g (0,005 Mol) Pyridin, 1,73 g (0,015 Mol) Pyridinhydrochlorid und 100 ml Toluol auf 70°C erhitzt. In diese Lösung werden während 10 Minuten 8,4 g (0,1 Mol) Diketen eingetropft. Nach beendeter Diketen-Zugabe wird eine klare gelbe Lösung erhalten, die 2 Stunden bei 69-71°C gerührt wird. Anschliessend wird nach Zugabe von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure Ammoniak eingeleitet, wobei die Reaktiönsmi-schung zum Sieden kommt. Nach einer Stunde wird die Ammoniak-Zugabe unterbrochen und das Reaktionsgemisch wird weitere 1,8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgeschiedene Oxypyrimidin wird durch Zugabe von etwa 50 ml Chloroform in Lösung gebracht. Der unlösliche Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit 50 ml Chloroform gewaschen. Nach Eindampfen der vereinigten Filtrate erhält man 15,0 g eines gelben Produkts vom Schmelzpunkt 157 bis 164°C, das zu 68 Gew.-% aus Oxypyrimidin besteht. Das entspricht einer Ausbeute von 85,4%.

Beispiel 11

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Trockenrohr, einem mechanischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet ist, werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid in 15 ml Essigsäure gelöst. Anschliessend werden während 20 Minuten 9,2 g (0,11 Mol) Diketen eingetropft. Nach Zugabe des Diketens wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden 100 ml Toluol zugegeben und die Apparatur wird mit einem Wasserabscheider nach Dean-Stark und einem Gaseinleitungsrohr versehen. Es wird Ammoniak eingeleitet, während das Reaktionsgemisch langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Die Ammoniak-Zugabe wird nach einer Stunde unterbrochen und das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde am Rückfluss erhitzt. Dann wird der Inhalt des Reaktionsgefässes in einen 500 ml Rundkolben überführt und das Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Es werden 20,3 g Rohprodukt erhalten, das zu 49,4 Gew.-% aus Oxypyrimidin besteht. Das entspricht einer Ausbeute von 66% bezogen auf eingesetztes Isobutyramid.

Beispiel 12

8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid und 30 ml Isobuttersäure werden in einem 100 ml Dreihalskolben, der wie in Beispiel 1 beschrieben ausgestattet ist, auf 100°C erhitzt. Dann werden während 5 Minuten 8,4 g (0,1 Mol) Diketen eingetropft und das Reaktionsgemisch wird 1% Stunden auf 100-110°C gehalten. Die Analyse des Reaktionsgemisches ergibt eine Ausbeute von 63,1% N-Acetoacetylisobutyramid.

Beispiel 13

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem mechanischen Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, einem Thermometer und einem Heizmantel ausgestattet ist, werden 100 ml Toluol mit Chlorwasserstoff gesättigt. Dann werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid zugegeben und die erhaltene Mischung wird auf 92°C erhitzt. Dann werden während 6 Minuten 8,4 g (0,1 Mol) Diketen zugetropft und 15 Minuten nachgerührt. Die Ausbeute an N-Acetoacetylisobutyramid beträgt 38,7%.

Beispiel 14

In einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Trockenrohr, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet ist, werden 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 100 ml Toluol, 1,42 g (0,01 Mol) Bor-trifluorid-Ätherat und 20 ml Essigsäure vorgelegt. Nach Zugabe von 8,4 g (0,1 Mol) Diketen wird die Mischung zunächst eine Stunde bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Die Ausbeute an N-Acetoacetylisobutyramid beträgt 30,3%.

Beispiel 15

Beispiel 14 wird wiederholt, mit der Ausnahme dass 100 ml Essigsäure als Lösungsmittel, 1,36 g (0,01 Mol) Zinnchlo-rid als Katalysator verwendet werden und dass unter einer Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird. Nach Zugabe von 8,40 g (0,1 Mol) Diketen und einstündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss wird N-Acetoacetyliso-butyramid in einer Ausbeute von 14,7 % erhalten.

Beispiel 16

10,26 g rohes N-Acetoacetylisobutyramid (83,8 %ig), 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure und 100 ml Toluol werden in einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Wasserabscheider nach Dean-Stark, einem mit einem Blasenzähler verbundenen Kühler, einem Gaseinleitungsrohr, einem magnetischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet ist unter Rückfluss erhitzt, wobei gleichzeitig Ammoniak eingeleitet wird. Das während Inständigem Erhitzen gebildete Wasser wird durch azeotropische Distillation entfernt und im Wasserabscheider abgetrennt. Dann wird die Ammoniakzufuhr unterbrochen und das Reaktionsgemisch eine weitere Vi Stunde am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Danach wird der unlösliche Niederschlag abfiltriert und mit 120 ml warmen Benzol gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 8,69 g Rohprodukt in Form von grünlichen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 156-164°, das zu 85,4 Gew.-% aus Oxypyrimidin besteht. Das entspricht einer Ausbeute von 97,5 % der Theorie.

Beispiel 17

Eine Lösung von 7,9 g (0,1 Mol) Pyridin und 43,5 g (0,5 Mol) Isobutyramid in 300 ml trockenem Toluol wird zunächst mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann unter Rückfluss erhitzt, um überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Während des Erhitzens wird Luft durch die Lösung geleitet, um die Entfernung von Chlorwasserstoff zu erleichtern. Anschliessend werden bei 95°C 42,4 g (0,5 Mol) Diketen schnell zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch zu sieden beginnt. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird nach Zugabe von 6,0 g (0,1 Mol) Essigsäure Ammoniak mit solcher Geschwindigkeit in das Reaktionsgemisch eingeleitet, dass die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches aufrechterhalten bleibt und die azeotropische Entfernung des Wassers gewährleistet ist. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit kaltem Wasser verrieben, filtriert und getrocknet. Die Ausbeute an Oxypyrimidin beträgt 76,2% der Theorie.

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Beispiel 18

Eine Mischung aus 8,7 g (0,1 Mol) Isobutyramid, 8,4 g (0,1 Mol) Diketen und 100 ml eines Gemisches aus gleichen Volumenteilen Essigsäure und Toluol wird zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene Produkt wird «in situ» in Oxypyrimidin übergeführt. Hierzu werden 100 ml Toluol zugegeben und bei Rückflusstemperatur 1 Vi Stunden Ammoniak in das Reaktionsgemisch eingeleitet und eine weitere Vz Stunde am Rückfluss erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Wasser wird durch azeotropische Distillation abgetrennt. Auf diese Weise wird eine Gesamtausbeute von 57,4% der Theorie an Oxypyrimidin bezogen auf Diketen erreicht. Bei Verwendung von Isobutanol, tert.Butanol und Diglym (Bis-2-methoxyäthyläther) als Lösungsmittel für die zweite Stufe werden ähnliche Resultate erhalten.

Beispiel 19

In eine Lösung von 43,5 g (0,5 Mol) Isobutyramid und 9,89 g (0,125 Mol) Pyridin in 500 ml Toluol wird bei 108°C eine Lösung von 42 g (0,5 Mol) Diketen in 125 ml Toluol s während 60 Minuten eingetropft. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluss nachgerührt. Dann wird das gebildete N-Acetoacetyl-butyramid durch Zugabe von 15,0 g (0,25 Mol) Essigsäure und anschliessendes Einleiten von Ammoniak cyclisiert. Die io Gesamtausbeute an Oxypyrimidin beträgt 67 % der Theorie. Anstelle von Toluol kann auch Dioxan als Lösungsmittel verwendet werden.

Wenn man in dem oben beschrieben Verfahren, in welchem ausgehend von Isobutyramid die Herstellung von 2-Iso-15 propyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin veranschaulicht wird, Cyclopropancarbonsäureamid anstelle Isobutyramid verwendet, so erhält man in analoger Weise über das intermediär gebildete N-Acetoacetylcyclopropancarbonsäureamid das 2-Cyclopropyl-4-methyl-6-hy.droxypyrimidin.

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Claims (9)

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1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder 2-Cy- acetylisobutyramid Essigsäure als Katalysator verwendet und cloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel I die Umsetzung von Isobutyramid mit Diketen bei einer Tem peratur zwischen 50 und 90°C und die Cyclisierung von N-Acetoacetylisobutyramid bei einer Temperatur zwischen 95° und 115°C durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin herstellt.

(I)

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in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbon-säureamid der Formel II

RCONH2 (II)

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 40 und 150°C in Gegenwart einer katalyti-schen Menge einer Lewis-Base oder einem Salz davon oder einer Lewis- oder Brönstedt-Säure mit Diketen zu einem N-Acetoacetylcarbonsäureamid der Formel III

RCONHCOCH2COCH3 (III)

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und dieses anschliessend mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 80 und 150°C in Gegenwart einer Brönstedt-Säure cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Toluol oder Trichloräthylen verwendet.

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PATENTANSPRÜCHE eine Mischung davon und bei der Cyclisierung vonN-Aceto-

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator für die Umsetzung eines Carbon-säureamids der Formel II mit Diketen, Essigsäure, Pyridin, Pyridinhydrochlorid oder Mischungen davon verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung eines Carbonsäureamids der Formel II mit Diketen Pyridin als Katalysator verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung eines Carbonsäureamids der Formel II mit Diketen eine Mischung von Pyridin und Pyridinhydrochlorid als Katalysator verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Cyclisierung des N-Acetoacetylcarbon-säureamids der Formel III mit Ammoniak p-Toluolsulfon-säure als Katalysator verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung eines Carbonsäureamids der Formel II mit Diketen bei Temperaturen zwischen 50 und 90°C und die Cyclisierung des gebildeten N-Acetoacetylcarbon-säureamids der Formel III bei Temperaturen zwischen 90 und 150°C durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gesamte Verfahren in einem Reaktor ohne Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten N-Acetoacetyl-carbonsäureamids der Formel III durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Isobutyramid ausgeht, und die Umsetzung mit Diketen in Toluol oder Trichloräthylen und die Cyclisierung von N-Acetoacetylisobutyramid mit Ammoniak in Toluol als Lösungsmittel durchführt, wobei man bei der Umsetzung von Diketen mit Isobutyramid Pyridin, Pyridinhydrochlorid oder