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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten bzw. von Salzen hievon
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten bzw. von Salzen hievon.
Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-lH- - 1, 4-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe und R2 und Ra jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten bzw. von Salzen hievon.
Die 2, 3-Dihydro-lH-1, 4-benzodiazepinderivate, welche durch die Formel (I) dargestellt werden, bzw. ihre Salze, sind als Beruhigungsmittel, Schlafmittel, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva, und ausserdem als Zwischenprodukte für andere Benzodiazepinderivate, welche ebenfalls als Beruhigungmittel, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva verwendet werden, brauchbar.
Mit der Erfindung wird bezweckt, ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1H- - 4-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer Säureadditionsprodukte zur Verfügung zu stellen.
Einige Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel (I) sind bereits beschrieben worden. Zum Beispiel können Benzodiazepinderivate durch Reduktion der entsprechenden 2-On-oder 2-Thionderivate hergestellt werden (brit. Patentschrift Nr. 1, 012, 260).
Durch das Verfahren der Erfindung können Benzodiazepinderivate der Formel (I) sowie ihre Salze vorteilhaft in hoher Reinheit erzeugt werden. Dieses neue und wertvolle Verfahren unterscheidet sich von den bekannten Methoden und ist gegenüber diesen eine Verbesserung.
In der Erfindung kann das 2, 3-Dihydro-lH-1, 4-benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel (I) durch Erhitzen eines [2- (Dioxopiperazino)-benzoyl]-pyridinderivates der allgemeinen Formel
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in welcher R, R, und Ra die gleiche Bedeutung wie bei Formel I haben, mit einem hydrolysierenden
Agens erhalten werden.
Die durch die allgemeine Formel (II) dargestellten [2- (Dioxopiperazino)-benzoyl]-pyridinderivate i sind neue Verbindungen und können durch Behandeln eines neuartigen Piperazinoindolderivates der all- gemeinen Formel
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in welcher R1, R2 und Padie gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, mit einem Oxydationsmittel erhalten werden.
Die Piperazinoindolderivate der allgemeinen Formel (III) können durch Reduktion eines neuartigen 1-Cyanomethyl-3-pyridyl-indol-2-carbonsäurederivates der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und Rs die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben und R ein Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, oder eines N-Oxyds dieser Derivate, erhalten werden.
Die durch Formel (IV) dargestellten Verbindungen können durch Reaktion eines Indolderivates der allgemeinen Formel
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in welcher R.,RR und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (IV) haben, mit einem reaktiven Ester des Cyanomethylalkohols erhalten werden.
Die durch Formel (VI) dargestellten Verbindungen können durch Behandeln eines Phenylhydrazinderivates der allgemeinen Formel
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in welcher R, die gleiche Bedeutung wie in Formel (IV) hat, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung, mit einem Derivat der ss-Pyridylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel
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in welcher R R. und R wie in Formel (IV) definiert sind, hergestellt werden.
Dieses Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel (I) kann daher durch das folgende Reaktionsschema :
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in welchem R., R R. und R wie oben definiert sind, dargestellt werden.
Alle diese Reaktionen verlaufen ohne Schwierigkeit und ergeben hohe Ausbeuten der gewünschten Produkte. Daher sind diese Reaktionen in der Praxis sehr vorteilhaft.
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3-Dihydro-lH-geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, oder Pyridin durchgeführt. Als hydrolysierende Reagentien werden z. B. Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde wie Bariumhydroxyd und Calciumhydroxyd, Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat und Kaliumkarbonat sowie Ammoniumverbindungen wie Ammoniumhydroxyd verwendet. Hydroxyde von Alkali- oder Erdalkalimetallen werden besonders bevorzugt.
Die Menge des hydrolysierenden Reagens ist eine katalytische Menge oder mehr, im allgemeinen jedoch eine äquimolekulare oder grössere Menge in bezug auf das Piperazinobenzoylpyridinderivat der Formel (II). Die Reaktion wird im allgemeinen bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt.
Beispielsweise können die folgenden Verbindungen durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden :
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in welcher R, R , Rg und R wie oben definiert sind, umgesetzt.
Dieses Zwischenprodukt wird durch Erhitzen zyklisiert und man erhält ein Indolderivat der For- mel (VI) oder dessen N-Oxyd.
DieReaktion vomHydrazon (IX) zumIndolderivat (VI) wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren iKatalysators wiechlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Zink- chlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid, Essigsäure od. ähnl. durchgeführt. Die Reaktion wird in Ab- wesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylenglykol,
Benzol, Toluol, Xylol od. ähnl. Die Reaktion wird vorzugsweise innerhalb des Temperaturbereiches von 60 bis 2000C durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die Beispiele noch in weiteren Details beschrieben. Es wird darauf hinge- wiesen, dass diese Beispiele bloss zur näheren Beschreibung dienen und die Erfindung nicht auf diese
Beispiele beschränkt ist.
Beispiel l : Herstellung von 5-(2'-Pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin
Stufe 1- (a)
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hydrochlorid und 20 ml Essigsäure werden 5 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wird ge- rührt und 1 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionsmischung gekühlt und 500 ml Eis- wasser zugegeben. Dann wird die Mischung mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform ex- trahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels wird die Substanz aus Petroleumbenzin umkristallisiert und man erhält
2-Äthoxycarbonyl-3- (21 -pyridyl) -5-chlor-indol. Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol ergibt farb- lose Nadeln vom Schmelzpunkt 155 bis 155, 5 C.
In eine Lösung von 1 g dieser Substanz in 100 mlÄther wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasser- stoff eingeleitet. Die dabei gebildeten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und man erhält
2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlor-indol. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt Kristalle vom
Schmelzpunkt 237 bis 2380C.
Stufe 1- (b)
Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlor-indol.
Eine Mischung von 5, 2 g (2-Pyridyl)-brenztraubensäureäthylester, 4,8 g p-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid und 100 ml Äthanol, welches 13 g Chlorwasserstoff gelöst enthält, wird unter Rühren 4 h lang am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit wässerigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Dann wird die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. NachAbdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Petroleumbenzin umkristallisert und man erhält 2-Äthoxycarbonyl-3- - (21-pyridyl) -5-chlor-indol. Umkristallisieren aus Aceton-Wasser ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 155 bis 155, 50C.
Stufe 1 - (c)
Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl)-5-chlor-indol-1'-oxyd und seinem Hydrochlorid.
Zu einer Mischung von 10 g (2-Pyridyl)-brenztraubensäureäthylester-N-oxyd, 8,59 g p-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid und 110 ml Essigsäure werden 10 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wird gerührt und 30 min am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird sie mit Wasser verdünnt, mit Ammoniakwasser alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und man erhält 10, 8 g einer öligen Substanz. Zu dieser wird eine kleine Menge Äthanol zugegeben und die Mischung über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle von 2-Äthoxycarbonyl- -3- (21-pyridyl)-5-chlor-indol-11-oxyd werden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 237 bis 239 C.
Das daraus erhaltene Hydrochlorid hat nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 207 bis 2090C (unter Zersetzung).
Stufe 2 - (a)
Herstellung von 1-Cyanomethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlor-indol.
Zu einer Mischung von l, 65 g 50% item Natriumhydrid und 5 ml Dimethylformamid wird bei 10 bis 20 C eine Mischung von 10, 2 g 2-Äthoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl)-5-chlor-indol und 60 ml Dimethylformamid zugegeben. Nachdem die Mischung bei 100C 15 min lang gerührt wurde, wird eine Lösung
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Stufe 1 - (a)
Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl)-5-brom-indol.
Zu einer Mischung von 3, 9 g (2-Pyiidyl)-brenztraubensäureäthylester, 4, 5 g p-Bromphenylhydrazinhydrochlorid und 20 m1 Essigsäure werden 3 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wird
30 min lang am Rückfluss gerührt. Anschliessend wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit wässeriger Natriumkarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und man erhält 6, 2 g der oben angeführten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol Kristalle vom Schmelzpunkt 151 bis 1520C ergibt. Das aus dieser Verbindung hergestellte Hydrochlorid hat nach Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 257 bis 2580C.
Stufe 1- (b)
Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-brom-indol-1'-oxyd.
Zu einer Mischung von (2-Pyridyl)-brenztraubensäureäthylester-N-oxyd, 40, 6 g p-Bromphenylhydrazinhydrochlorid und 180 ml Essigsäure werden 20 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wird 30 h lang am Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält die oben angeführte Verbindung (Fp. 245 bis 2470C unter Zersetzung).
Stufe 2 - (a)
Herstellung von 1-Cyanomethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-brom-indol.
Diese Verbindung erhält man mittels der gleichen Methode wie bei Stufe 2 - (a) des Beispiels 1.
Der Schmelzpunkt der Verbindung nach Umkristallisieren aus Äthanol beträgt 170 bis 171 C.
Stufe 2 - (b)
Herstellung von 1-Cyanomethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-brom-indol-1'-oxyd.
Diese Verbindung erhält man mittels der gleichen Vorschrift wie in Stufe 2 - (b) des Beispiels 1 angegeben.
Stufe 3 - (a)
Herstellung von 7-Brom-9- (2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol.
Wie in der Arbeitsvorschrift von Stufe 3 - (a) des Beispiels 1 angegeben, jedoch unter Verwendung von 1-Cyanomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-brom-indol an Stelle von 1-Cyanomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlor- - indol erhält man die oben angeführte Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 264 bis 2660C aufweist.
Stufe 3 - (b)
Herstellung von 7-Brom-9- (2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol.
Wie bei Stufe 3 - (b) von Beispiel l, jedoch unter Verwendung von 1-Cyanomethyl-2-carbäthoxy-
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Stufe 4
Herstellung von 2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl-2-pyridin.
Eine Ozon-Sauerstoffmischung, die etwa 2% Ozon enthält, wird bei 180C 1 h lang in eine Lösung von 6, 8 g 7-Brom-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol in 150 ml Essigsäure eingeleitet. Dann wird die Reaktionsmischung mit 1000 ml Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von gleichen Teilen Benzol und Äthanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus einer Mischung von Benzol mit wenig Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 2, 2 g der oben angeführten Verbindung vom Schmelzpunkt 123 bis 1250C (unter Zersetzung).
Stufe 5
Herstellung von 5- (2'-Pyridyl)-7-brom-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin.
Zu einer Lösung von 2 gNatriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml Äthanol werden 3g2'- (2", 3"- -Dioxopiperazino-51-brombenzoyl-2-pyridin zugegeben und die Mischung 2 h lang am Rückfluss erhitzt.
Dann werden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung weitere 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser digeriert und man erhält die oben angeführte Substanz. Umkristallisieren
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(21-Pyridyl)-7-Brom-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepinwirdin einer Mischung-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindihydrochlorid als hygroskopische Kristalle vom Schmelzi punkt 135 bis 1390C (unter Zersetzung).
Beispiel 3 : Herstellung von 5- (2'-Pyridyl)-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiaze- pin.
Unter Verwendung der bei Stufe 5 des Beispiels 2 beschriebenen Reaktionen, jedoch unter Verwen-
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weist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe, Rz und Ra jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet bzw. von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein [2- (Dioxopiperazino) - - benzoyl]-pyridinderivat der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und Ra wie oben definiert sind, mit einem hydrolysierenden Agens erhitzt wird, und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze übergeführt werden.