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Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on-Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7 - Nitro - 3H -1, 4-benzodiazepin- -2 (1H)-on-Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen.
Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-(1H)-on-Verbindungen sind bekannt, jedoch haben sich alle diese Verfahren als nicht sehr zufriedenstellend erwiesen, da die Produkte in niederen Ausbeuten und in schlechter Qualität anfallen.
Dementsprechend ist es das Ziel der Erfindung, eine Methode zur leichten technischen Herstellung von 7-Nitro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-Verbindung in grossem Umfang, in hoher Qualität und in guten Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel :
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worin R und R-die oben angegebene Bedeutung besitzen und X Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit Ammoniakgas in Gegenwart eines Lösungsmittels, in welchem Ammoniak nur spärlich löslich ist, umsetzt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel III gebildet wird
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worin R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und man die zuletzt genannten Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt und diese Verbindungen bzw. ihre Säureadditionssalze durch Dehydratisierung zu den entsprechenden Benzodiazepinen cyclisiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt X in Formel Il die Bedeutung Brom.
Während die dem Stand der Technik angehörenden Verfahren ammoniakalische Lösungen verwenden, um die Aminierung der Verbindungen, die der Formel n oben entsprechen, durchzuführen, haben sich diese Verfahren - wie bereits oben erwähnt-nicht als zufriedenstellend erwiesen, da sie das gewünschte 7-Nitro-Endprodukt nur in geringer Ausbeute und verunreinigt mit zahlreichen unerwünschten Nebenprodukten liefern, wodurch zeitraubende Reinigungs- und Trennverfahren notwendig werden. Deshalb ist es offensichtlich, dass, ehe die genannten 7-Nitro-Verbindungen in grossem Massstab hergestellt werden können, ein Verfahren vorliegen muss, das nicht unter diesen Nachteilen leidet und die Verfahrensendprodukte nicht in stark verunreinigter Form liefert.
Die Erfindung lehrt, diese Mängel, die dem Stand der Technik angehörenden Verfahren anhaften, zu beseitigen, da gefunden wurde, dass bei der Herstellung von 7-Nitro-benzodiazepinen die Reaktion so gelenkt werden kann, dass das Verfahrensendprodukt in hoher Reinheit und in guten Ausbeuten anfällt, wenn eine minimale Menge von Ammoniak bei der Ammonolyse von Verbindungen der Formel II bei der ersten Stufe des Verfahrens verwendet wird. Die Gegenwart einer minimalen Menge von Ammoniak in der ersten Stufe des Verfahrens wird dadurch gewährleistet, dass man denselben gasförmig in Gegenwart eines Lösungsmittels, in welchem das Ammoniak nur spärlich löslich ist, zur Verfügung stellt.
Die Ammonolyse von Verbindungen der Formel II oben kann innerhalb dem Wirkungsbereich der Erfindung durch jede geeignete Technik ermöglicht werden. Beispielsweise kann ein langsamer Strom von Ammoniak kontinuierlich durch das Reaktionsmedium hindurchgeleitet werden. Anderseits kann die Reaktion jedoch auch in einem geschlossenen System durchgeführt werden. Entsprechend kann das Ausgangsmaterial in einen Autoklaven verbracht werden und das Ammoniakgas danach darin unter leichtem Überdruck zur Verwendung gelangen. Bei dieser letzteren Technik wird vorzugsweise der Druck auf ungefähr
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1/2 at gehalten, ganz besonders bevorzugt im Bereich von ungefähr 1/2 - 2 at.
Jedes leicht zugängliche Lösungsmittel, das Ammoniak nicht in beträchtlichem Masse löst, und das in der Lage ist, Verbindungen der Formel II in dem Masse, wie es zur Durchführung der Erfindung notwendig ist, zu lösen, kann bei der ersten Stufe Verwendung finden. Bei Verwendung von Lösungsmitteln dieses Typs wird die Abspaltung der labilen Acylgruppe durch Ammoniak ganz wesentlich herabgesetzt, wodurch die Bildung von grossen Mengen unerwünschter Nebenprodukte ausgeschlossen ist.
Als Lösungsmittel, die sich für die Zwecke der ersten Stufe der Erfindung eignen, lassen sich beispielsweise Ester von niederen Alkancarbonsäuren, wie Äthylacetat und Butylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Petroläther usw., Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform und Gemische dieser miteinander wie auch mit Äthern, wie Äthyläther, nennen. Bei der kritischen ersten Stufe des vorliegenden Verfahrens lässt sich jede geeignete Temperatur verwenden. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass als geeignete Temperatur immer beispielsweise diejenige Temperatur anzusehen ist, welche die Verflüssigung und/oder eine zunehmende Löslichkeit des Ammoniaks im Lösungsmedium ausschliesst. Vorzugsweise wird der erste Schritt der Reaktion bei Raumtemperatur oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt.
Im zweiten Schritt des Verfahrens der Erfindung werden Verbindungen der Formel III durch Dehydratisierung zu den entsprechenden Benzodiazepi- nen der allgemeinen Formel I cyclisiert.
Wie ein Vergleich der Formeln von Verbindungen der Formel III und Verbindungen der Formel I oben zeigt, ist die Cyclisierungsreaktion dadurch gekennzeichnet, dass die Benzophenon-Verbindungen der Formel III oben dehydratisiert werden. Die Dehydratisierung der Benzophenone lässt sich durch Erhitzen vorzugsweise nach vorhergehender Umwandlung derselben in ein Salz, beispielsweise ein Salz mit einer Mineralsäure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Fluorwasserstoffsäure, durchführen. Das Erhitzen kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. In einer Ausführungsform wird die Dehydratisierung eines Benzophenons der Formel III, das zuerst vorher in ein Salz übergeführt worden war, durch Mischen mit einem Lösungsmittel und anschliessendem Erhitzen der resultierenden Mischung bewirkt.
Zahlreiche verschiedene Lösungsmittel lassen sich bei dieser Stufe verwenden und Chloroform, Pyridin und Dimethylformamid können als Beispiele genannt werden.
Andere Lösungsmittel sind für den Fachmann naheliegend.
Die Bezeichnung "niederes Alkyl", wie sie durch die ganze vorliegende Beschreibung hindurch verwendet wird, bezeichnet sowohl geradkettige als auch verzweigte niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl usw. Die Bezeichnung Halogen, wie sie hier zur Verwendung gelangt, bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, beschränken sie jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel l : In einen 5 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, einem Rückflusskühler, der durch ein Natriumhydroxyd-Trockenrohr mit einem Überdruckventil (Gasschleuse, Gaswippe) verbunden ist, werden 180 g (0, 454 Mol) von fein verteiltem 2-Brom-2'- (2-chlorbenzoyl)- - 4'-nitro-acetanilid und 3500 ml eines 1 : 1 (Volumen) Gemisches von Äthylacetat und Dichlormethan verbracht. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur kräftig gerührt und ein langsamer Strom von Ammoniakgas über einen Zeitraum von 7 h hinweg eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 100 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat (einschliesslich die Waschflüssigkeit) wird dann im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand 2-Amino-2'- (2-chlorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid schmilzt bei 150 - 1530 unter Zersetzung. Das aus Ligroin (K. P. 90-120) umkristallisierte Produkt schmilzt bei 166 - 1680.
165,6 g 2-Amino-2'- (2-chlorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid werden in 4000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung im Eisbad abgekühlt. Unter Rühren wird sorgfältig eine ungefähr 2 oigne Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben, bis der pH-Wert gegenüber Congo-rot-Papier sauer ist. Ungefähr 72 ml dieser Chlorwasserstoffsäure werden benötigt. Es wird weitere 4 h gerührt und dann die feste Masse abfiltriert. Nach
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rid, 54 ml (0,07 Mol) Pyridin und 3 l Äthanol werden unter Rühren 4 h am Rückfluss erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne werden 10 g Aktivkohle zugesetzt. Rühren und Kochen am Rückfluss wird weitere 15 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss abfiltriert.
Beim langsamen Abkühlen des Filtrates auf 00
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kristallisiert farbloses 5- (2-Chlorphenyl)-7-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on aus, das einen Schmelzpunkt von 235 bis 2370 zeigt.
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am Rückfluss siedet, umkristallisiert. Sobald alles in Lösung gegangen ist wird filtriert, das Filtrat auf dem Dampfbad erhitzt, um das gesamte Dichlormethan zu entfernen. Fast weisses 5- (2-Chlorphenyl)- -7-nitro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on mit einem Schmelzpunkt von 236,5 bis 238, 50 fällt nach Abkühlen des Filtrates auf 00 aus.
Beispiel 2 : In einen 5 1-Dreihalskolben werden 100g (0, 026Mol) 2-Bromacetamido-2'-fluor- - 5-nitrobenzophenon und 3600 ml eines l : l Gemisches (Volumen) Äthylacetat und Dichlormethan verbracht. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur kräftig gerührt und ein langsamer Strom von gasförmigem Ammoniak wird 7 h lang eingeleitet. 500 ml Dichlormethan werden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Einleiten von gasförmigem Wasserstoff wird erneut 2 h lang durchgeführt. Der farblose Niederschlag, der gebildet wird, wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 1000 ml heissem Wasser aufgeschlämmt, filtriert und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser frei von Ammoniumbromid ist. Man erhält 2-Amino-2'- (2-fluorbenzoyl)-4-nitroacetanilid vom Schmelzpunkt 153 bis 1550.
Die ursprüngliche organische Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml
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(2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid,2-Amino-2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid (150 g, 0, 473 Mol) wird in 4000 ml Dichlormethan gelöst. Die leicht trübe Lösung wird durch Filtration (mit Hilfe einer Saugvorrichtung) klar erhalten. 111 ml einer 8, 5 n (0,95 Mol) methanolischen Chlorwasserstoffsäure werden hinzugefügt und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene farblose Niederschlag abfiltriert und mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Der derartig gewaschene Niederschlag erweist sich als 2-Amino- - 2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid-hydrochlorid, das bei 207 - 2090 schmilzt.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol zeigt das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 213 bis 2150.
Eine Lösung von 150 g (0, 425 Mol) 2-Amino-2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid-hydrochlorid in 1000 ml Pyridin wird 15 min am Rückfluss erhitzt. Die rötliche Lösung wird im Vakuum destilliert. Letzte Spuren Pyridin werden durch zweimaliges Digerieren des Rückstandes mit jeweils 200 ml kaltem Äthanol und jeweiligem Abdestillieren des Lösungsmittels entfernt. Der kristalline Rückstand wird in 200 ml kaltem Äthanol erneut suspendiert, abfiltriert und mit 30 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 5- (2-Fluorphenyl)-7-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on, das bei 222-2240 schmilzt.
Beispiel 3 : In einen 3 1-Dreihalskolben werden 65 g (0, 18 Mol) 2-Bromacetamido-5-nitroben-
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von Ammoniakgas 7 h lang eingeleitet wird. 500 ml frisches Dichlormethan werden hinzugefügt und dann das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Das Einleiten von gasförmigem Ammoniak wird ungefähr 4 h weitergeführt. Ein farbloser Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert und mit 30 ml Äthylacetat gewaschen. Der Filterkuchen wird in 1000 ml Wasser suspendiert, gerührt, abfiltriert und so lange mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat kein Ammoniumbromid mehr enthält. Man erhält 2-Aminoacet- amido-5-nitrobenzophenon. das bei 152 - 1550 schmilzt. Die Mutterlauge (organische Lösung) wird im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand, der sich als 2-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon erweist, schmilzt bei 154 - 1580.
Das 2-AminoÅacetamido-5-nitrobenzophenon, das nach oben angegebener Vorschrift erhalten wurde, wird in 1600 ml Dichlormethan gelöst. Es werden 3 g Aktivkohle zugegeben und die resultierende trübe Lösung filtriert. Die Lösung wird mit 70 ml (0, 192) Mol) einer 10% figer Lösung von methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird abgekühlt, filtriert und mit 20 ml Dichlormethan gewaschen. Man erhält 2-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon-hydrochlorid als farblosen Niederschlag, der nach Filtration und Trocknung bei 195 - 1980 schmilzt.
Eine Lösung von 51, 35 g (0, 125 Mol) 2-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon-hydrochlorid in 800ml Pyridin wird 20 min am Rückfluss erhitzt. Die dunkle Lösung wird im Vakuum destilliert. Die letzten Spuren Pyridin werden durch zweimaliges Behandeln des Rückstandes mit 100 ml Äthanol und jeweiligem Abdestillieren des Lösungsmittels entfernt. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml kaltem Äthanol erneut suspendiert, filtriert und mit 15 ml Äthanol gewaschen. Man erhält 5-Phenyl-7-nitro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on, das bei 224 - 2260 schmilzt.
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Beispiel 4 : Eine Lösung von 5 kg 2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenon in 30 1 Dichlormethan wird in einen Autoklaven verbracht und in diesen so viel Ammoniak eingepresst, bis der Überdruck 0,7 at beträgt. Der Ansatz wird 12 h bei diesem Druck gerührt und die Temperatur durch mässiges Kühlen bei 200 gehalten. Es werden weitere 30 l frisches Dichlormethan in das Reaktionsgefäss verbracht und weitere 8 h gerührt. Die Temperatur von 200 und der Überdruck von 0,7 at wird während dieser Zeit ebenfalls aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt.
Nach Trocknen erhält man 2-Aminoacetamido-5-nitrobenzophenon, das bei 153 - 1540 schmilzt.
Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff zum Filtrat hat die Abscheidung von 2-Aminoacetamido-
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