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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazols, welches wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzt ; es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass das bisher nicht bekannte 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol (5-Aminomethyl-3-isoxazolol) der Formel :
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sowie seine Säureadditionssalze schon in sehr geringen Dosen hemmend auf das Zentralnervensystem wirken. Insbesondere lassen sich eine sehr starke Potenzierung der Wirkung von Narkotika sowie eine Verminderung der Motilität, katatone und sedative Wirkungen, Hemmung des Tremorintremors und antiemetische Wirkung feststellen.
Das Verfahren zur Herstellung des neuen Isoxazolderivates der Formel I besteht darin, dass man einen reaktionsfähigen Ester des 3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-isoxazols der Formel :
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mit Ammoniak umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss.
Als reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der Formel II eignen sich insbesondere Halogenide, wie das Chlorid, das Bromid oder das Jodid sowie Sulfonsäureester, z. B. Ester der Tolylsulfonsäure, der p-Brombenzolsulfonsäure oder der Methylsulfonsäure.
Die reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel II werden in einem niederen Alkanol oder in Wasser gelöst, in der Kälte mit trockenem Ammoniak gesättigt und dann einige Stunden bei erhöhter Temperatur im geschlossenen Gefäss bewahrt. Ein 3-Hydroxy-5-halogenmethyl-isoxazol erhält man beispielsweise aus Y-Halogen-ss, ss-dimethoxy-hydroxambuttersäure durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure.
Gewünschtenfalls wird das neue Isoxazolderivat der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure, in ein Salz übergeführt.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) 2, 7 ml abs. Methanol werden bei 00 mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Dazu wird
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eine Mischung von 10,0 g Y-Chloracetessigester (hergestellt nach C. D. Hurd & J. L. Abernethy, J. Amer.
Chem. Soc. 62 [1940], S. 1147), 20, 0 g Orthoameisensäuremethylester und 13 g abs. Methanol gegeben.
Die Mischung wird unter Wasseranschluss 4 h am Rückfluss gekocht. Das noch heisse Reaktionsgemisch giesst man unter Rühren auf 200 ml Eiswasser, stellt mit 3fJ1/o Natronlauge sofort auf PH 8 und extrahiert viermal mit Äther. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers gewinnt man aus dem zurückbleibenden Öl an einer 5 cm-Vigreuxkolonne eine bei 11 Torr zwischen 101 und 1030 siedende Hauptfraktion, welche mit wässeriger FeCl-Lösung nicht reagiert. b) Eine Lösung von 35, 0 g Hydroxylaminhydrochlorid (0,5 Mol) in 210 ml heissem abs.
Methanol wird kurz im Eisbad gekühlt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre so mit einer Lösung von 42 g Kaliumhy- droxyd (0, 75 Mol) in 155 ml abs. Methanol versetzt, dass die Temperatur der Reaktionslösung nicht über
200 steigt.
Nach beendeter A1kalizugabe wird während 5 min im Eisbad weitergerührt, dann die Mischung durch eine Glasfritte abgesaugt und das Nutschgut mit wenig Methanol nachgewaschen. Zum Filtrat wird sofort eine Lösung von 35, 9 g y-Chlor-6, 0-dimethoxy-buttersäureäthylester in 20 ml Methanol gegeben und unter Stickstoff 96 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach einigen Stunden erfolgt geringe Kristall- ausscheidung (KC1). Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in der doppelten Menge Wasser gelöst und an einerKunstharzanionen-Austauscher-Säule ausStyrol-Divinylbenzol-Copolymeren aufgetrennt. Die Säule wird mit Wasser neutral gewaschen, hierauf mit 2 n-Essigsäure eluiert.
An derSpitze derSäurezone tritt dasEluat kurz alkalisch aus, gegen Ende dieser alkalischen Fraktion wird der FeCI-Test positiv (weinrot). Das FeCl-positive Eluat wird aufgefangen und im Vakuum bei 400 eingedampft. Der hellgelbe kristalline Rückstand wird fünfmal mit Wasser bis zur Essigsäurefreiheit im Vakuum abgedampft, dann bei 400/0. 5 Torr während 15 h getrocknet. Das erhaltene hellgelbe Produkt ist in abs. Methanol vollständig löslich und schmilzt bei 107 - 1100.
Zur Analyse wird dreimal aus Aceton umkristallisiert, hierauf bei 1200/10-5 Torr im Kugelrohr sublimiert. Das weisse Sublimat hat einen Smp. von 129 bis 1310 ; Sintern ab 1240. c) 5, 0 g rohe Y-Chlor-ss, ss-dimethoxy-hydroxambuttersäure in 130 ml Eisessig werden unter Magnetrührung erst bei Zimmertemperatur, dann bei 00 mit trockener HC1 gesättigt und hierauf bei Zimmertemperatur 16 h stehen gelassen. Die hellbraune Lösung wird bei 400 im Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit Wasser abgeraucht. Das so erhaltene gelbe, kristalline Produkt wird zweimal mit je 130 ml Äther warm extrahiert, die gelbe Ätherlösung filtriert und eingedampft, wonach hellgelbe Nadeln vom Smp. 90-950 zurückbleiben. Das noch nicht ganz reine Produkt ist instabil.
Eine Reinigung kann durch vorsichtiges Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff oder Aceton oder durch Hochvakuumsublimation (in kleinen Portionen) erzielt werden. Das Reinprodukt ist wesentlich stabiler : weisse Nadeln vom Smp. 97-101 (Sintern ab zirka 800). Stark saure Reaktion in wässeriger Lösung. d) Eine Lösung von 3, 1 g rohem 3-Hydroxy-5-chlormethyl-isoxazol in 40 ml abs. Methanol wird in einem Druckautoklaven mit Glaseinsatz bei 00 mit trockenem Ammoniak gesättigt, eingeschlossen und dann 10 h auf 1000 gehalten. Die entstandene dunkelbraune Reaktionslösung wird im Vakuum einge- dampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird an einer KunstharzanionenAustauscher-Säule aus Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren aufgetrennt.
Man eluiert mit Wasser, bis ein farbloses, neutrales, chloridfreies Filtrat erhalten wird. Das gesuchte Aminomethyl-isoxazolol bleibt vollständig auf der Säule und wird mit o Ammoniaklösung eluiert. (Prüfung der Eluate durch Papierelektrophorese. ) Die das Aminomethyl-isoxazol enthaltende, nicht einheitliche Fraktion wird durch Pas-
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iert. Nach Eindampfen der das Aminomethyl-isoxazolol enthaltenden Fraktion bleiben gelbliche Kristalle zurück ; Umkristallisation aus Wasser-Methanol ergibt 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol vom Smp. 1750 (unter Zersetzung).