Verfahren zur Herstellung eines Morphinderivates. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen Morphinderi- vates von besonders starker schmerzstillender Wirkung, und zwar auf die Herstellung von 1-1-Ozy-dihydromorphinon.
Seitdem Morphin zum erstenmal isoliert und zur Schmerzlinderung benutzt wurde, bestand immer das Bedürfnis für ein noch stärker wirkendes Schmerzstillungsmittel. Wenn Morphin in den üblichen 3lengen unter die Haut oder in einen Muskel eingespritzt wird, behebt es Schmerzen in vielen Fällen. Aber seine Wirkung ist häufig nicht genügend bei Gallenkoliken und Nierenkoliken, bei spä ten Phasen von Krebs und auch in andern Fällen. Eine Erhöhung der Dosis kann, in folge des ungünstigen Einflusses auf das At nien und auf die Herztätigkeit, nicht. emp fohlen werden.
In neuerer Zeit sind eine Reihe von neuen Morphinderiv aten und syn- tlietisehen Verbindungen, die eine morphin- ähnliche Wirkung haben, bekanntgeworden, aber das Bedürfnis, ein schmerzstillendes Mit tel zu haben, das auch stärkste Schmerzen beliebt, besteht noch.
Die vorliegende Erfin dung bezweckt die Herstellung einer solchen Verbindung von höchster Wirksamkeit und zugleich zufriedenstellender, chemischer Be-, ständigkeit. Die gemäss der vorliegenden Erfindiuig hergestellte neue Verbindung hat die folgende Strukturformel
EMI0001.0026
Es ist gefunden worden, dass diese Ver bindung aus 14-Oxy-dihydrocodeinon herge stellt werden kann, wenn man letzteres mit einem Entmethylierungsmittel behandelt und darauffolgend die Reaktionsmischung durch Zusatz von Alkalimetallhydroxyd-Lösung al kalisch macht,
aus der Reaktionsmischung unverändertes Ausgangsmaterial und Neben produkte mit Hilfe eines mit dem Reaktions gemisch nicht mischbaren Lösungsmittels ent fernt und das Reaktionsprodukt aus der alka lischen Lösung abscheidet.
Ketoderivate von Codein sind wiederholt zu den entsprechenden Morphinverbindungen entmethyliert worden, aber nur in Fällen, in denen das Ausgangsmaterial keine OH-Gruppe enthielt. Man war bis anhin der Ansieht, dass die Anwesenheit einer OH-Gruppe im Mole kül die Bildung eines nützlichen Reaktions produktes verhindert. Es ist jedocfi-naeh dem erfindungsgemässen Verfahren möglich, das 14-Oxydihydromorphinon mit befriedigender Ausbeute durch Entmethylieren von 14-Oxy- dihydrocodeinon herzustellen.
Die nachste hend beschriebenen Arbeitsbedingungen sind für die Vermeidung von unerwünschten Ne benreaktionen und die Bildung eines krist.al- lisierbaren Produktes wesentlich.
<I>Beispiel:</I> 9 g 14-Oxy-dihydrocodeinon werden mit 90 ml konzentrierter wässeriger Bromwasser- stofflösiulg zum Sieden erhitzt. Die dabei ge bildete Lösung wird mit 100 ml Wasser ver dünnt und gekühlt. Dann wird mit verdünn ter wässeriger Na0H-Lösung alkalisch gestellt. und die Flüssigkeit mit Chloroform extra hiert. Die wässerige Phase wird jetzt mit konzentrierter wässeriger Salzsäure ange säuert und darauffolgend mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die Flüssigkeit wird dann mit Äther extra hiert und der Äther verdampft.
Der Rück stand wird in Äthanol gelöst und zur Kristal lisation gebracht. 2,3 g eines weissen, kristal linen Pulvers werden so erhalten, und der Schmelzpunkt beträgt 245-247 C. Das aus 14-Oxy-dihydromorphinon bestehende Pulver kann durch Umkristallisieren aus Benzol, Äthylacetat oder Äthanol gereinigt werden.
Die neue Verbindung stellt eine weisse kristalline Substanz dar vom Schmelzpunkt 245-247 C. Sie ist in Äther, Benzol, Äthyl- acetat und Methanol löslich. Ihre wässerige Suspension färbt sich auf Zusatz eines Trop- fens wässeriger Ferrichloridlösung blau. Sie bildet mit Säuren Salze, beispielsweise mit Salzsäure. Sowohl die Salze als auch die freie Base zeigen eine kräftige amalgetische Wir kung.
Beim Erhitzen auf Temperaturen über etwa 200 C verfärben sich die Kristalle und schmelzen bei 246-2470 C zu einer schwarzen Flüssigkeit, die sich unter Vergrösserung ihres Volumens zersetzt, wenn man die Tempera tur um einige Grade weiter steigert.
Die Elementaranalyse der Verbindung ist in Übereinstimmung mit der Formel C,171-119N047 die der obigen Strukturformel entspricht. Der Phenolcharakter des Produktes zeigt sich in seiner Reaktion mit Ferrichlorid: Zu satz eines Tropfens einer wässerigen FeC13- Lösung zu der wässerigen Suspension des rei nen Produktes erzeugt eine schöne, blaue Farbe. Auch löst sieh das Produkt leicht in verdünnter wässeriger Natronlauge zu einer klaren, farblosen Lösung.
Zusatz einer alkoho lischen Lösung von ni-Dinitrobenzol zu der alkalischen Flüssigkeit erzeugt eine rosa bis rote Farbe, und diese Reaktion deutet offenbar die Anwesenheit einer -CO-CH2- Gruppe an.
Dass die erfindungsgemäss her gestellte Verbindung das 14-Oxy-hy-dromorplii- non ist, wird nicht mir durch die obigen Re aktionen bewiesen, sondern auch durch ihre Methylierung mit Diazomethan, die die Ver bindung wieder in 14-Oxy-diliydrocodeiilon überführt. Gemische dieser Verbindung mit dem Ausgangsmaterial sowie Gemische aus den Chlorhydraten und Oximen beider Pro dukte, zeigen keine Erniedrigung des Schmelz punktes.
Dies beweist, dass beim Erhitzen von 14 - Oxy - hy drocodeinon mit konzentrierter HBr-Lösung, abgesehen von der beabsichtig ten Entmethylierung, keine strukturelle Ver änderung stattfindet.
Das 14-Oxy-dihydromorpliinon. bildet ein kristallinisches, nicht hygroskopisches Chlor hydrat. Andere Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B, HBr, Hl, Schwe felsäure, Phosphorsäure, z. B. Ortho- und lleta-Pliospliorsäure, salpetrige Säure, Sal petersäure, Weinsäure, Salieylsäure, Tere- phthalsäure, Essigsäure, Propionsäure, Phthal- säure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zi tronensäure und dergleichen,
können in übli cher Weise hergestellt werden.
Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die oben beschriebenen Einzelheiten sinngemäss abändern. Insbeson dere kann man an Stelle des in dem Aus führungsbeispiel beschriebenen Entmethylie- rungsmittels ein anderes geeignetes Entmetliy- lierungsmittel, wie z. B. Py ridinchlorhydrat, wässerige 1113r-Lösung, die unterphosphorige Säure enthält,.
Lösung von HBr in Essigsäure, KOH in warmem @iäthylenglykol, AICl3, I-ISP04, AlBr3, ZnC12 im Pyridin und BF3 verwenden.