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Verfahren zur "Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I :
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sowie ihren Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten. In der oben angegebenen Formel bedeuten R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und A einen gesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 - 5 Kohlenstoffatomen, von welchen sich mindestens zwei zwischen den Stickstoffatomen befinden. A kann insbesondere eine der folgenden Ketten bedeuten :
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derivate der allgemeinen Formel II :
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erhalten werden.
Diese Reduktion kann insbesondere nach einer der beiden folgenden Möglichkeiten erfolgen :
1. Einwirkung einer Lösung von Natriumtriäthoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran auf 3-Cyanophenthiazin der Formel II, vorzugsweise bei gewöhnlicher Temperatur und anschliessende Hydrolyse.
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2. Hydrierung mittels molekularem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, und eines Semicarbazidsalzes, z. B. Semicarbazidhydrochlorid. Es bildet sich ein Semicarbazon der Formel III :
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in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Dieses Somicarbazon wird durch Erhitzen auf eine Temperatur unterhalb 1000C in Gegenwart einer eine Carbonylgruppe enthaltenden Verbindung in das entsprechende Formylderivat übergeführt.
Man führt diese Umwandlung vorzugsweise durch Einwirkung von Brenztraubensäure bei einer Temperatur zwischen 70 und 75 C durch :
Die neuen Phenthiazinderivate der Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie oder durch chemische Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und Zersetzung dieser Salze in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen Phenthiazinderivate können in Additionssalze mit Säuren und in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organisches Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel. Als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Als Beispiele derartiger Salze kann man insbesondere die Hydrochloride und die andern Hydrohalogenide, die Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Succinate, Benzoate, Maleate, Fumarate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, und Methylen-bis-ss-oxynaphthoate nennen. Die quaternären Ammoniumderivate können in einfacher Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem organischen Halogenid (z. B. Methyl-oder Äthyl- jodid,-bromid oder-chlorid ; Allyl-oder Benzylchlorid oder-bromid) oder mit jedem andern reaktionsfähigen Ester (z. B. Sulfaten oder Sulfonaten, wie die p-Toluolsulfonate und Methansulfonate) hergestellt werden.
Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erwärmen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind wertvolle Antihistaminica, die praktisch von. jeder Nebenwirkung, insbesondere einer sedativen Wirkung, frei sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Zu 15,7 g 3-Cyano-10- (3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazin setzt man nach und nach beigewöhnlicher Temperatur 150 cm3 einer Lösung mit 107 g Nattiumtriäthoxyaluminium- hydrid/Liter Tetrahydrofuran zu, die nach Hesse und Schrodel (Annalen 1957, Bd. 607, S. 33) hergestellt wurde.
Man stellt eine schwache Wasserstoffentwicklung fest und die Umsetzung wird von einer merklichen Erwärmung begleitet. Nach beendeter Umsetzung nimmt man die Reaktionsprodukte in 200 cms einer wässerigen 5 n-Schwefelsäurelösung auf, wäscht mit 100 cm3 Benzol, setzt die Base durch Zugabe von 100 g Kaliumbicarbonat in Freiheit, extrahiert mit 400 cms Benzol, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält einen festen, gelben Rückstand von 10,5 g.
Dieses Produkt wird, gelöst in 200 cm3 Äther, nach und nach mit einer Lösung von 3, 51 g Maleinsäure in 600 cm ? Äther versetzt. Es fällt ein gelbes Produkt aus, das man abfiltriert, mit 100 cm3 Äther wäscht und im Vakuum trocknet. Man erhält so 11 g saures Maleat des 3-Formyl-10- (3' -dimethylamino- - 2'-methylpropyl)-phenthiazins, das bei 100 - 1300C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das erhaltene Produkt bei 168-170 C.
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Katalysator ab und wäscht ihn mit 250, mit 100 und dann mit 50 cm3 warmem Methanol. Man vereinigt die Filtrate und dampft die so erhaltene Lösung im Vakuum bei Wasserbadtemperatur ein.
Den Rückstand nimmt man in 150 cm3 Wasser, 150 cm3 Chloroform und 20 g Kaliumbicarbonat auf. Man trennt durch Dekantieren den organischen Teil ab und wäscht den wässerigen Teil zweimal mit je 100 cm3 Chloroform.
Man trocknet die Chloroformlösungen über Natriumsulfat und dampft sie dann auf einem Wasserbad ein. Der Rückstand wird in einem Mörser in Gegenwart von 150 cm3 Benzol verrieben. Man filtriert und wäscht den Rückstand mit 50 cm3 Benzol. Nach Trocknen erhält man 27, 2 g lebhaft gelber Kristalle des Semicarbazons des 3-Formyl-10- (3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazins vom F. = 199-200 C.
Man entnimmt 27 g des so erhaltenen Semicarbazons und löst es in 270 cm3 Wasser, das mit 27 cms Brenztraubensäure versetzt ist. Man erhitzt diese Lösung auf einem Wasserbad 1/2 Stunde auf 75 C, lässt abkühlen und setzt 150 cm3 Äther und dann nach und nach unter Rühren 162 g Kaliumbicarbonat zu. Man dekantiert die Ätherlösung ab und nimmt den wässerigen Teil zweimal In je 150 cm3 Äther auf. Man vereinigt die Ätheranteile, trocknet sie über Natriumsulfat und entfernt den Äther im Vakuum. Man erhält 31 g 3-Formyl-10- (3¯'-dimethylamino-2'-methylpropyl) -phenthiazin. Man löst die so erhaltene Verbindung in 47 cm ! Äthanol und versetzt sie mit einer Lösung von 9 g Maleinsäure in 36 cm3 Äthanol. Man kühlt ab und bewahrt diese Lösung über Nacht in einem Eisschrank auf.
Man filtriert, wäscht den festen Teil mit 30 cm3 Äthanol und dann mit 15 cm3 Äther, trocknet im Vakuum bei 200C und erhält so 26,9 g saures Maleatdes3-Formyl-10- (3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazinsvom F. = 168-1700C.
Beis piel 3 : Zu einer Suspension von 9, 27 g 3-Cyano-10- (2' -dimethyl-aminopropyl) -phenthiazin in 130 cms Methanol setzt man eine Lösung von 6,69 g Semicarbazidhydrochlorid und 5,9 g Natriumacetat in 10 ems Wasser und dann eine Suspension von 7 cm3 Raney-Nickel in 20 cm Wasser zu. Man rührt das Gemisch bei gewöhnlicher Temperatur unter einem Wasserstoffüberdruck von etwa 5 cm Wasser.
Die Hydrierung ist in 50 Minuten beendet.
Man filtriert den Katalysator ab, wäscht ihn zweimal mit je 30 cm Methanol und engt die Lösung unter einem Druck von etwa 25 mm Hg zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in 100 cmS Chloroform und 50 cms destilliertem Wasser auf und macht das Gemisch mit Kaliumbicarbonat alkalisch. Man trennt die organische Phase ab und zieht die wässerige Phase noch zweimal mit je 50 cm3 Chloroform aus.
Man vereinigt die Chloroformlösungen, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter einem Druck von etwa 25 mm Hg zur Trockne ein. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhält man 5 g Semicarbazon des 3-Formyl-10- (2'-dimethylaminopropyl)-phenthiazins in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 192-195 C.
Man erhitzt eine Lösung von 5 g des obigen Semicarbazons in einem Gemisch von 5 cm Brenztraubensäure und 50 cm3 Wasser 35 Minuten auf eine Temperatur zwischen 70 und 750C. Nach Abkühlen auf 150C trennt man das Semicarbazon der Brenztraubensäure, das auskristallisiert ist, durch Filtrieren ab und wäscht es zweimal mit je 10 cm3 Wasser. Das Filtrat macht man mit 30 g Kaliumbicarbonat in Gegen- wart von 400 cm3 Äther alkalisch.
Man trennt die organische Phase ab und zieht die wässerige Phase noch mitlOO cm* Äther aus. Man vereinigt die Ätherlösung, wäscht sie zweimal mit je 100 cms Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter einem Druck von 25 mm Hg zur Trockne ein, ohne eine Temperatur in der Masse von 250C zu überschreiten.
Die so isolierte orangerote, ölige Base wird in ihr saures Maleat übergeführt, indem man sie in 40 cms Äthanollöstund mit einer Lösung von l, 6 g Maleinsäure in 20 cm Äthanol versetzt. Man bringt zur Kristallisation und erhält so 3. 3 g saures Maleat des 3-Formyl-10- (2'-dimethylamino-propyl) -phenthiazins in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 180 - 1820C.
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