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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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In der Formel (I) bedeuten : R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R lein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Methyl-, Äthyl- oder Methoxyrest.
Erfindungsgemäss können die neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion von Estern der allgemeinen Formel :
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Kohlenstoffatomen darstellt, nach an sich üblichen Methoden hergestellt werden.
Man führt diese Reduktion vorzugsweise mit einem Metallhydrid, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, bei einer Temperatur im Bereich zwischen gewöhnlicher Temperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durch.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (II) können durch Veresterung der entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel :
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in der R, rund Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Zu diesem Zweck kann jede übliche Veresterungsmethode angewendet werden.
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stellung der Phenthiazinyl- -essigsäure beschriebenen Methode hergestellt werden, d. h., indem Ketone der allgemeinen Formel :
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in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Willgerodt-Reaktion unterzogen und die so gebildeten Amide oder Thioamide anschliessend hydrolysiert werden.
WennR1 einen Methyl- oder Äthylrest darstellt, können die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (III) durchHydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierungvon Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R'l einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und R und R Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt nach den üblichen Methoden der Hydrolyse und gleichzeitigen Decarboxylierung von Malonsäureestem. Man verwendet vorteilhafterweise Natriumhydroxyd als Reagens und Äthanol als Lösungsmittel.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (V) können durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel X-R\, (VI) in der R* die oben angegebene Bedeutung besitzt und X einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest (z. B. einen Methoxysulfonyloxyrest) oder Sulfonsäureesterrest (z. B. einen Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest), bedeutet, mit einem Phen-
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in der R, Y, R und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Diese Reaktion wird nach den üblichen Methoden der Alkylierung von Malonsäureester durchgeführt, d. h. unter Arbeiten in Gegenwart eines basischen Mittels, wie beispielsweise eines Alkalialkoholats, eines Alkaliamids oder eines Alkalimetalls, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Äthanol oder Äther.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (VII) werden aus Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in der R, Y und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt.
Diese Reaktion kann entweder direkt durch Einwirkung eines Alkylcarbonats der allgemeinen For- mel : R4-0-CO-0-R4, (IX) inder R4 die oben angegebene Bedeutung hat, oder durch Einwirkung eines Alkyloxalats der allgemeinen Formel : (COO-R),, (X) in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und anschliessende Decarbonylierung durchgeführt werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (1) weisen wertvolle pharmacodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel, Antirheumatica und Analgetica wirksam und haben bei physiologischen Versuchen an Tieren in Dosen von 10 bis 100 mg je kg Körpergewicht gute Ergebnisse geliefert.
Unter den Produkten der Formel (I) seien als besonders interessant diejenigen erwähnt, für welche R und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten und Y ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet. Ganz besonders seien noch die folgenden Produkte genannt :
1- [10-Methylphenthiazinyl-(3)]-2-hydroxyäthan,
1- [Phenthiazinyl- (3) ] -2-hydroxyäthan.
Die folgenden Beispiele, in denen die verwendete Nomenklatur derjenigen von Beilstein entspricht, erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1: Zu einer Suspension von 1, 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 cm'wasserfreiem Äther setzt man innerhalb von 150 min eine Lösung von 11, 4 g 10-Methylphenthiazinyl- (3)-essigsäure- methylester in 450 cm wasserfreiem Äther zu. Dann gibt man nacheinander 4 cm3 Wasser, 10 cm3 2n-Natronlauge und 20 cm3 Wasser zu und trennt anschliessend den Äther ab. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwasser, trocknet sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand (9, 2 g) wird aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan (1/1 Volumina) umkristallisiert.
Man erhält 4 g 1-[10-Methylphenthlazinyl-(3)]-2- - hydroxyäthan von F = 112-113 C.
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chloräthan in Gegenwart von 1,5 cm3 Methansulfonsäure umgesetzt werden. Man erhitzt 30 min unter Rückfluss. Man lässt abkühlen und setzt 250 cm3 Methylenchlorid zu.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 cm3 einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 cm'Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat abgetrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen kristallisierten Rückstand, den man in der Kälte mit 50 cm3 Cyclohexan verreibt. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 50 cm3 Petrol- äther. Man erhält so 25,6 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure-methylester von F = 100-101 C.
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Die 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure wird auf folgende Weise hergestellt :
Man erhitzt ein Gemisch von 43, 9 g l0-Methyl-3-acetyl-phenthiazin, 8,8 g Schwefel und 100 cnr' Morpholin 16 h unter Rückfluss.
Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 750 cm3 Äthanol. Es kristallislert ein Produkt aus.
Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 100 cm3 Äthanol und anschliessend mit 200 cm3 Petrol- äther.
Man erhält so 52, 5 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid von F = 185-1870C.
Man erhitzt ein Gemisch von 52,5 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid, 88g 85%igem Ätzkali und 750 cm3 Äthanol 16 hunter Rückfluss.
Man engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 11 Wasser auf. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 10 g Entfärbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 120 ems Salzsäure (d = l, 19) an. Es fällt ein Produkt aus. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 750 em3 Wasser. Man erhält 36 g eines Produkts von F = 140 C. Man kristallisiert aus 100 cm3 Benzol um und erhält 25, 5 g eines Produkts von F = 145 C.
Nach Umkristallisation aus 120 cm3 Benzol erhält man schliesslich 21, 4 g 10-Methylphenthiazinyl- -(3)-essigsäure von F= 146 C.
Das 10-Methyl-3-acetylphenthiazin wird gemäss G. Cauquil undA. Casadevall, Bull. Soc. Chim.
S. 768, [1955], hergestellt.
Beispiel 2 : Zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 wasserfreiem Äther setzt man innerhalb von 10 min eine Lösung von 29, 9 g 2- [10-Methylphenthiazinyl- -prop- onsäure-methylester in 300 cm3 wasserfreiem Äther zu. Man erhitzt 2 h unter Rückfluss. Dann setzt man nacheinander 10 cm3 Wasser, 25 cm3 2n-Natronlauge und 50 cm3 Wasser zu. Man hält 2 h in Bewegung und trennt dann den Äther ab. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwasser, trocknet sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der ölige Rückstand (23, 2 g) wird an einer Kolonne mit 348 g Aluminiumoxyd (d = 3, 5 cm) chromatographiert. Das Produkt wird in Lösung in 1150 cm3 Cyclohexan mit 10% Benzol fixiert.
Man eluiert mit 3200 cm3 eines Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester (1/1 Volumina).
Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (40 mm Hg). Man erhält 20, 7 g
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wird auf folgende Weise hergestellt :
Man erhitzt ein Gemisch von 72, 9g 2- [10-Methylphenthiazinyl- (3)]-propionsäure, 24, 6 g Methanol und 3, 6 cm3 Methansulfonsäure mit 75 cm3 1, 2-Dichloräthan 1 h unter Rückfluss. Dann setzt man 100 cm3 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 550 cm3 Methylenchlorid zu. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit 450 cm3 Wasser, behandelt sie mit 20 g Entfärbungskohle, filtriert sie, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält einen Kristalltsierten Rückstand (73 g), den man aus 250 cm3 siedendem Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so
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25,6 g Methyl-[10-Methylphenthiazinyl-(3)]-malonsäure-methyläthylester werden durch Umsetzung von 12, 9 g Methyljodid mit 27 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-malonsäure-methyläthylester in Gegenwart von Natriumäthylat hergestellt.
27,2 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-malonsäure-methyläthylester (F = 1200C) werden durch Umsetzungvon73 g Äthy1carbonat mit 25 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure-methylester in Äthanol erhalten.
Beispiel 3 : Man giesst unter Stickstoff innerhalb von 5 min eine Lösung von 12,6 g 7-Methoxy- -10-methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure-methylester in 450 cm'wasserfreiem Äther in eine Suspension von l, 67 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem Äther.
Man erhitzt anschliessend das Reaktionsgemisch 150 min unter Rückfluss. Man kühlt ab und setzt 6 cm3 Essigsäureäthylester und dann 350 cm3 4n -Salzsäure zu. Man filtriert, dekantiert und extrahiert die wässerige Lösung mit 100 cm3 Äther. Die organischen Lösungen werden vereinigt, bis zur Neutrali- tät mit 300 cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 12,7 g eines Produkts, das bei etwa 900C schmilzt. Man kristallisiert dieses Produkt aus 230 cm3 Isopropyläther um. Man erhält so 9, 35 g eines
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Produkts von F = 930C, das man aus 210 cm3 Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält schliesslich 8, 35 g 1-[ [7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)]-2-hydroxyäthan von F = 930C.
DeralsAusgangssubstanzverwendete7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl- (3)-essigsäure-methylester wird nach der in Beispiel 9 der belg. Patentschrift Nr. 671.573 beschriebenen Methode hergestellt.
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:ein.
Man erhitzt anschliessend das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluss. Man kühlt ab und setzt 10 cms Essigsäureäthylester und dann 300 cm3 4n-Salzsäure zu. Man filtriert, dekantiert und extrahiert die wässerige Lösung mit 50 cm3 Äther. Die organischen Lösungen werden vereinigt, bis zur Neutralität mit 300 cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man engt unter verminderdertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 12,8 g eines Produkts von F = 135-140 C, das man aus 225 cm3 Benzol umkristallisfert. Man erhält schliesslich 8,75 g 1-[Phenthiazinyl-(3)]-2-hydroxyäthan von F = 147 C.
Der Phenthiazinyl-3(3)-essigsäure-methylester wird gemäss S. P. Massie, I. Cooke undW. A. HlUs, J. Org. Chem. 21,1006 [ 1956 ], hergestellt.