AT253519B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PhenthiazinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen
EMI1.2
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, der Reaktion nach Willgerodt unterwirft und die so gebildeten Amide oder Thioamide hydrolysiert.
Besonders vorteilhaft ist es, die Reaktion nach Willgerodt unter Verwendung von Schwefel und Morpholin als Reaktionskomponenten und bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Man erhält so Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher R und Y die obige Bedeutung haben, die anschliessend, vorzugsweise mittels Kaliumhydroxyd, hydrolysiert werden.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel II, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrolyse von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.5
in welcher Y die obige Bedeutung hat, in saurem Medium hergestellt werden.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel IV können aus Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher Y die obige Bedeutung besitzt, durch Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden, wobei man das Acetylchlorid in einem Lösungsmittel wie Benzol oder Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel V können durch Acetylierung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher Y die obige Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Zur Durchführung dieser Reaktion verwendet man mit Vorteil Essigsäureanhydrid.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel II, in welcher R einen Methylrest bedeutet, können durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
Z-CH,, (VII) in welcher Z den Rest eines reaktiven Esters wie ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest (z. B. Methoxysulfonyloxy) oder einen Sulfonsäureesterrest (z. B. Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy) bedeutet, mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
EMI2.3
in welcher Y die obige Bedeutung hat, das durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel IV wie oben ausgeführt hergestellt wird, oder durch Anwendung jeder andern bekannten Methode, wie beispielsweise der Cyclisierung eines 2-Amino-4-acetyl-2'-bromdiphenylsulfids, das in 5'-Stellung eines Substituenten Y, wie er oben definiert ist, trägt, hergestellt werden.
Man arbeitet vorzugsweise unter Erhitzen des Reaktionsgemisches (VII)-- (VIII) in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol.
Die neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in Metallsalze oder Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung einer Alkali-oder Erdalkalibase, von Ammoniak oder einem Amin mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, erhalten werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmacodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel und als Mittel gegen Rheumatismus wirksam und haben in physiologischen Tierversuchen bei Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht gute Ergebnisse geliefert.
EMI2.4
100 cm3 Morpholin 16 h unter Rückfluss.
Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 750 cm3 Äthanol.
Es kristallisiert ein Produkt aus. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 100 cm3 Äthanol und dann mit 200 cm3 Petroläther.
<Desc/Clms Page number 3>
Man erhält so 52, 5 g 10-Methylphenthiazinyl- (3)-acetothiomorpholid vom F. = 185-1870 C.
Man erhitzt ein Gemisch von 52, 5 g 10-Methylphenthiazinyl- (3)-acetothiomorpholid, 88 g 85% iges Ätzkali und 750 cm3 Äthanol 16 h unter Rückfluss.
Man engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 11 Wasser auf. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 10 g Entfärbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 120 cm3 Salzsäure (d = 1, 19) an. Es fällt ein Produkt aus. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 750 cm3 Wasser.
Man erhält 36 g eines Produktes vom F. = 1400 C. Durch Umkristallisation aus 100 cm3 Benzol erhält man 25, 5 g eines Produktes vom F. = 145 C.
Nach Umkristallisieren aus 120 cm3 Benzol erhält man schliesslich 21, 4 g 10-Methylphenthiazinyl- (3)-essigsäure vom F. = 146 C.
Das 10-Methyl-3-acetylphenthiazin wird nach G. Cauquil und A. Casadevall, Bull. Soc. Chim., Seite 768 (1955) hergestellt.
Beispiel 2 : Man erhitzt ein Gemisch von28, 5g3-Acetyl-7-methoxy-10-methylphenthiazin, 5, 12g Schwefel und 60 cm3 Morpholin 16 h unter Rückfluss. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 450 cm 3 Äthanol. Es kristallsiert ein Produkt aus. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 45 cm3 Äthanol und dann mit 100 cm3 Petroläther. Man erhält so 34 g 7-Methoxy-lO-methylphenthiazinyl- (3)-acetothiomorpholid vom F. = 142 C.
Man erhitzt ein Gemisch von 34 g 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl- (3)-acetothiomorpholid, 52, 2 g 85%igem Kaliumhydroxyd und 500 cm3 Äthanol 141 h unter Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Den erhaltenen kristallisierten Rückstand löst man in 400 cm3 Wasser, behandelt ihn mit 20 g Entfärbungskohle und filtriert. Das Filtrat säuert man mit 300 cm3 4n-Salzsäure an. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 250 cm3 Wasser und erhält 23, 9 g eines Produkts vom F. = 152-153 C, das man aus 239 cm3 Benzol umkristallisiert. Man erhält 15 g eines Produkts vom F. = 158 C, das man aus 150 cm3 Benzol umkristallisiert.
Man erhält schliesslich 12, 9 g 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl- (3)-essigsäure vom F. = 160-161 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Acetyl-7-methoxy-10-methylphenthiazin wird hergestellt, indem ein Gemisch von 138, 5 g 3-Acetyl-7-methoxyphenthiazin, 277 cm3 Methyljodid und 692, 5 cm3 Methanol in einem verschlossenen Rohr 24 h bei 100 C erhitzt wird. Man engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen kristallisierten Rückstand in 700 cm3 Methylenchlorid und dann 900 cm3 Essigsäureäthlyester auf. Die beiden erhaltenen organischen Lösungen werden getrennt mit
EMI3.1
Entfärbungskohle.2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid, 68 g Kaliumcarbonat, 5, 68 g Kupferpulver und 1200 cm3 Dimethylformamid 22 h unter Rückfluss erhitzt wird. Man filtriert und chromatographiert die erhaltene Lösung an 1200 g Aluminiumoxyd.
Man eluiert mit Dimethylformamid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 2720 cm3. Man dampft diese Fraktion unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und nimmt den kristallisierten Rückstand mit 90 cm Chloroform auf. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 100 cm3 Chloroform und dann mit 200 cm3 Hexan. Man erhält so 100, 6 g 3-Acetyl-7methoxyphenthiazin vom F. = 198 C.
Das 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid wird hergestellt, indem man in kleinen Anteilen 223 g Eisen in ein zum Rückfluss erhitztes Gemisch von 320 g 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxy- diphenylsulfid, 2800 cm3 Essigsäure und 280 cm3 Wasser einbringt. Man hält noch 135 min unter Rückfluss und engt dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in 11 Methylenchlorid und 3 1 Wasser auf. Man filtriert in Gegenwart einer Filtrierhilfe und wäscht mit 500 cm3 Methylenchlorid und 500 cm3 Wasser.
Man vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit l 1 Wasser, behandelt sie mit 30 g Entfärbungskohle und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 283, 5 g eines Öls, das man in 1100 cm3 Isopropyläther aufnimmt. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 100 cm3 Äthanol und erhält so 226, 3 g 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid vom F. = 85 C.
Das 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid wird hergestellt, indem eine Lösung von 79, 2 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 370 cm3 Äthanol bei 60 C in eine Lösung von 262 g 2-Brom-5methoxythiophenol in 2390 cm3 Isopropanol gegossen wird. Man bringt anschliessend in dieses Gemisch 239 g 3-Nitro-4-chloracetophenon ein und bringt 3 h zum Rückfluss. Man filtriert das kristallisierte Produkt und wäscht es mit 500 cm 3 Isopropanol. Man löst das erhaltene Produkt in 2 1 Methylenchlorid, wäscht mit 11 Wasser, behandelt mit 30 g Entfärbungskohle und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat.
Man filtriert und engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein. Man erhält 380 g eines Produkts vom F. = 130 C, das man aus 1600 cm3 Acetonitril umkristallisiert. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 250 cm3
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Acetonitril und dann mit 750 cm"Peiroläther und erhält so 320 g 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxy- diphenylsumd vom F. = 1350 C. Das 3-Nitro-4-chloracetophenon kann nach J. R. Keneford, J. Chem.
Soc., Seite 227 (1947) hergestellt werden.
Das 2-Brom-5-methoxythiophenol wird erhalten, indem man eine Lösung von 103, 5 g Natriumnitrit in 350 cm3 Wasser innerhalb von 40 min in ein Gemisch von 357, 7 g 3-Amino-4-brom-anisol-hydrochlorid, 11 Wasser und 150 cm3 Salzsäure (d = 1, 19) eingiesst, wobei man die Temperatur bei 00 C hält. Man giesst die Lösung des erhaltenen Diazoniumsalzes innerhalb von 85 min in ein Gemisch von 307 g Kalium- äthylxanthat, 600 cm3 Wasser und 2 1 Essigsäureäthylester, wobei man die Temperatur bei etwa 50 J C hält.
Man dekantiert, extrahiert erneut mit 600 cm3 Essigsäureäthylester, vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit 250 cm3 4n-Natronlauge und dann mit 1600 cm3 Wasser, behandelt mit 20 g Entfärbungskohle, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 415 g eines braunroten Öls. Man löst dieses Öl in 2250 cm 3 Äthanol, giesst in diese Lösung eine Lösung von 332 g Kaliumhydroxyd in 780 cm3 Wasser ein und bringt 10 h zum Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 2 1 Wasser auf, filtriert die erhaltene Lösung in Gegenwart einer Filtrierhilfe und wäscht mit 300 cm3 Wasser. Man säuert das Filtrat mit 460 cm3 Salzsäure (d = 1, 19) an und extrahiert das gebildete Öl mit 1300 cm3 Methylenchlorid.
Man wäscht mit 100 cm3 Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein. Man erhält 262 g 2-Brom-5-methoxythiophenol (ein öliges Produkt, das in roher Form zur Kondensation mit 3-Nitro-4-chloracetophenon verwendet wird).
Das 3-Amino-4-bromanisol kann nach H. H. Hodgson, J. Chem. Soc., Seite 946 (1935) hergestellt werden.
Beispiel 3 : Man erhitzt ein Gemisch von 12, 9 g 3-Acetyl-7, 10-dimethylphenthiazin, 2, 5 g Schwefel und 30 cm3 Morpholin 16 h unter Rückfluss. Man nimmt das Reaktionsgemisch in 200 cm3 Wasser auf und wäscht die erhaltene amorphe Festsubstanz mit 250 cm3 Wasser. Man löst diese Festsubstanz in 150 cm 3 Methylenchlorid, wäscht die erhaltene Lösung mit 50 cm3 Wasser, dann mit 100 cm3 4n-Salzsäure und schliesslich mit 250 cm3 Wasser, behandelt mit 2 g Entfärbungskohle, filtriert und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 18, 9 g einer Masse, die man in 150 cm3 Äthanol aufnimmt. Es kristallisiert ein Produkt aus.
Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 15 cm3 Äthanol. Man erhält so 15 g 7, 10-Dimethyl- phenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid vom F. = 1200 C.
Man erhitzt ein Gemisch von 15 g 7,10-Dimethylphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid, 24 g 85%igem Kaliumhydroxyd und 250 cm3 Äthanol 17 h unter Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 150 cm3 Wasser auf. Man behandelt die erhaltene Lösung mit l g Entfärbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 80 cm3 6n-Salzsäure an. Es fällt ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 300 cm3 Wasser. Man erhält 9, 8 g eines Produkts vom F. = 134 C. Man kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch von 50 cm3 Benzol und
100 cm3 Cyclohexan um und erhält so 5, 2 g eines Produkts vom F. = 134-1360 C.
Nach Umkristallisieren aus 31,5 cm3 eines Benzol/Cyclohexan-Gemisches (1 : 1) erhält man schliesslich 4, 1 g 7, 10-Dimethyl-
EMI4.1
zur Trockne ein. Man erhält so 12, 9 g 3-Acetyl-7, 10-dimethylphenthiazin vom F. = 1340 C.
Das 3-Acetyl-7-methylphenthiazin wird hergestellt, indem ein Gemisch von 32 g 2-Amino-4-acetyl- 2'-brom-5'-methyldiphenylsulfid, 14, 5 g Kaliumcarbonat, 1, 2 g Kupferpulver und 280 cm3 Dimethylformamid 22 h erhitzt wird. Man behandelt mit 5 g Entfärbungskohle, nitriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den kristallisierten Rückstand in 100 cm3 Wasser auf, filtriert die Kristalle ab und erhält so 36 g eines Produkts vom F. = 18a 0 C. Man löst dieses Produkt in 100 cm3 Dimethylformamid und chromatographiert die erhaltene Lösung an 350 g Aluminiumoxyd.
Man eluiert mit Dimethylformamid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 11. Man dampft unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, nimmt den kristallisierten Rückstand in 50 cm 3 Äthanol auf, filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 30 cm3 Äthanol und dann mit 75 cm3 Hexan.
Man erhält so 14 g 3-Acetyl-7-methylphenthiazin vom F. = 1890 C.
Das 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methyldiphenylsulfid wird hergestellt, indem in kleinen Anteilen 30, 8 g Eisen in ein unter Rückfluss erhitztes Gemisch von 40, 5 g 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methyldiphenylsulfid, 350 cm3 Essigsäure und 35 cm3 Wasser eingebracht werden. Man erhitzt noch 2 h unter Rückfluss, engt dann unter 20 mm Hg zur Trockne ein und nimmt mit 500 cm3 Wasser und 200 cm3 Methylenchlorid auf. Man filtriert in Gegenwart einer Filterhilfe und wäscht mit 150 cm3 Methylenchlorid. Man vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit 100 cm3 Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 32 g 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methyldiphenylsulfid vom F. = 146 C.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Claims (1)
- 9PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, welche letztere Reste je 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, wobei R und Y jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein können, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R und Y die obige Bedeutung haben, der Reaktion nach Willgerodt unterwirft, dann das so gebildete Amid oder Thioamid hydrolysiert und die so erhaltenen Säuren gegebenenfalls in Salze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.3 in welcher Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel X EMI6.4 in welcher Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, der Reaktion nach Willgerodt unterwirft und dann das so gebildete Amid oder Thioamid hydrolysiert.3. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.5 (Hal=Halogenatom) dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel EMI6.6 (Hal = Halogenatom) der Reaktion nach Willgerodt unterwirft und dann das so gebildete Amid oder Thioamid hydrolysiert. <Desc/Clms Page number 7>4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel (IX), in welcher Y einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet, welche Reste je 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel (X) der Reaktion nach Willgerodt unterwirft und dann das so gebildete Amid oder Thioamid hydrolysiert.5. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher Y einen Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiorest, welche Reste je 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel EMI7.2 in welcher Y die weiter oben in diesem Anspruch genannte Bedeutung aufweist, der Reaktion nach Willgerodt unterwirft und dann das so gebildete Amid oder Thioamid hydrolysiert.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| FR993222A FR1502614A (fr) | 1964-10-29 | 1964-10-29 | Nouveaux dérivés de la phénothiazine et leur préparation |
| FR993385A FR1501711A (fr) | 1964-10-29 | 1964-10-30 | Nouveaux dérivés de la phénothiazine et leur procédé de préparation |
| FR32596A FR90404E (fr) | 1964-10-29 | 1965-09-24 | Nouveaux dérivés de la phénothiazine et leur procédé de préparation |
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Publications (1)
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|---|---|
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ID=27444473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT978165A AT253519B (de) | 1964-10-29 | 1965-10-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten |
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|---|---|
| AT (1) | AT253519B (de) |
-
1965
- 1965-10-28 AT AT978165A patent/AT253519B/de active
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