Verfahren zur Herstellung neuer basischer Indol-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Indol-Derivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher A für eine gerade oder verzweigte, aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehende, gesättigte Alkylenkette steht, R für eine Alkyl-oder Aralkylgruppe steht, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-oder Alkenyl-oder eine Aralkylgruppe, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder aber mit dem Stickstoffatom zusammen einen Pyrrolidin-, Piperidin-oder Morpholinring bilden.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein Nitril der allgemeinen Formel II,
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in welcher A, R und Rj obige Bedeutung besitzen, durch Alkalibehandlung zur entsprechenden Carbonsäure verseift, diese nach tJberführung in ein Carbonsäure-halogenid oder-azid mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
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zu einem Carbonsäureamid der allgemeinen Formel III
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umsetzt und dieses mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen obiger Formel I zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere weisen sie Serotonin-antagonistische Eigenschaften auf. Weiterhin wirken die Präparate fördernd auf spinale Reflexe und zeigen vorwiegend zentrale sympathicomimetische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen eignen sich z. B. als Stimulantien bei verschiedenen Formen psychischer Depression. Sie sollen in die Therapie eingeführt werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.
Die neuen in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Indol-Derivate sind bei Raumtemperatur feste kristallisierte Verbindungen. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, kri stallisierte, wasserlösliche Salze. In organischen Lö- sungsmitteln sind sie mässig bis leicht, in Wasser dagegen schwer löslich.
Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthal- tender Eisessig und konz. Schwefelsäure) geben sie eine positive Farbreaktion. Die van Urksche Farbreaktion (p-Dimethylamino-benzaldehyd und verd.
Schwefelsäure) fällt positiv aus.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt : Das Nitril wird zur entsprechenden Carbonsäure verseift und diese z. B. mit Thionyl- chlorid oder Phosphorpentachlorid in das Säure- chlorid übergeführt. Die Carbonsäure kann aber auch mit einem Diazoalkan verestert, der Ester durch Kochen mit wasserfreiem Hydrazin zum Säure- hydrazid umgesetzt und das Hydrazid mit salpetriger Säure in das Säureazid übergeführt werden. Das Säurechlorid oder Säureazid wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern direkt mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, z. B. in Atherlösung, versetzt.
Das entstandene Säureamid der Formel in wird in Ather-, Tetrahydrofuran-oder Dioxanlösung mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 35 bis etwa 60 behandelt. Die optimale Reaktionsdauer. beträgt 2 bis 5 Stunden ; bei längerer Reaktionsdauer oder höheren Temperaturen wird der als Schutzgruppe vorzugsweise verwendete Benzylrest R mehr oder weniger weitgehend abgespalten.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können z. B. folgendermassen hergestellt werden : Man setzt ein substituiertes Indol der allgemeinen Formel IV
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mit einem aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem primären Alkylamin, vorzugsweise Isopropyl-oder Isobutylamin, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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um und verkocht diese in wässriger oder alkoholischer Lösung mit einem Alkalicyanid. Man kann aber auch das Indol IV durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin in ein basisches Indol- Derivat der allgemeinen Formel VI,
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in welcher R'eine Dialkylaminogruppe oder den Rest eines sekundären cyclischen Amins bedeutet, überführen, das Indol-Derivat quartärisieren und die quartäre Verbindung, wie bereits erwähnt, mit einem Alkalicyanid verkochen.
Letztere Verfahrensvariante eignet sich jedoch nur zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II, in welcher A eine Methylengruppe bedeutet.
Zur Herstellung von Ausgangsprodukten mit einem Substituenten (R) in l-Stellung kann man auch so vorgehen, dass der Substituent nicht sogleich in das 4-substituierte Indol, z. B. 4-Benzyloxy-indol, eingeführt wird, sondern dass man seine Einführung auf der Stufe eines Insolyl- (3)-acetonitrils vornimmt.
Dazu wird folgendermassen verfahren :
Man setzt 4-Benzyloxy-indol mit Formaldehyd und einem sekundären Amin zu einem 4-Benzyloxy indolyl- (3)-methylamino-Derivat um, quartärisiert es, verkocht die quartäre Verbindung in wässriger oder alkoholischer Lösung mit einem Alkalicyanid zu 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-acetonitril und behandelt das Nitril entweder in flüssigem Ammoniak mit einem Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkyljodid in Gegenwart eines Alkaliamides oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Dimethylformamid, mit einem Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylhalogenid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 100 , und in Gegenwart eines Protonen-Acceptors, vorzugsweise Natriumhydrid.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1
4-Benzyloxy-3- (1'-dimethylamino-propyl-2')-indol
7,2 g 2- [4'-Benzyloxy-indolyl- (3')]-propionitril erhitzt man mit 14 g Kalilauge, 42 cm3 Athanol und 32 cm3 Wasser 18 Stunden unter Rückfluss, fügt dann 19 cm3 Eisessig hinzu, klärt durch Filtration durch Talk, versetzt mit 500 cm3 Wasser und schüttelt mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform verdampft und die so gewonnene rohe 2- (4'-Benzyl oxy-indolyl-3')-propionsäure wird nochmals zwischen Chloroform und Natronlauge ausgeschüttelt.
Die alkalische Phase wird sauer gestellt, mit Chloroform ausgeschüttelt und die nach Verdampfen des Chloroforms erhaltene reine 2- (4'-Benzyloxy-indolyl-3')-pro- pionsäure direkt weiter verarbeitet.
Eine Lösung von 3,9 g 2- (4'-Benzyloxy-indolyl 3')-propionsäure in 80 cm3 Methanol wird mit über 60 65 0 75 80 85 90 95 100 105 110 115 schüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, am Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 18 cm3 wasserfreiem Hydrazin 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten setzt man 55 cm3 Wasser hinzu, wobei das reine 2- (4'-Benzyl oxy-indolyl-3')-propionsäurehydrazid auskristallisiert.
Smp. 179-180 .
Man versetzt eine Lösung von 2,5 g 2- (4'-Benzyl oxy-indolyl-3')-propionsäure-hydrazid in 45 cm3 Dioxan mit 8,6 cm3 ln Natriumnitritlösung, tropft dann unter Rühren bei 0-5 10,3 cm3 ln Salzsäure hinzu, verdünnt nach 15 Minuten mit 90 cm3 Wasser und schüttelt mit Ather aus. Zu der über Pottasche getrockneten Atherlösung fügt man unter Rühren bei 0 langsam ein Gemisch von 10 g wasserfreiem Dimethylamin und 50 cm3 Ather, lässt 3 Stunden bei 0-5 stehen, wäscht dann mit Natriumbicarbonatlösung und verdampft den über Pottasche getrockneten Ather am Vakuum zur Trockne. Das dabei gewonnene 2- (4'-Benzyloxy-indolyl-3')-propionsäure- dimethylamid wird aus Ather kristallisiert und schmilzt bei 148-150 .
Zu einer Lösung von 2,5 g Lithiumaluminium- hydrid in 100 cm3 Ather fügt man eine Lösung von 1,64 g 2- (4'-Benzyloxy-indoIyl-3')-propionsäure-di- methylamid in 30 cm3 Tetrahydrofuran und 60 cm3 Ather und rührt 5 Stunden unter Rückfluss. Der Komplex und das überschüssige Reduktionsmittel werden mittels Methanol zersetzt, hierauf wird ge sättigte Natriumsulfatlösung zugefügt, filtriert und das Filtrat zwischen Weinsäure und Ather ausgeschüt- telt. Die in üblicher Weise freigesetzten und in Chloroform aufgenommenen Basen chromatographiert man an einer Säule von Aluminiumoxyd, wobei das 4-Benzyloxy-3-(1'-dimethylamino-propyl-2#)- indol mit Benzol ins Filtrat gewaschen wird.
Es bildet ein farbloses Harz, das sich nicht kristallisieren lässt.
Kellersche Farbreaktion : gelbstichig grün. van Urksche Farbreaktion : hellgrün.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermassen hergestellt :
Eine Lösung von 22,3 g 4-Benzyloxy-indol in 90 cm3 Eisessig wird bei 5-10 mit 6,5 g Isopropylamin, und hierauf bei 2-40 mit einem Gemisch von 4, 9 g Acetaldehyd und 20 cm3 Benzol versetzt, das Gemisch 3 Tage bei 5 stehengelassen, dann mit 1 Liter Wasser versetzt und durchgeschüttelt und durch Talk klar filtriert. Die gebildete Mannich-Base wird durch Alkalizugabe in Freiheit gesetzt, wobei sie käsig ausfällt ; sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf aus Benzol (Petroläther umkristallisiert. 4-Benzyloxy-34isopropylamino-äthyliden)- indol kristallisiert in Prismen vom Smp. 140-142 .
Zu einer warmen Lösung von 15,5 g Natriumcyanid in 155 cm3 Wasser lässt man eine Lösung von 9,7 g 4-Benzyloxy-3- (isopropylamino-äthyliden)-indol in 230 cm3 Athanol fliessen, rührt noch 20 Stunden im 850 warmen Bad, schüttelt dann zwischen Weinsäure und Chloroform aus und trocknet die Chloroformlösung über Pottasche. Man verdampft das Chloroform und kristallisiert das verbleibende rohe 2- [4'-Benzyloxy-indolyl- (3')]-propionitril aus Benzol Petroläther. Man erhält kurze, massive Prismen vom Smp. 99-100 .
Beispiel 2
4-Benzyloxy-monomethyltryptamin
5,8 g 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-acetonitril werden mit 12 g Kalilauge in 36 cm3 Athanol und 28 cm3 Wasser 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man versetzt hierauf mit 15 cm3 Eisessig und 150 cm3 Wasser und filtriert die ausgefallene 4-Benzyloxy indolyl- (3)-essigsäure ab. Umkristallisation aus wässrigem Methanol liefert Prismen und Platten vom Smp. 186-189 .
1,76 g 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-essigsäure werden mit 1, 48 g Phosphorpentachlorid in 50 cm3 Äther unter Eiskühlung gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist, hierauf ein Gemisch von 5 cm3 Methylamin und 10 cm3 Äther zugetropft und zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Das beim Verdampfen des Chloroforms verbleibende 4-Benzyloxyindolyl- (3)-essigsäure-monomethylamid kristallisiert aus Benzol in sechseckigen Platten vom Smp. 150 bis 153 .
Zu einer Lösung von 1,55 g 4-Benzyloxy-indolyl (3)-essigsäure-monomethylamid in 40 cm3 Tetrahydrofuran tropft man eine solche von 1,35 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 cm3 Tetrahydrofuran, rührt 17 Stunden bei einer Badtemperatur von 42 , zersetzt mit Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Ather und Weinsäurelösung aus. Die in üblicher Weise freigesetzten und isolierten basischen Reduktionsprodukte (4-Benzyloxy-monomethyl-tryptamin) kristallisieren aus Ather in massiven viereckigen Platten vom Smp. 105106 .
Kellersche Farbreaktion : olivbraun. van Urksche Farbreaktion : blau.
Das Ausgangsprodukt wird z. B. folgendermassen hergestellt : Eine Lösung von 8,9 g 4-Benzyloxy-indol in 40 cm3 Athanol/Eisessig 1 : 1 wird in eine eisgekühlte Lösung von 3,2 cm3 36 /oigem wässerigem Formaldehyd und 8,8 cm3 25"/oigem wässerigem Dimethylamin in 40 cm3 ÄthanollEisessig langsam unter Rühren eingetropft. Die klare Lösung wird noch 2 Stunden bei tiefer Temperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und mit 500 cm3 Wasser ver dünnt. Die trübe Lösung wird mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und alkalisch gemacht, wobei 4-Benzyloxy-gramin sich als ein öl ausscheidet, das bald erstarrt.
Nach Stehenlassen im Kühlschrank wird die Substanz mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Aus Chloroform sechseckige Blättchen vom Smp. 194-198 .
30 g 4-Benzyloxy-gramin werden unter energischem Rühren innerhalb 20 Minuten in 420 cm3 Methyljodid eingetragen. Nach 15 Stunden-Stehen bei 5 filtriert man das ausgeschiedene Jodmethylat ab, trocknet kurz bei 50 und erwärmt es dann unter kräftigem Rühren zusammen mit 60 g Natriumcyanid in 1,1 Liter Wasser 2 Stunden auf 80 . Das gebildete 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-acetonitril schüttelt man mit Chloroform aus.
Der Eindampfrückstand der getrockneten Chloroformlösung wird in 250 cm3 Ather aufgenommen, die Atherlösung filtriert, konzentriert und mit Petroläther verdünnt, wobei sich die Verbindung in kristallinem Zustand ausscheidet. 4-Benzyl oxy-indolyl- (3)-acetonitril kristallisiert aus Benzol in Polyedern vom Smp. 97-100 .
Beispiel 3 4-Benzyloxy-monoäthyltryptamin 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-acetonitril wird wie in Beispiel 2 beschrieben zu 4-Benzyloxy-indolyl-(3)- essigsäure verseift und diese analog Beispiel 2, unter Verwendung von Monoäthylamin statt Monomethylamin, in das 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-essigsäuremonoäthylamid übergeführt. Aus Benzol abgeschrägte Prismen vom Smp. 155-156 .
4-Benzyloxy-indolyl- (3)-essigsäure-monoäthyl- amid reduziert man nun nach Beispiel 2 mit Lithiumaluminiumhydrid zum 4-Benzyloxy-monoäthyl- tryptamin. Aus Ather Nadeln vom Smp. 97-100 .
Kellersche Farbreaktion : olivbraun. van Urksche Farbreaktion : blau.
Nach demselben Verfahren können noch z. B. folgende Verbindungen hergestellt werden :
4-Benzyloxy-3- (3'-dimethylamino-propyl)-indol, aus Benzol, Petroläther Prismen und Nadeln vom Smp. 84-86 .
Kellersche Farbreaktion : braungrün-bernstein- grün. van Urksche Farbreaktion : königsblau.
1-Methyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin, aus AtherlPetroläther Stäbchen vom Smp. 62-67 .
Kellersche Farbreaktion : grünlich, dann schwach braun. van Urksche Farbreaktion : schwach braun.
1-n-Butyl-4-benzyloxy-tryptamin, als Bioxalat Drusen vom Smp. 18182 aus Athanol.
Kellersche Farbreaktion : gelbbraun. van Urksche Farbreaktion : negativ.
1-Athyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin, als erstarrtes 01 Platten und massive Prismen vom Smp. 43-45 .
Kellersche Farbreaktion : negativ. van Urksche Farbreaktion : schwach rosa.
1-Benzyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin, Nadeln vom Smp. 87-88 aus BenzollPetroläther.
Kellersche Farbreaktion : grünlich, dann schwach braun. van Urksche Farbreaktion : schwach braun.