Verfahren zur Herstellung neuer basischer Indol-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Indol-Derivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher A für eine gerade oder verzweigte, aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehende, gesättigte Alkylenkette steht, R für eine Alkyl-oder Aralkylgruppe steht, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-oder Alkenyl-oder eine Aralkylgruppe, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder aber mit dem Stickstoffatom zusammen einen Pyrrolidin-, Piperidin-oder Morpholinring bilden.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein Nitril der allgemeinen Formel II,
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in welcher A, R und Rj obige Bedeutung besitzen, durch Alkalibehandlung zur entsprechenden Carbonsäure verseift, diese nach tJberführung in ein Carbonsäure-halogenid oder-azid mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
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zu einem Carbonsäureamid der allgemeinen Formel III
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umsetzt und dieses mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen obiger Formel I zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere weisen sie Serotonin-antagonistische Eigenschaften auf. Weiterhin wirken die Präparate fördernd auf spinale Reflexe und zeigen vorwiegend zentrale sympathicomimetische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen eignen sich z. B. als Stimulantien bei verschiedenen Formen psychischer Depression. Sie sollen in die Therapie eingeführt werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.
Die neuen in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Indol-Derivate sind bei Raumtemperatur feste kristallisierte Verbindungen. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, kri stallisierte, wasserlösliche Salze. In organischen Lö- sungsmitteln sind sie mässig bis leicht, in Wasser dagegen schwer löslich.
Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthal- tender Eisessig und konz. Schwefelsäure) geben sie eine positive Farbreaktion. Die van Urksche Farbreaktion (p-Dimethylamino-benzaldehyd und verd.
Schwefelsäure) fällt positiv aus.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt : Das Nitril wird zur entsprechenden Carbonsäure verseift und diese z. B. mit Thionyl- chlorid oder Phosphorpentachlorid in das Säure- chlorid übergeführt. Die Carbonsäure kann aber auch mit einem Diazoalkan verestert, der Ester durch Kochen mit wasserfreiem Hydrazin zum Säure- hydrazid umgesetzt und das Hydrazid mit salpetriger Säure in das Säureazid übergeführt werden. Das Säurechlorid oder Säureazid wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern direkt mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, z. B. in Atherlösung, versetzt.
Das entstandene Säureamid der Formel in wird in Ather-, Tetrahydrofuran-oder Dioxanlösung mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 35 bis etwa 60 behandelt. Die optimale Reaktionsdauer. beträgt 2 bis 5 Stunden ; bei längerer Reaktionsdauer oder höheren Temperaturen wird der als Schutzgruppe vorzugsweise verwendete Benzylrest R mehr oder weniger weitgehend abgespalten.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können z. B. folgendermassen hergestellt werden : Man setzt ein substituiertes Indol der allgemeinen Formel IV
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mit einem aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem primären Alkylamin, vorzugsweise Isopropyl-oder Isobutylamin, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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um und verkocht diese in wässriger oder alkoholischer Lösung mit einem Alkalicyanid. Man kann aber auch das Indol IV durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin in ein basisches Indol- Derivat der allgemeinen Formel VI,
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in welcher R'eine Dialkylaminogruppe oder den Rest eines sekundären cyclischen Amins bedeutet, überführen, das Indol-Derivat quartärisieren und die quartäre Verbindung, wie bereits erwähnt, mit einem Alkalicyanid verkochen.
Letztere Verfahrensvariante eignet sich jedoch nur zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II, in welcher A eine Methylengruppe bedeutet.
Zur Herstellung von Ausgangsprodukten mit einem Substituenten (R) in l-Stellung kann man auch so vorgehen, dass der Substituent nicht sogleich in das 4-substituierte Indol, z. B. 4-Benzyloxy-indol, eingeführt wird, sondern dass man seine Einführung auf der Stufe eines Insolyl- (3)-acetonitrils vornimmt.
Dazu wird folgendermassen verfahren :
Man setzt 4-Benzyloxy-indol mit Formaldehyd und einem sekundären Amin zu einem 4-Benzyloxy indolyl- (3)-methylamino-Derivat um, quartärisiert es, verkocht die quartäre Verbindung in wässriger oder alkoholischer Lösung mit einem Alkalicyanid zu 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-acetonitril und behandelt das Nitril entweder in flüssigem Ammoniak mit einem Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkyljodid in Gegenwart eines Alkaliamides oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Dimethylformamid, mit einem Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylhalogenid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 100 , und in Gegenwart eines Protonen-Acceptors, vorzugsweise Natriumhydrid.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1
4-Benzyloxy-3- (1'-dimethylamino-propyl-2')-indol
7,2 g 2- [4'-Benzyloxy-indolyl- (3')]-propionitril erhitzt man mit 14 g Kalilauge, 42 cm3 Athanol und 32 cm3 Wasser 18 Stunden unter Rückfluss, fügt dann 19 cm3 Eisessig hinzu, klärt durch Filtration durch Talk, versetzt mit 500 cm3 Wasser und schüttelt mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform verdampft und die so gewonnene rohe 2- (4'-Benzyl oxy-indolyl-3')-propionsäure wird nochmals zwischen Chloroform und Natronlauge ausgeschüttelt.
Die alkalische Phase wird sauer gestellt, mit Chloroform ausgeschüttelt und die nach Verdampfen des Chloroforms erhaltene reine 2- (4'-Benzyloxy-indolyl-3')-pro- pionsäure direkt weiter verarbeitet.
Eine Lösung von 3,9 g 2- (4'-Benzyloxy-indolyl 3')-propionsäure in 80 cm3 Methanol wird mit über 60 65 0 75 80 85 90 95 100 105 110 115 schüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, am Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 18 cm3 wasserfreiem Hydrazin 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten setzt man 55 cm3 Wasser hinzu, wobei das reine 2- (4'-Benzyl oxy-indolyl-3')-propionsäurehydrazid auskristallisiert.
Smp. 179-180 .
Man versetzt eine Lösung von 2,5 g 2- (4'-Benzyl oxy-indolyl-3')-propionsäure-hydrazid in 45 cm3 Dioxan mit 8,6 cm3 ln Natriumnitritlösung, tropft dann unter Rühren bei 0-5 10,3 cm3 ln Salzsäure hinzu, verdünnt nach 15 Minuten mit 90 cm3 Wasser und schüttelt mit Ather aus. Zu der über Pottasche getrockneten Atherlösung fügt man unter Rühren bei 0 langsam ein Gemisch von 10 g wasserfreiem Dimethylamin und 50 cm3 Ather, lässt 3 Stunden bei 0-5 stehen, wäscht dann mit Natriumbicarbonatlösung und verdampft den über Pottasche getrockneten Ather am Vakuum zur Trockne. Das dabei gewonnene 2- (4'-Benzyloxy-indolyl-3')-propionsäure- dimethylamid wird aus Ather kristallisiert und schmilzt bei 148-150 .
Zu einer Lösung von 2,5 g Lithiumaluminium- hydrid in 100 cm3 Ather fügt man eine Lösung von 1,64 g 2- (4'-Benzyloxy-indoIyl-3')-propionsäure-di- methylamid in 30 cm3 Tetrahydrofuran und 60 cm3 Ather und rührt 5 Stunden unter Rückfluss. Der Komplex und das überschüssige Reduktionsmittel werden mittels Methanol zersetzt, hierauf wird ge sättigte Natriumsulfatlösung zugefügt, filtriert und das Filtrat zwischen Weinsäure und Ather ausgeschüt- telt. Die in üblicher Weise freigesetzten und in Chloroform aufgenommenen Basen chromatographiert man an einer Säule von Aluminiumoxyd, wobei das 4-Benzyloxy-3-(1'-dimethylamino-propyl-2#)- indol mit Benzol ins Filtrat gewaschen wird.
Es bildet ein farbloses Harz, das sich nicht kristallisieren lässt.
Kellersche Farbreaktion : gelbstichig grün. van Urksche Farbreaktion : hellgrün.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermassen hergestellt :
Eine Lösung von 22,3 g 4-Benzyloxy-indol in 90 cm3 Eisessig wird bei 5-10 mit 6,5 g Isopropylamin, und hierauf bei 2-40 mit einem Gemisch von 4, 9 g Acetaldehyd und 20 cm3 Benzol versetzt, das Gemisch 3 Tage bei 5 stehengelassen, dann mit 1 Liter Wasser versetzt und durchgeschüttelt und durch Talk klar filtriert. Die gebildete Mannich-Base wird durch Alkalizugabe in Freiheit gesetzt, wobei sie käsig ausfällt ; sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf aus Benzol (Petroläther umkristallisiert. 4-Benzyloxy-34isopropylamino-äthyliden)- indol kristallisiert in Prismen vom Smp. 140-142 .
Zu einer warmen Lösung von 15,5 g Natriumcyanid in 155 cm3 Wasser lässt man eine Lösung von 9,7 g 4-Benzyloxy-3- (isopropylamino-äthyliden)-indol in 230 cm3 Athanol fliessen, rührt noch 20 Stunden im 850 warmen Bad, schüttelt dann zwischen Weinsäure und Chloroform aus und trocknet die Chloroformlösung über Pottasche. Man verdampft das Chloroform und kristallisiert das verbleibende rohe 2- [4'-Benzyloxy-indolyl- (3')]-propionitril aus Benzol Petroläther. Man erhält kurze, massive Prismen vom Smp. 99-100 .
Beispiel 2
4-Benzyloxy-monomethyltryptamin
5,8 g 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-acetonitril werden mit 12 g Kalilauge in 36 cm3 Athanol und 28 cm3 Wasser 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man versetzt hierauf mit 15 cm3 Eisessig und 150 cm3 Wasser und filtriert die ausgefallene 4-Benzyloxy indolyl- (3)-essigsäure ab. Umkristallisation aus wässrigem Methanol liefert Prismen und Platten vom Smp. 186-189 .
1,76 g 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-essigsäure werden mit 1, 48 g Phosphorpentachlorid in 50 cm3 Äther unter Eiskühlung gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist, hierauf ein Gemisch von 5 cm3 Methylamin und 10 cm3 Äther zugetropft und zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Das beim Verdampfen des Chloroforms verbleibende 4-Benzyloxyindolyl- (3)-essigsäure-monomethylamid kristallisiert aus Benzol in sechseckigen Platten vom Smp. 150 bis 153 .
Zu einer Lösung von 1,55 g 4-Benzyloxy-indolyl (3)-essigsäure-monomethylamid in 40 cm3 Tetrahydrofuran tropft man eine solche von 1,35 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 cm3 Tetrahydrofuran, rührt 17 Stunden bei einer Badtemperatur von 42 , zersetzt mit Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Ather und Weinsäurelösung aus. Die in üblicher Weise freigesetzten und isolierten basischen Reduktionsprodukte (4-Benzyloxy-monomethyl-tryptamin) kristallisieren aus Ather in massiven viereckigen Platten vom Smp. 105106 .
Kellersche Farbreaktion : olivbraun. van Urksche Farbreaktion : blau.
Das Ausgangsprodukt wird z. B. folgendermassen hergestellt : Eine Lösung von 8,9 g 4-Benzyloxy-indol in 40 cm3 Athanol/Eisessig 1 : 1 wird in eine eisgekühlte Lösung von 3,2 cm3 36 /oigem wässerigem Formaldehyd und 8,8 cm3 25"/oigem wässerigem Dimethylamin in 40 cm3 ÄthanollEisessig langsam unter Rühren eingetropft. Die klare Lösung wird noch 2 Stunden bei tiefer Temperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und mit 500 cm3 Wasser ver dünnt. Die trübe Lösung wird mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und alkalisch gemacht, wobei 4-Benzyloxy-gramin sich als ein öl ausscheidet, das bald erstarrt.
Nach Stehenlassen im Kühlschrank wird die Substanz mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Aus Chloroform sechseckige Blättchen vom Smp. 194-198 .
30 g 4-Benzyloxy-gramin werden unter energischem Rühren innerhalb 20 Minuten in 420 cm3 Methyljodid eingetragen. Nach 15 Stunden-Stehen bei 5 filtriert man das ausgeschiedene Jodmethylat ab, trocknet kurz bei 50 und erwärmt es dann unter kräftigem Rühren zusammen mit 60 g Natriumcyanid in 1,1 Liter Wasser 2 Stunden auf 80 . Das gebildete 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-acetonitril schüttelt man mit Chloroform aus.
Der Eindampfrückstand der getrockneten Chloroformlösung wird in 250 cm3 Ather aufgenommen, die Atherlösung filtriert, konzentriert und mit Petroläther verdünnt, wobei sich die Verbindung in kristallinem Zustand ausscheidet. 4-Benzyl oxy-indolyl- (3)-acetonitril kristallisiert aus Benzol in Polyedern vom Smp. 97-100 .
Beispiel 3 4-Benzyloxy-monoäthyltryptamin 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-acetonitril wird wie in Beispiel 2 beschrieben zu 4-Benzyloxy-indolyl-(3)- essigsäure verseift und diese analog Beispiel 2, unter Verwendung von Monoäthylamin statt Monomethylamin, in das 4-Benzyloxy-indolyl- (3)-essigsäuremonoäthylamid übergeführt. Aus Benzol abgeschrägte Prismen vom Smp. 155-156 .
4-Benzyloxy-indolyl- (3)-essigsäure-monoäthyl- amid reduziert man nun nach Beispiel 2 mit Lithiumaluminiumhydrid zum 4-Benzyloxy-monoäthyl- tryptamin. Aus Ather Nadeln vom Smp. 97-100 .
Kellersche Farbreaktion : olivbraun. van Urksche Farbreaktion : blau.
Nach demselben Verfahren können noch z. B. folgende Verbindungen hergestellt werden :
4-Benzyloxy-3- (3'-dimethylamino-propyl)-indol, aus Benzol, Petroläther Prismen und Nadeln vom Smp. 84-86 .
Kellersche Farbreaktion : braungrün-bernstein- grün. van Urksche Farbreaktion : königsblau.
1-Methyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin, aus AtherlPetroläther Stäbchen vom Smp. 62-67 .
Kellersche Farbreaktion : grünlich, dann schwach braun. van Urksche Farbreaktion : schwach braun.
1-n-Butyl-4-benzyloxy-tryptamin, als Bioxalat Drusen vom Smp. 18182 aus Athanol.
Kellersche Farbreaktion : gelbbraun. van Urksche Farbreaktion : negativ.
1-Athyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin, als erstarrtes 01 Platten und massive Prismen vom Smp. 43-45 .
Kellersche Farbreaktion : negativ. van Urksche Farbreaktion : schwach rosa.
1-Benzyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin, Nadeln vom Smp. 87-88 aus BenzollPetroläther.
Kellersche Farbreaktion : grünlich, dann schwach braun. van Urksche Farbreaktion : schwach braun.
Process for the preparation of new basic indole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new basic indole derivatives of the general formula I,
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in which A stands for a straight or branched, saturated alkylene chain consisting of 1 to 5 carbon atoms, R stands for an alkyl or aralkyl group, R3 a hydrogen atom or a lower alkyl or alkenyl or an aralkyl group, R2 and R3 are identical or different and each denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, or together with the nitrogen atom they form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring.
According to the invention, the compounds of the formula I are prepared by adding a nitrile of the general formula II,
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in which A, R and Rj have the above meaning, saponified by alkali treatment to give the corresponding carboxylic acid, this after conversion into a carboxylic acid halide or azide with ammonia or a primary or secondary amine of the general formula
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to a carboxamide of the general formula III
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and this reduced with lithium aluminum hydride.
The new compounds of the above formula I described in the examples below are distinguished by interesting, therapeutically utilizable pharmacodynamic properties. In particular, they have serotonin-antagonistic properties. Furthermore, the preparations have a promoting effect on spinal reflexes and show predominantly central sympathomimetic properties. The new compounds are suitable for. B. as stimulants in various forms of mental depression. They should be introduced into therapy, but they are also valuable intermediate products for the manufacture of drugs.
The new indole derivatives described in the examples below are solid crystallized compounds at room temperature. With inorganic and organic acids, they form stable, crystallized, water-soluble salts. They are moderately to slightly soluble in organic solvents, but sparingly soluble in water.
With the Keller reagent (glacial acetic acid and conc. Sulfuric acid containing ferric chloride) they give a positive color reaction. The van Urk color reaction (p-dimethylamino-benzaldehyde and dil.
Sulfuric acid) is positive.
The process is carried out as follows, for example: The nitrile is saponified to give the corresponding carboxylic acid and this z. B. converted into the acid chloride with thionyl chloride or phosphorus pentachloride. The carboxylic acid can, however, also be esterified with a diazoalkane, the ester can be converted to the acid hydrazide by boiling with anhydrous hydrazine and the hydrazide can be converted into the acid azide with nitrous acid. The acid chloride or acid azide is preferably not isolated, but directly with ammonia or a primary or secondary amine, e.g. B. in ethereal solution.
The resulting acid amide of the formula in is treated with lithium aluminum hydride at a temperature of 35 to about 60 in an ether, tetrahydrofuran or dioxane solution. The optimal reaction time. is 2 to 5 hours; in the case of a longer reaction time or higher temperatures, the benzyl radical R, which is preferably used as a protective group, is more or less largely split off.
The starting products of formula II can, for. B. be prepared as follows: A substituted indole of the general formula IV is used
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with an aliphatic aldehyde having 2 to 5 carbon atoms and a primary alkylamine, preferably isopropylamine or isobutylamine, to form a compound of the general formula V
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around and boiled this in an aqueous or alcoholic solution with an alkali metal cyanide. But you can also the indole IV by reaction with formaldehyde and a secondary amine in a basic indole derivative of the general formula VI,
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in which R 'denotes a dialkylamino group or the residue of a secondary cyclic amine, convert, quaternize the indole derivative and, as already mentioned, boil the quaternary compound with an alkali metal cyanide.
However, the latter process variant is only suitable for the preparation of the starting products of the formula II in which A is a methylene group.
To prepare starting products with a substituent (R) in the l-position, one can also proceed in such a way that the substituent is not immediately converted into the 4-substituted indole, e.g. B. 4-benzyloxy-indole, is introduced, but that one makes its introduction at the stage of an insolyl- (3) -acetonitrile.
To do this, proceed as follows:
4-Benzyloxy-indole is reacted with formaldehyde and a secondary amine to give a 4-benzyloxy-indolyl- (3) -methylamino derivative, it is quaternized, and the quaternary compound is boiled in aqueous or alcoholic solution with an alkali metal cyanide to give 4-benzyloxy-indolyl - (3) -acetonitrile and treats the nitrile either in liquid ammonia with an alkyl, alkenyl or aralkyl iodide in the presence of an alkali amide or in an inert organic solvent, preferably in the presence of dimethylformamide, with an alkyl, alkenyl or aralkyl halide elevated temperature, preferably between 50 and 100, and in the presence of a proton acceptor, preferably sodium hydride.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are uncorrected.
example 1
4-Benzyloxy-3- (1'-dimethylamino-propyl-2 ') indole
7.2 g of 2- [4'-benzyloxy-indolyl- (3 ')] propionitrile are refluxed with 14 g of potassium hydroxide solution, 42 cm3 of ethanol and 32 cm3 of water for 18 hours, then 19 cm3 of glacial acetic acid are added, clarified by filtration by talc, mixed with 500 cm3 of water and shaken out with chloroform. The chloroform solution is dried over sodium sulfate, the chloroform is evaporated and the crude 2- (4'-benzyl oxy-indolyl-3 ') - propionic acid thus obtained is shaken out again between chloroform and sodium hydroxide solution.
The alkaline phase is made acidic, extracted with chloroform and the pure 2- (4'-benzyloxy-indolyl-3 ') propionic acid obtained after evaporation of the chloroform is processed further directly.
A solution of 3.9 g of 2- (4'-benzyloxy-indolyl 3 ') -propionic acid in 80 cm3 of methanol is mixed with more than 60 65 0 75 80 85 90 95 100 105 110 115 solution of ethereal diazomethane solution and left to stand for 30 minutes at room temperature , evaporated to dryness in a vacuum and the residue was refluxed with 18 cm3 of anhydrous hydrazine for 2 hours. After cooling, 55 cm3 of water are added, the pure 2- (4'-benzyl oxy-indolyl-3 ') propionic acid hydrazide crystallizing out.
M.p. 179-180.
A solution of 2.5 g of 2- (4'-benzyl oxy-indolyl-3 ') propionic acid hydrazide in 45 cm 3 of dioxane is mixed with 8.6 cm 3 of sodium nitrite solution, then added dropwise with stirring at 0-5 10.3 Add cm3 of hydrochloric acid, dilute after 15 minutes with 90 cm3 of water and shake out with ether. A mixture of 10 g of anhydrous dimethylamine and 50 cm3 of ether is slowly added to the ether solution dried over potash with stirring at 0, left to stand for 3 hours at 0-5, then washed with sodium bicarbonate solution and the ether dried over potash is evaporated to dryness in vacuo. The 2- (4'-benzyloxy-indolyl-3 ') -propionic acid dimethylamide obtained is crystallized from ether and melts at 148-150.
A solution of 1.64 g of 2- (4'-benzyloxy-indolyl-3 ') propionic acid dimethylamide in 30 cm3 of tetrahydrofuran and 60 cm3 is added to a solution of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of ether Ether and stir under reflux for 5 hours. The complex and the excess reducing agent are decomposed using methanol, then saturated sodium sulfate solution is added, filtered and the filtrate is shaken between tartaric acid and ether. The bases released in the usual way and taken up in chloroform are chromatographed on a column of aluminum oxide, the 4-benzyloxy-3- (1'-dimethylamino-propyl-2 #) - indole being washed into the filtrate with benzene.
It forms a colorless resin that cannot be crystallized.
Keller's color reaction: yellowish green. van Urk's color reaction: light green.
The starting product is manufactured as follows:
A solution of 22.3 g of 4-benzyloxy-indole in 90 cm3 of glacial acetic acid is mixed with 6.5 g of isopropylamine at 5-10, and then with a mixture of 4.9 g of acetaldehyde and 20 cm3 of benzene at 2-40 The mixture is left to stand for 3 days at 5, then 1 liter of water is added, the mixture is shaken and filtered through talc until clear. The Mannich base formed is set free by the addition of alkali, whereby it turns out cheesy; it is filtered off, washed with water, dried and then recrystallized from benzene (petroleum ether. 4-benzyloxy-34isopropylamino-ethylidene) indole crystallizes in prisms with a melting point of 140-142.
A solution of 9.7 g of 4-benzyloxy-3- (isopropylamino-ethylidene) indole in 230 cm3 of ethanol is allowed to flow into a warm solution of 15.5 g of sodium cyanide in 155 cm3 of water, and the mixture is stirred in a 850 warm bath for a further 20 hours , then shakes between tartaric acid and chloroform and dries the chloroform solution over potash. The chloroform is evaporated and the remaining crude 2- [4'-benzyloxy-indolyl- (3 ')] -propionitrile is crystallized from benzene petroleum ether. Short, massive prisms with a melting point of 99-100 are obtained.
Example 2
4-benzyloxy-monomethyltryptamine
5.8 g of 4-benzyloxy-indolyl- (3) -acetonitrile are refluxed with 12 g of potassium hydroxide solution in 36 cm3 of ethanol and 28 cm3 of water for 15 hours. 15 cm3 of glacial acetic acid and 150 cm3 of water are then added and the precipitated 4-benzyloxyindolyl- (3) acetic acid is filtered off. Recrystallization from aqueous methanol gives prisms and plates with a melting point of 186-189.
1.76 g of 4-benzyloxy-indolyl- (3) -acetic acid are stirred with 1.48 g of phosphorus pentachloride in 50 cm3 of ether while cooling with ice until everything has dissolved, then a mixture of 5 cm3 of methylamine and 10 cm3 of ether is added dropwise and shaken between water and chloroform. The 4-benzyloxyindolyl- (3) -acetic acid monomethylamide remaining on evaporation of the chloroform crystallizes from benzene in hexagonal plates with a melting point of 150 to 153.
A solution of 1.55 g of 4-benzyloxy-indolyl (3) -acetic acid monomethylamide in 40 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 1.35 g of lithium aluminum hydride in 40 cm3 of tetrahydrofuran, stirred for 17 hours at a bath temperature of 42, and decomposed Methanol and saturated sodium sulphate solution, filtered and shaken the filtrate between ether and tartaric acid solution. The basic reduction products (4-benzyloxy-monomethyl-tryptamine) released and isolated in the usual way crystallize from ether in massive square plates with a melting point of 105106.
Keller's color reaction: olive brown. van Urk's color reaction: blue.
The starting product is z. B. prepared as follows: A solution of 8.9 g of 4-benzyloxy-indole in 40 cm3 of ethanol / glacial acetic acid 1: 1 is poured into an ice-cooled solution of 3.2 cm3 of 36% aqueous formaldehyde and 8.8 cm3 of 25 "/% Aqueous dimethylamine in 40 cm3 of ethanolic acetic acid is slowly added dropwise with stirring. The clear solution is stirred for a further 2 hours at low temperature, left to stand overnight and diluted with 500 cm3 of water. The cloudy solution is cleaned with activated charcoal, filtered and made alkaline, whereby 4- Benzyloxy-gramin is excreted as an oil that soon solidifies.
After standing in the refrigerator, the substance is washed with water, dried and recrystallized. Hexagonal leaflets made from chloroform, m.p. 194-198.
30 g of 4-benzyloxy-gramin are introduced into 420 cm3 of methyl iodide within 20 minutes with vigorous stirring. After standing at 5 for 15 hours, the precipitated iodine methylate is filtered off, dried briefly at 50 and then heated to 80 for 2 hours with vigorous stirring together with 60 g of sodium cyanide in 1.1 liters of water. The 4-benzyloxy-indolyl- (3) -acetonitrile formed is extracted with chloroform.
The evaporation residue of the dried chloroform solution is taken up in 250 cm3 of ether, the ether solution is filtered, concentrated and diluted with petroleum ether, the compound separating out in a crystalline state. 4-Benzyl oxy-indolyl- (3) -acetonitrile crystallizes from benzene in polyhedra with a melting point of 97-100.
Example 3 4-Benzyloxy-monoäthyltryptamine 4-Benzyloxy-indolyl- (3) -acetonitrile is saponified as described in Example 2 to give 4-benzyloxy-indolyl- (3) - acetic acid and this is saponified analogously to Example 2, using monoethylamine instead of monomethylamine, converted into 4-benzyloxy-indolyl- (3) -acetic acid monoethylamide. Benzene beveled prisms of m.p. 155-156.
4-Benzyloxy-indolyl- (3) -acetic acid monoethyl amide is now reduced according to Example 2 with lithium aluminum hydride to give 4-benzyloxy monoethyl tryptamine. From ether needles of m.p. 97-100.
Keller's color reaction: olive brown. van Urk's color reaction: blue.
Using the same procedure, z. B. the following connections are established:
4-Benzyloxy-3- (3'-dimethylamino-propyl) -indole, from benzene, petroleum ether prisms and needles with a melting point of 84-86.
Keller's color reaction: brown-green-amber-green. van Urk's color reaction: royal blue.
1-methyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamine, from ether / petroleum ether rods of melting point 62-67.
Keller's color reaction: greenish, then pale brown. van Urk's color reaction: pale brown.
1-n-Butyl-4-benzyloxy-tryptamine, as bioxalate drusen with a melting point of 18182 from ethanol.
Keller's color reaction: yellow-brown. van Urk color reaction: negative.
1-Ethyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamine, as solidified 01 plates and massive prisms of melting point 43-45.
Keller's color reaction: negative. van Urk's color reaction: pale pink.
1-Benzyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamine, needles with a melting point of 87-88 made from benzene petroleum ether.
Keller's color reaction: greenish, then pale brown. van Urk's color reaction: pale brown.