AT242129B - Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls substituierter 3-(Β-Aminoäthyl)-benzofurane und deren Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls substituierter 3-(Β-Aminoäthyl)-benzofurane und deren SalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls substituierter 3- (ss-Aminoäthyl)-benzofurane und deren Salze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gegebenenfalls substituierter 3- (ss-Aminoäthyl)- - benzofurane der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin das Symbol R für den Methoxyrest, den Benzyloxy-, Benzyl-oder Benzhydrylrest, die gegebenenfalls ein Halogen, eine Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen, die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die Hydroxyoder die Methoxygruppe tragen können, ferner für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Alkylamino-, Aralkylaminogruppe, einen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, eine Amino- oder Nitrogruppe steht,
1\ einen gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Halogen substituierten Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen, durch ein Halogen, eine Amino- oder Nitrogruppe, die Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest und R3 Wasserstoff, den Rest einer gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Halogen substituierten aliphatischen Carbonsäure bis zu 5 C-Atomen oder einer aromatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls ein Halogen, eine Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen, die Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder die Methoxygruppe tragen kann, bedeuten, und deren Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Benzofurancarbonsäure der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin Rl und R, die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit Dimethylamin in das entsprechende Benzofuran-3-carbonsäuredimethylamid der allgemeinen Formel :
EMI1.3
überführt, dieses dann mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden 3-Dimethylaminomethyl-benzofuran der allgemeinen Formel :
EMI1.4
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reduziert, diese Verbindung mit Methyljodid in das quaternäre Ammoniumjodid der allgemeinen Formel :
EMI2.1
umgewandelt, das erhaltene 3-Dimethylaminomethyl-benzofuranmethojodid-Derivat mit Natriumcyanid zum entsprechenden 3-Cyanomethylbenzofuran der allgemeinen Formel :
(Benzofuran-3)-CH2-CN umgesetzt, dieses oder gegebenenfalls ein daraus durch teilweise Hydrolyse erhaltenes entsprechendes 3-Carbonamidomethylbenzofuran der allgemeinen Formel : (Benzofuran-3)-CHi-CO-NH., mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das so erhaltene 3-(ss-Aminoäthyl)-benzofuran-Derivat der allgemeinen Formel : (Benzofuran-3)-CH-CH2-NH2 entweder in ein Salz übergeführt und als solches isoliert wird oder mit einer in der angegebenen Weise gegebenenfalls substituierten aliphatischen Carbonsäure bis zu 5 C-Atomen oder mit einerin der angegebenen Weise gegebenenfalls substituierten aromatischen Carbonsäure zum entsprechenden 3- (8 -Acylamino- athyl)-benzofuran der allgemeinen Formel :
(Benzofuran-3)-CH-CH2-NH-Acyl umgesetzt, und diese, gegebenenfalls in das in 5-Stellung hydroxylierte 3-(ss-Acylaminoäthyl)-benzofuran umgewandelt oder, wenn Rl einen basischen Substituenten bedeutet, in ein Salz übergeführt wird.
Als reaktionsfähiges Derivat der angegebenen Benzofuran-3-carbonsäuren kann z. B. das Säurechlorid, aber auch ein niederer Alkylester, z. B. der Äthylester verwendet werden, der in üblicher Weise mit Dimethylamin umgesetzt wird. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung in einem neutralen organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt und der sich bildende Chlorwasserstoff durch überschüssiges Amin gebunden. Die Isolierung des gebildeten Amids erfolgt erfindungsgemäss mit mindestens 90% Ausbeute.
Die anschliessende Reduktion des erhaltenen Dimethylamids mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorteilhafterweise bei erhöhter Tem- peratur.
Nach dem in üblicher Weise erfolgten Aufarbeiten erhält man das entsprechende 3-Dimethylaminomethylbenzofuran in Ausbeuten von mindestens 900/0. Die Umsetzung des daraus durch Reaktion mit Methyljodid erhältlichen und in üblicher Weise isolierten quaternären Ammoniumjodids mit Natriumcyanid wird in einem stark polaren, hochsiedenden Lösungsmittel, etwa Dimethylformamid, bei Temperaturen von 100 bis 1500C unter Eliminierung der quaternären Ammoniumgruppe durchgeführt und das entstande-
EMI2.2
enthaltenden aliphatischen oder mit einer aromatischen Carbonsäure der angegebenen Art in das entsprechenue 3- (ss-Aeylqminoäthyl)-benzofuran um.
Hieraus werden durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure die analogen Salze hergestellt, sofern R für einen der angeführten basischen Substituenten steht.
Die Umwandlung des erhaltenen 3- (ss-Acylaminoäthyl)-benzofurans in das entsprechende 5-Hydroxy-
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EMI3.1
3- (ss-Acylaminoäthyl)-benzofuranBenzylamino- und Methoxygruppe steht, nach bekannten Methoden. Besonders vorteilhaft gelingt dies, wenn Rl für eine unsubstituierte Benzyloxygruppe steht, die durch katalytisch erregten Wasserstoff unter Abspaltung von Toluol in die Hydroxygruppe überführt wird, wobei als Lösungsmittel wie üblich Methanol verwendet wird. Nach dem Aufarbeiten wird das entsprechende in 5-Stellung hydroxylierte Produkt in Ausbeuten von mindestens 80% erhalten.
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterialien verwendeten Ben- zofuran-3-carbonsäuren der angegebenen Art können z. B. durch Kondensation von p-Chinon mit geeignet substituierten ss-Ketonsäurealkylestern in Gegenwart von Zinkchlorid, nachfolgende Verseifung und gegebenenfalls weitere Umwandlung der so erhaltenen gegebenenfalls in 2-Stellung substituierten 5-Hy- droxy-benzofuran-3-carbonsäuren in üblicher Weise erhalten werden. Ein solches Verfahren ist jedoch nicht Gegenstand der Erfindung. Sowohl Ausgangs- wie Zwischen- und Endprodukte sind neu.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Besonders ausgeprägt sind ihre sedativen Eigenschaften, wie durch Verlängerung der Hexobarbitalschlafdauer nach intraperitonealer Applikation bei Mäusen festgestellt wurde.
Beispiel l : a) 2-Methyl-. 5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäuredimethylamid.
40,5 g (0,1436 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran-3-carbonsäure werden in 600 ml absol. Benzol mittels 30 g Thionylchlorid und 2 ml Dimethylformamid, gelöst in 400 ml Benzol durch zweistündiges Kochen unter Rückfluss in das Säurechlorid überführt, vom Lösungsmittel und Thionylchlorid durch Destillation befreit und in 750 ml absol. Äther suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren fügt man nun eine aus 100 g (1, 2 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 300 ml absol. Äther hergestellte Dimethylaminlösung zu und rührt noch 2 h bei Zimmertemperatur nach. Die Ätherphase wird portionsweise mit insgesamt 400 ml Wasser gewaschen, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Äther ab.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wonach man 42g (94% d. Th.) des oben genannten Dimethylamids vom Fp. 89 - 900C erhält. b) 2-Methyl-3-dimethylaminomethyl-5-benzyloxybenzofuran.
In einem Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter versehen ist, rührt man eine Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absol. Dioxan bei 900C und tropft hiebei innerhalb von 2 h eine Lösung von 20 g (0,0647 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxybenzofuran- - 3-carbonsäuredimethylamid in 100 ml absol. Dioxan hinzu. Das Rühren wird bei der angegebenen Tem-
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wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält so 17,8 g (930/0) des obigen Amins als Öl. c) 2-Methyl-3-dimethylaminomethyl-5-benzyloxybenzofuran-methojodid.
9, 8 g (0,0332 Mol) des nach b) erhaltenen rohen Reduktionsproduktes werden mit etwas absol. Äther verdünnt und in eine Lösung von 6,0 g (0,042 Mol) Methyljodid in 50 ml absol. Äther unter Rühren und Wasserkühlung langsam eingetropft. Nach Stehen über Nacht wird vom ausgeschiedenen Methojodid abgesaugt und dieses aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 12,0 g (820/0) des obigen Produktes vom Fp. 213-2140C. d) 2-Methyl-3 -cyanomethyl-5-benzyloxybenzofuran.
Man erhitzt 30 g (0,0686 Mol) des nach c) erhaltenen quaternären Salzes mit 13,4 g (0,273 Mol) NaCN in 180 ml Dimethylformamid 4 h auf 140-150 C, giesst nach dem Abkühlen in Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach dessen Abdampfen wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wonach man 15,5 g (81'b d. Th.) des obigen Nitrils vom Fp. 90 - 910C erhält. e) 2-Methyl-3- (ss-aminoäthyl)-5-benzyloxybenzofuran-hydrochlorid.
In einem Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler (Natronkalkrohr) versehen ist, gibt man eine Suspension von 5,5 g (0,145 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absol. Äther und tropft unter Rühren bei 200C eine Lösung von 14 g (0,0505 Mol) des nach d) erhaltenen Nitrils in 450 ml absol. Äther hinzu. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 4 h unter Rückfluss gekocht und nach dem Erkalten unter Stickstoff vorsichtig mit Wasser überschüssige Reduktionsmittel zersetzt. Vom anorganischen Rückstand wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man löst den Rückstand in absol.
Benzol und versetzt mit wasserfreier alkoholischer HCI bis zum PH 3. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert, wonach man 10,2 g (630/0 d. Th.) des Aminhydrochlorids vom Fp. 229 - 2300C erhält. f) 2-Methyl-3 (ss-N-carbäthoxyaminoäthyl)-5-benzyloxybenzofuran.
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Zur Lösung von 7,7 g (0, 0242 Mol) Aminhydrochlorid gemäss e) in 150 ml Benzol gibt man unter Eiskühlung 4, 9 g (0, 0484 Mol) Triäthylamin, rührt und tropft dann eine benzolische Lösung von 2, 6 g
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gossen, die benzolische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Es verbleibt ein Rückstand, der aus Cyclohexan-Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute 3,5 g (41je) des Urethans vom Fp. = 79-80 C. g) 2-Methyl-3- (ss-N-acetylaminoäthyl)-5-benzyloxybenzofuran.
Man gibt 23 g (0, 082 Mol) Base gemäss e) und 82 g (0,8 Mol) Acetanhydrid zusammen, wobei Erwärmung eintritt. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man noch 1 h auf 80 - 900C und lässt dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung gekühlt und unter Rühren mit 230 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, in Essig-
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ladiumkohle und Wasserstoff unter normalen Bedingungen hydriert. Dauer 6 h, Verbrauch 460 ml H. Man filtriert vom Katalysator ab, engt die methanolische Lösung ein und kristallisiert aus dem gleichen Lösungsmittel um. Fp. = 179-180 C. Ausbeute 3,8 g (88go). i) 2-Methyl-3-(ss-aminoäthyl)-5-hydroxybenzofuran-hydrochlorid.
Zur Durchführung dieser Debenzylierung werden 7, 0 g (0, 022 Mol) Aminhydrochlorid gemäss e), 3,5 g 5% igue Palladiumkohle und 250 ml Methanol verwendet. Nach Aufnahme von 550 ml Wasserstoff und Aufarbeiten wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4 g (80%) Endprodukt vom Fp. = 264 bis 2650C.
Beispiel 2 : a) 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäuredimethylamid.
Aus 20,0 g (0,097 Mol) 2-Methyl-5-methoxybenzofuran-3-carbonsäure und 19, 0 g Thionylchlorid in 300 ml absol. Benzol und 2 ml Dimethylformamid stellt man das Säurechlorid analog Beispiel la) her und überführt es nach gleicher Vorschrift mit Dimethylamin (hergestellt aus 65 g Dimethylaminhydrochlorid) in absol. ätherischer Lösung in das Säureamid. Ausbeute 15,, 1 g (67go). Kp. = (0, 4 mm Hg) : 142 bis 144 C. b) 2-Methyl-3-dimethylaminomethyl-5-methoxybenzofuran-methojodid.
Die Reduktion von 15,0 g (0,0643 Mol) Säureamid des Beispiels 2a) mit 8 g (0,21 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in insgesamt 700ml absol. Dioxan ergibt analog Beispiel 1b) 13,8 g 2-Methyl-3-dimethylaminomethyl-5-methoxybenzofuran in Form eines Öls. Daraus erhält man analog Beispiel Ic) mittels 14, 2 g (0, 1 Mol) Methyljodid in 18 ml absol. Äther das quaternäre Salz. Es wird aus Methanol umkristallisiert. Fp. = 2240C, Ausbeute 16 g (69% bezogen auf eingesetztes Dimethylamid). c) 2-Methyl-3-cyanomethyl-5-methoxybenzofuran.
14,8 g (0,041 Mol) Methojodid des Beispiels 2b) werden mit 8,4 g (0,18 Mol) NaCN in 100 ml Dimethylformamid 4 h unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegossen, wobei ein Teil des gebildeten Nitrils bereits ausfällt. Das Filtrat wird mit Essigester extrahiert, eingedampft und der Rückstand mit dem oben erhaltenen Niederschlag aus wenig Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6, 1 g (740/o). Fp. = 9 7-9 7, 50C- d) 2-Methyl-3-(ss-aminoäthyl)-5-methoxybenzofuran-hydrochlorid.
Wie im Beispiel le) beschrieben, erhält man durch Reduktion von 10, 6 g (0,0528 Mol) Nitril des Beispiels 2b) mit 6 g (0,158 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in insgesamt 550 ml absol. Äther das obengenannte Aminhydrochlorid. Es wird aus absol. Alkohol-Äther umkristallisiert. Fp. = 253-254 C. Ausbeute 6,4 g (50%). e) 2-Methyl-3- (ss-N-aeetylaminoäthyl)-5-methoxybenzofuran.
Analog Beispiel 19) erhält man aus durch Reduktion von 16,2 g (0,08 Mol) 2-Methyl-3-cyanome- thyl-5-methoxybenzofuran mit Lithiumaluminiumhydrid gemäss Beispiel 2d) erhaltener Base und 60 g Acetanhydrid unter Stickstoff die N-Acetylverbindung. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert.
Fp. = 138-139 C. Ausbeute 10, 4 g (52, 5%).
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spiel 2d) werden mit (0,063 Mol) Chlorkohlensäureäthylester, 6,7 g (0,063 Mol) Natriumcarbonat und 200 ml Wasser bei 00C 1 h kräftig gerührt. Vom entstandenen Reaktionsprodukt wird abgesaugt, dieses in Benzol aufgenommen und mit kalter 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Benzols wird der
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Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 11,3 g zo d. Th.), Fp. 73-74, 50C. g) 2-Methyl-5-hydroxy-3-(N-carbäthoxy-ss-aminoäthyl)-benzofuran.
Wie im Beispiel lh beschrieben, erhält man durch Hydrieren von 6,8 g (0, 01925 Mol) 2-Methyl-5-
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Eine Lösung von 12,0 g (0,316 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in zirka 300 ml absol. Dioxan wird unter Rückfluss erhitzt, gerührt und dabei innerhalb 1 h mit einer Lösung von 6, 0 g (0,0342 Mol) Benzofuran-3-essigsäureamid in zirka 300 ml absol. Dioxan versetzt und noch weitere 15 h gekocht. Die erkaltete Reaktionslösung wird unter Stickstoff vorsichtig mit feuchtem Dioxan versetzt und dann vom anorganischen Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird getrocknet und Dioxan abgedampft.
Claims (1)
- Der obige Rückstand wird in absol. Äther gelöst, mit Tierkohle behandelt und das klare Filtrat mit absol. alkohol. HG l versetzt. Hiebei fällt das Hydrochlorid des 3-ss-Aminoäthylbenzofurans aus. Es wird abgesaugt und aus absol. Alkohol-Äther umkristallisiert. Fp. = 189-1900C-Ausbeute 1, 07 g zozo PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls substituierter 3- (ss-Aminoäthyl)-benzofuraneder allgemeinen Formel :EMI5.2 worin das Symbol R für den Methoxyrest, den Benzyloxy-, Benzyl- oder Benzhydrylrest, die gegebenenfalls ein Halogen, eine Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen, die Nitrogruppe, dieAminogruppe, die Hydroxyoder die Methoxygruppe tragen können, ferner für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Alkylamino-, Aralkylaminogruppe, einen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, eine Amino- oder Nitrogruppe steht, einen gegebenenfalls gé''1Z oder teilweise durch Halogen substituierten Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen, durch ein Halogen, eine Amino- oder Nitrogruppe, die Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest und R, Wasserstoff,den Rest einer gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Halogen substituierten aliphatischen Carbonsäure bis zu 5 C-Atomen, oder einer aromatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls ein Halogen, eine Alkylgruppe bis zu 5 C-Atomen, die Nitro-, Amino-, Hydroxy- oder die Methoxygruppe tragen kann, bedeuten, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Benzofurancarbonsäure der allgemeinen Formel: EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 umgewandelt, das erhaltene 3-Dimethylaminomethyl-benzofuranmethojodid-Derivat mit Natriumcyanid zum entsprechenden 3-Cyanomethylbenzofuran der allgemeinen Formel :(Benzofuran-3)-CH2-CN umgesetzt, dieses oder gegebenenfalls ein daraus durch teilweise Hydrolyse erhaltenes entsprechendes 3-Carbonamidomethylbenzofuran der allgemeinen Formel : (Benzofuran-3)-CH-CO-NH mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das so erhaltene 3-(ss-Aminoäthyl)-benzofuran-Derivat der allgemeinen Formel : (Benzofuran-3)-CH-CH-NH entweder in ein Salz übergeführt und als solches isoliert wird oder mit einer in der angegebenen Weise gegebenenfalls substituierten aliphatischen Carbonsäure bis zu 5 C-Atomen oder mit einer in der angegebenen Weise gegebenenfalls substituierten aromatischen Carbonsäure zum entsprechenden 3- (0-Acylamino- äthyl)-benzofuran der allgemeinen Formel : EMI6.3
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