-
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbonsäureamiden
Gegenstand des Patents 955 770 ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Carbonsäureamiden, wobei man i-Amino-¢-nitro-6-alkylbenzole halogeniert,
die erhaltenen i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren
acyliert, die Umsetzungsprodukte zu i-(Halogenacylamino)-2-halogen-4-amino-6-alkylbenzolen
reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert, entaminiert und die so gebildeten
i-(Halogenacylamino)-2-halogen-6-alkylbenzole mit Ammoniak oder primären oder sekundären
Aminen umsetzt und gegebenenfalls die i-(Aminoacylamino)-2-halogen-6-älkylbenzole
mit alkylierenden Mitteln behandelt.
-
In vorteilhafter Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patent
955 770 wurde nun gefunden, daß man basisch substituierte Säureanilide mit
besseren Ausbeuten herstellen kann, indem man i-Arnino-4-nitro-6-alkylbenzole halogeniert,
die i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren
acyliert, nunmehr erst die erhaltenen Verbindungen mit Ammoniak, primären oder sekundären
Aminen umsetzt, dann die Nitrogruppe der gebildeten i-(Aminoacylamino)-
2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole
zur Aminogruppe reduziert, diese nach Überführung in die Diazoniumgruppe abspaltet
und gegebenenfalls die erhaltenen i-(Aminoacylamino)-2-halogen-6-alkylbenzole mit
alkylierenden Mitteln behandelt.
-
Das vorliegende Verfahren, hat gegenüber dem Verfahren des Patents
955 77o den Vorteil, daß bei der Reduktion der i-(AlkylaTninoacylamino)-2-halogen-4-nitro-6-alkylverbindungen
zu den entsprechenden 4-Aminoverbindungen Nebenreaktionen weitgehend ausgeschlossen
sind, während bei der Reduktion der entsprechenden i-Chloracylaminoverbindungen
infolge des beweglichen Chlor atoms des Carbonsäurerestes eine Einwirkung auf die
gebildete aromatische Aminogruppe stattfinden kann. Somit läßt sich durch das Verfahren
gemäß der vorliegenden Erfindung eine Steigerung der Gesamtausbeute des Verfahrens
erzielen.
-
Als i-Amino-4-nitro-6-alkylbenzole kommen solche in Betracht, die
niedere Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, enthalten.
Als Halogene kommen Chlor oder Brom in Frage. Die Herstellung der i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole
erfolgt in an sich bekannter Weise (vgl. z. B. Beilstein, Handbuch der Organischen
Chemie, Hptw., Bd.12, S. 8q:9 und 851).
-
Als niedrigmolekulare Halogenfettsäuren seien beispielsweise genannt
Chlöressigsäure, a-Chlorpropionsäure, ß-Chlorpropionsäure, a-, ß- oder y-Chlorbuttersäure
sowie die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen. Zweckmäßig verwendet man zur
Acylierung Derivate der Halogenfettsäuren, beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride
und Säureester.
-
Als- primäre oder sekundäre Amine kommen z. B. in Frage Monomethylamin,
Monoäthylamin, Monopropylamin, Monobutylamin,Monoisobutylamin, Monohexylamin, Dimethylamin,
Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylbenzylamin und Cyclohexylamin. Ferner
kommen hydrierte heterocyclische Ringsysteme, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin
oder Methylpiperidin, in Betracht.
-
Die Reaktion verläuft z. B. nach folgendem Schema:
Die Umsetzung der i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit den Halogencarbonsäurederivaten
wird zweckmäßig durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel
durchgeführt. Als solche kommen beispielsweise in Betracht aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol, Tohiol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. Man kann
aber auch ohne Verdünnungsmittel direkt mit einem Überschuß von beispielsweise Chloressigsäurechlorid
arbeiten. Bei dieser Arbeitsweise wird der entstehende Chlorwasserstoff durch Erhitzen
ausgetrieben.
-
Der Austausch des endständigen Halogenatoms in den erhaltenen i-(Halogenacylamino)-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzolen
gegen die Aminogruppe bzw. eine alkylierte Aminogruppe kann sowohl in Gegenwart
als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln bei Zimmertemperatur oder auch bei
erhöhter Temperatur durchgeführt werden; vorteilhaft arbeitet man bei 4o bis 6o°.
Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise genannt Benzol, Toluol und Xylol. Die
Umsetzung mit Ammoniak erfolgt am zweckmäßigsten in einem Lösungsmittel, vorteilhaft
in Methanol. Soweit sich der Umsetzung in dieser Stufe eine Alkylierung anschließen
soll, kann diese in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkylhalogeniden,
vorgenommen werden.
-
Die Reduktion der Nitrogruppe der erhaltenen i-(Aminoacylamino)- bzw.
i-(Alkylaminoacylamino)-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole muß unter solchen Bedingungen
vorgenommen werden, daß das kernständige Halogenatom nicht reduziert wird.
-
Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Frage Eisen + Eisessig
oder Natriumdithionit. Mit Vorteil lä.ßt sich eine katalytische Hydrierung vornehmen,
die mit Raney-Nickel als .Katalysator bei Zimmertemperatur oder bei schwach erhöhter
Temperatur, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wobei man vorteilhaft Methanol verwendet,
durchgeführt werden kann. Ebenso kann man in alkalischem Medium mit Schwefelwasserstoff
und Ammoniak oder Natronlauge
oder mit Eisenhydroxyd arbeiten,
ohne daß ein Austausch des endständigen Chloratoms zu befürchten ist. Auch Aluminiumamalgam
in einem Alkohol-Wasser-Gemisch kann bei erhöhter Temperatur verwendet werden.
-
Die Diazotierung der erhaltenen in 4-Stellung durch eine Aminogruppe
substituierten Verbindungen kann nach den üblichen Methoden, z. B. in wäßrigem oder
in alkoholischem Medium, durchgeführt werden. In letzterem Falle wird sie am besten
mit Isoamylnitrit vorgenommen, das zu einer auf o° abgekühlten Suspension des Hydrochlorids
der entsprechenden Aminoverbindung in berechneter Menge in Gegenwart eines Überschusses
von alkoholischer Salzsäure zugetropft wird. Die Entaminierung kann dann durch Erhitzen
der alkoholischen Lösung des erhaltenen Diazoniumsalzes zweckmäßig unter Zusatz
von die Entaminierung begünstigenden Stoffen, wie Formamid, erfolgen. Als besonders
vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Diazotierung in wäßriger Lösung in Gegenwart
von Schwefelsäure in der üblichen Weise vorzunehmen.
-
Die Abspaltung der Diazoniumgruppe läßt sich glatt durchführen, wenn
man zu der kalten Diazoniumsalzlösung einen Überschuß an 5oP/oiger unterphosphoriger
Säure zutropfen läßt. Die Bildung phenolischer Nebenprodukte wird dabei in engen
Grenzen gehalten.
-
Die nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten
Verbindungen sind hervorragende Anästhetica. Sie zeichnen sich durch ein rasches
Eintreten der Schmerzunempfindlichkeit, durch die Tiefe der Anästhesie sowie durch
ihre geringe Toxizität aus. Beispiel i a) In einer Lösung von 62,i g Natriumacetat
(3 Mol Kristallwasser) in 140 ccm Wasser und i4ooccm Eisessig werden unter Rühren
6o g 5-Nitro-2-aminotoluol suspendiert. Dann gibt man eine geringe Menge Jod zu
und leitet unter Eiskühlung so lange Chlor ein, bis die Gewichtszunahme der Flüssigkeit
29 g beträgt. Nach beendeter Gasaufnahme wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt
und der erhaltene Kristallbrei von 5-Nitro-2-amino-3-cblortoluol abgesaugt. Nach
Umkristallisieren aus Äthanol zeigt die Substanz den aus der Literatur bekannten
Schmelzpunkt von i68° (vgl. Beilstein, Hptw., Bd. 12, S.849).
-
b) 93,3 g 5-Nitro-2-amino-3-chlortoluol werden. in i2oo ccm Benzol
suspendiert. Nach Zusetzen von 6z,2 g Chloracetylchlorid erhitzt man die Mischung
3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Unter Entwicklung von Chlorwasserstoff findet
zunächst Auflösung der Ausgangsverbindung und dann Ausscheidung von i-(Chloracetylamino)-2-chlor-4-nitro-6-methylbenzol
statt. Man läßt erkalten, saugt die erhaltenen Kristalle ab und trocknet auf dem
Dampfbad. Die Ausbeute an i-Chloracetylamino-2-chlor-4-nitro-6-methylbenzol ist
fast quantitativ. Die Substanz schmilzt bei 2o6°.
-
c) iiogi-Chloracetylamino-2-cblor-4-nitro-6-methylbenzol werden in
6oo ccm n-Butylamin gelöst. Nach einiger Zeit erwärmt sich die Lösung auf etwa 55°.
Man läßt über Nacht stehen und destilliert das überschüssige Butylamin im Vakuum
ab. Der Rückstand wird mit Äther und mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung durchgeschüttelt.
Die ätherische Schicht liefert nach dem Abtrennen, Trocknen und Einengen 113 g i-(Butylaminoacetylamino)-2-chlor-4-nitro-6-methylbenzol.
Die Substanz schmilzt bei So bis 8i°.
-
d) 9o g i-(Butylaminoacetylamino)-2-chlor-4-nitro-6-methylbenzol werden
in 300 ccm Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur
mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Reduktion der Nitrogruppe
zur Aminogruppe berechneten Menge Wasserstoff filtriert man ab und engt ein. Der
verbleibende Rückstand von i - (Butylaminoacetylamino) -2-chlor-4-amino-6-methylbenzol
wird aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt
70 g. Der Schmelzpunkt beträgt 98 bis 99°.
-
e) 13,59 i-(Butylaminoacetylamino)-2-chüor-4-amino-6-methylbenzol
werden in ioo ccm Eisessig gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 25 g konzentrierter
Schwefelsäure in 25 ccm Wasser und erhält einen Kristallbrei, der durch Zugabe von
ioo ccm Wasser in Lösung gebracht wird. Unter Eiskühlung und Rühren läßt man hierauf
bei etwa o bis 5° langsam eine Lösung von 3,9 g Natriumnitrit in 5 ccm Wasser zutropfen.
Nach beendeter Diazotierung gießt man die Lösung des Diazoniumsalzes in Zoo ccm
eisgekühlte 5o°/oige unterphosphorige Säure und läßt das Reaktionsgemisch einige
Stunden, zuletzt bei Zimmertemperatur, stehen. Aus der Lösung wird Stickstoff entwickelt.
Durch Zugabe von Natronlauge wird nach beendeter Reduktion die Lösung phenolphthaleinalkalisch
gestellt. Man äthert aus, schüttelt die Ätherlösung nochmals mit Natronlauge durch
und trocknet. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure erhält man eine Fällung von
12,8 g i-(Butylarninoacetylamino) - 2 - chlor - 6 - methylbenzol - hydrochlorid.
Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 232°. Der Schmelzpunkt
der freien Base liegt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 45 bis
46°. Beispiel 2 a) Zu einer Suspension von 152 g i-Amino-4-nitro-6-methylbenzol
in 31 Wasser werden unter lebhaftem Rühren 168 g Brom innerhalb von 45 Minuten zutropfen
gelassen. Das Rühren wird noch einige Zeit fortgesetzt. Nach dem Stehen des Reaktionsgemisches
über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene
rohe i-Amino-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol wird aus Äthanol umkristallisiert. Die
in langen goldgelben Nadeln kristallisierende Verbindung schmilzt. bei i79°. Die
Ausbeute beträgt 16o g.
-
b) Zu einer Suspension von 145 g feingepulvertem i-Amino-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol
in 21 Benzol werden 145 g Chloracetylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch am Rückflußkühler
zum Sieden erhitzt wird. Unter Entwicklung von Chlorwasserstoff bildet sich zunächst
eine klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit Kristalle abscheiden. Nach il/dstündigem
Kochen
kühlt man das Reaktionsgemisch ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Das
in einer Ausbeute von 1839 erhaltene i-(Chloracetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol
schmilzt bei 2o7°_ c) 167 g i-(Chloracetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol werden
in i 1 n-Butylamin gelöst, wobei sich die Lösung auf etwa 46° erwärmt. Man erhitzt
noch 2 Stunden auf 6o° und destilliert das überschüssige Butylamin im Vakuum ab.
Der Rückstand wird mit 2n-Salzsäure verrieben, wobei man einen Kristallbrei von
i-(Butylaminoacetylamino)-2-brom-4 nitro-6-methylbenzol-hydrochlorid erhält. Die
Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser und aus Methanol bei 241
bis 2q.2° unter Zersetzung. Die freie Base besitzt einen Schmelzpunkt von 82 bis
83°.
-
d) 86 g i-(Butylaminbacetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol werden
in 1,71 Methanol gelöst und unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei
Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Reduktion
der Nitrogruppe zur Aminogruppe berechneten Menge Wasserstoff wird albfiltriert
und das Lösungsmittel albdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Äthanol
gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Man
erhält das Dihydrochlorid des i-(Butylaminoacetylamino)-2-brom-4-amino-6-methylbenzols,
das bei 274° schmilzt. Das entsprechende Montiacetat der Verbindung schmilzt bei
137°.
-
e) in der im Beispiel i e) beschriebenen Weise erhält man durch Auflösen
des i-(Butylaminoacetyla.nvno)-2-brom-4-amino-6-methylbenzols in Eisessig, Versetzen
mit einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in wenig Wasser einen Kristallbrei,
der durch weitere Zugabe von Wasser in Lösung gebracht wird. Unter Eiskühlung und
Rühren läßt man bei etwa o bis 5° langsam eine Lösung von Natriumnitrit in Wasser
zutropfen. Nach beendeter Diazotierung gießt man die Lösung des Diazoniumsalzes
in eisgekühlte 5oaJ@ge unterphosphorige Säure und läßt das Reaktionsgemisch einige
Stunden, zuletzt bei Zimmertemperatur, stehen. Aus der Lösung wird Stickstoff in
Freiheit gesetzt. Nach beendeter Reduktion wird die Lösung durch Zugabe von Natronlauge
gegenüber Phenolphthalein alkalisch gestellt. Die Lösung wird ausgeäthert und der
Ätherauszug getrocknet. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure zu dem Ätherauszug
erhält man in guter Ausbeute das i-(Butylaminoacetylamino) -2-brom-6-methylbenzolhydrochlorid,
das bei 221° schmilzt.