AT310154B

AT310154B - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT310154B
Application number: AT712271A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1970-08-15
Filing date: 1971-08-13
Publication date: 1973-09-25

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
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in der R, und R, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten oder R und R, zueinander o-ständig sind und gemeinsam einen 5-oder 6 gliedrigen, an den Benzolkern ankondensierten heterocyclischen Ring, z.

B. zusammen den Methylendioxyrest (-0- CHz-O-) oder Äthylendioxyrest (-0-CH-CH-O-), bilden, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Arylrest oder einen Aryl-nieder-alkylrest, R ein Wasserstoff-oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe, und Y einen Alkylenrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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dungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, in welchen R, für ein Wasserstoffatom steht, und dass man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sodann gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Der Rest Rs bleibt bei der erfindungsgemässen Umsetzung 11----1 unverändert erhalten. Bedeutet demnach X im Ausgangsprodukt 11 den Rest-CO-H, dann ist Rg im entsprechenden Endprodukt ein Wasserstoffatom.

Die letztgenannten Endprodukte (mit Rg gleich einem Wasserstoffatom) werden auch erhalten, wenn X im Ausgangsprodukt II für die Cyangruppe steht.

Spezielle Beispiele für die Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen können unverzweigt oder verzweigt sein. Spezielle Beispiele für die Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-und Isopropoxygruppe.

Die Salze können sich von anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder organischen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Glykolsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure ableiten. Die Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Zur Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsstoffe (II) kann man entweder a) eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel
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in der R., R, und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
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in der R4 und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe ist, oder dessen Salz kondensieren oder b) eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel
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InderR, R,, X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
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in der R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder dessen Salz kondensieren.

Die Umsetzung der Nitroverbindung der allgemeinen Formel III mit dem Piperazinderivat der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels und in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sek. Butanol, tert. Butanol, sek. Amylalkohol, tert. Amylalkohol oder Cyclohexanol, oder andere organische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder flüssiges Ammoniak. Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Alkalimetall-
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butylat. oderAl-kalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid. Vorzugsweise wird Kalium-tert. butylat in tert. Butanol und Toluol verwendet.

Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 00C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 10 bis 300C durchgeführt.

Die Kondensation der Nitroverbindung der allgemeinen Formel V mit dem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VI wird ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels und in einem Lösungmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder andere organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemässe Verfahren erhält man auf diese Weise in glatter Reaktion die Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel II.

Die Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Salze können erfindungsgemäss glatt und in hoher Ausbeute und Reinheit in die entsprechenden 3-Indolylpiperazine der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wenn man sie mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt, das die reduktive Cyclisierung bewirkt. Die reduktive Cyclisierung kann durch elektrolytische Reduktion oder katalytische Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt werden. Ferner kann diese Reduktion auch mit einem Metall in saurem oder alkalischem Medium in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Benzol und Essigsäure.

Zur reduktiven Cycli-

sation werden vorzugsweise Palladium-auf-Kohlenstoff oder Raney-Nickel in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Essigsäure, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 400C verwendet.

Vorzugsweise wird die reduktive Cyclisierung in Gegenwart von Metallen, wie Zink oder Eisen in saurem Medium, z. B. wässeriger Salzsäure, wässeriger Schwefelsäure oder Essigsäure, bei Temperaturen von 70 bis 1300C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung in Gegenwart von Eisen in wässeriger Essigsäure bei 85 bis 950C.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können bekannte sowie neue 3-Indolylpiperazine der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Diese Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale und autonome Nervensystem, das cardiovasculäre System und das Skelettmuskelsystem ausüben.

Die Verbindungen sind starke Tranquilizer, Muskelrelaxantien und Hypotonika. Einige dieser Verbindungen werden zur Behandlung von Schizophrenie verwendet.

Einige der 3-Indolylpiperazine der allgemeinen Formel I sind in der brit. Patentschrift Nr. 944, 443 beschrieben. Diese Verbindungen können nach mehreren Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Reduktion eines 1-[3-Indolyl-nieder-alkanoy : JJ-piperazinderivats zum entsprechenden 1-[3-Indolyl-nieder-alkyl]- - piperazin.

Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von dem bekannten Verfahren, da es die Herstellung von 3-Indolylpiperazinen der allgemeinen Formel I in glatter und wirtschaftlicher Weise sowie in höherer Ausbeute und Reinheit ermöglicht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung und die Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsstoffe.

Soweit in der Folge von Piperazinderivaten die Rede ist, sind diese bei Monosubstitution in l-Stellung und bei Disubstitution in 1, 4-Stellung substituiert. Y bedeutet in den folgenden Verbindungen-CH -CH-, mit Aus- nahme der elften Verbindung in der Aufzählung nach Beispiel 2 : dort bedeutet es -CH2-CH2-CH2-.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 2 gl- (4'-Phenylpiperazinoäthyl)-l- (2'-nitro-4', 5'-dimethoxyphenyl)- aceton in 50 ml Äthanol wird mit 2 g eines 100/0 Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators mit 3 ml konz. Salzsäure versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 350 ml Wasserstoff ist die Reduktion beendet, der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 g piger Natronlauge versetzt und mit 20 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol digeriert. Es werden 1 g 2-Methyl-3- (4'-
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wurde wie folgt hergestellt.

Ein Gemisch aus 28 g Phenylpiperazinoäthylbromidhydrobromid in 100 ml 20% iger wässeriger Natriumcarbonatlösung wird mit 150 ml Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird gewaschen und 1 h über 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Eine Lösung von 50 ml tert. Butanol und 15 ml Toluol wird mit 2 g Kalium versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Kalium-tert. butylatlösung wird mit 12 g 1- (2'-Nitro-4', 5'-dimethoxyphenyl)-propan-2-on bei 250C versetzt, und das Gemisch wird 30 min bei 250C gerührt. Anschliessend wird die Toluollösung des Phenylpiperazinoäthylbromids zu der tert. Butanollösung von 1- (2'-Nitro-4', 5'-dimethoxyphenyl)-propan-2-on bei 250C gegeben.

Das erhaltene Gemisch wird 24 h bei 250C gerührt und hierauf in 15%ige Salzsäure eingegossen. Die salzsaure Lösung wird mit 10% iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Methanol digeriert. Es werden 14, 8 g 1-(2'-Nitro-4',5'-dimethoxyphenyl)-1-(4'-phenylpiperazino- äthyl)-propan-2-on vom Fp = 115 bis 1170C erhalten.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 5 g 1-(4'-Phenylpierazinoäthyl)-1-(2'-nitro-4',5'-dimethoxyphenyl)- - aceton. Hydrochlorid in 30 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird während eines Zeitraumes von 30 min bei 850C unter Rühren mit Eisenpulver versetzt. Danach wird die Lösung noch weitere 30 min bei 85 bis 950C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 200 ml Chloroform versetzt und das Gemisch mit 4010iger Natronlauge alkalisch gemacht. Hierauf wird das Gemisch filtriert, die Chloroformlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methanol digeriert. Es werden 2, 2 g 2-Methyl-3- (4'-phenylpiperazinoäthyl) - - 5, 6-dimethoxyindol vom Fp = 138 bis 1410C erhalten.

Gemäss Beispiel 1 oder 2 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt :
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(4'-phenylpiperazinoäthyl)-indol,2-Methyl-3- [4'-(2"-methylphenyl)-piperazinoäthyl]-5,6-dimethoxyindol, Fp = 120 bis 122OC,.

2-Methyl-3- [ (3"-methylphenyl)-piperazinoäthyl]-5,6-dimethoxyindol. Hydrochlorid, Fp = 210 bis 215OC :

2-Methyl-3- [4'-(3"-methoxyphenyl)-piperazinoäthyl]-5,6-dimethoxyindol. Hydrochlorid, Fp = 181 bis 185 C ;
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3- [4'- (o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthyl]-6-methoxyindol, Fp=98 bis 100 C; 3- [4 (o-Tolyl)-piperazinoäthyl]-5, 6-methylendioxyindol, Fp = 159 bis 160 C ; 3- [41¯ (m-Tolyl)-piperazinoäthyl]-5,6-dimethoxyindol, Fp = 137 bis 1390C ;
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(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthyl]-5, 6-dimethoxyindol,3- [41- (o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthyl]-5,6-dimethoxyindol, Fp = 116 bis 117 C.

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
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in der R1 und R2. die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoff-oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten oder
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oder einen Aryl-nieder-alkylrest, R4ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe, und Y einen Alkylenrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1, R2, R4 und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während X für die Cyangruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel - Rs steht,

worin R 3 die oben genannte Bedeutung hat, reduziert, wobei für den Fall des Ausgehens von Verbindun-
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die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sodann gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Nickel oder mit naszierendem Wasserstoff aus Eisen oder Zink und einer Säure durchführt. <Desc/Clms Page number 5>

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 in welcher Ri und R , die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten oder R1 und R2 zueinander o-ständig sind und zusammen den Methylendioxyrest(-O-CH2-O) oder Äthylendioxyrest (-O-CH-2 - CH -0-) bilden, Rein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine Phenylgruppe, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe, und Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen For- EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 gemeinen Formel - CO - R3 mit der oben angegebenen Bedeutung für R3 steht, reduziert, und dass man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sodann gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.