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Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrazine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Pyrazine mit zentral dämpfender Wirkung. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I :
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In dieser Formel bedeuten Ri und R2 Wasserstoff, niedere Alkylradikale oder ein Phenylradikal, Rg Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, R4 Wasserstoff, ein niederes Alkyl-, ein niederes Alkenyl-, ein niederes Alkinyl-, ein Cycloalkyl-, ein Cycloalkenyl-, ein Aralkyl-, ein Aryl- oder ein heteroaromatisches Radikal, Rnein oder mehrere Substituenten, die Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale sein können, und schliesslich Z ein Cyan-, ein Carbonsäureamid-, ein Carbodialkylamidoder ein Carboheteroamidradikal.
Die obiger Formel entsprechenden Verbindungen sind wertvolle zentral dämpfende Mittel. Teilweise weisen sie eine sedative, teilweise eine antikonvulsive Wirkung auf.
Unter der Bezeichnung "Carbodialkylamid-" soll in vorliegender Beschreibung und den Ansprüchen eine Carbonsäureamidgruppe verstanden werden, in der das Stickstoffatom durch zwei niedere Alkylgruppen substituiert ist, wo-
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werden soll, in der das Stickstoffatom einem gesättigten heterocyclischen Ring angehört. Die Bezeichnung "niedere"in niederen Alkyl-, niederen Alkoxyradikalen usw. soll anzeigen, dass es sich um Kohlenwasserstoffgruppen handelt, die 1-5 Kohlenstoffatome enthalten.
Gemäss vorliegender Erfindung werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem ein 2-Halogenpyrazin der allgemeinen Formel II :
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in welcher R1, R2 und Rg obige Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, mit der Alkaliverbindung eines Phenylessigsäurederivats der allgemeinen Formel III :
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in welcher R4 und Rn obige Bedeutung haben und Z'ein Cyan-, ein Carbodialkylamid- oder ein Carboheteroamidradikal darstellt, umgesetzt wird ; in Verbindungen, in deren allgemeinen Formeln Z'=CN bedeutet, kann gegebenenfalls die-CN-Gruppe in die-CO-NH-Gruppe überführt werden.
Die Alkaliverbindung kann durch Umsetzung einer der Formel III entsprechenden Verbindungen mit einer reaktionsfähigen Alkaliverbindung, z. B. einem Alkalimetallamid, -oxyd oder -hydrid hergestellt werden.
Obige Umsetzung soll in einem trockenen inerten Medium, z. B. Benzol oder Toluol, vorgenommen werden. Manchmal ist es jedoch von Vorteil flüssiges Ammoniak als Reaktionsmedium zu verwenden.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben ; die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
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in 40 cm3 trockenem Toluol wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 38, 8 g (0, 2 Mol) Diphenylacetonitril in 75 cm3 trockenem Toluol allmählich zugesetzt. Die Mischung wird unter
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ständigem Rühren zwei Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf ungefähr 700 werden 34, 8 g (0, 3 Mol) 2-Chlorpyrazin tropfenweise rasch hinzugefügt, die Mischung unter Rühren wieder erhitzt und hierauf drei bis fünf Stunden unter Rückfluss gehalten.
Nach Abkühlen werden 6 cm Methanol und dann 10 cm3 Wasser hinzugefügt und die Mischung mehrmals mit konzentrierter Salzsäure extrahiert. Die wässerige Schicht wird, zwecks Entfernung nicht basischer Bestandteile, mehrmals mit Benzol extrahiert und dann durch Abdampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Verdünnung wird die Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, wobei Kristalle von ococ-Di- phenyl-2-pyrazinacetonitril erhalten werden, die abfiltriert werden. Durch Umkristallisation aus Methanol kann ein reines Produkt erhalten werden, F. = 100-102 .
Beispiel 2 : Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 11, 7 g (0, 3 Mol) Natriumamid in 40 cm3 trockenem Toluol werden bei Raumtemperatur eine Lösung von 57, 9 g (0, 3 Mol) Diphenylacetonitril in 150 cm3 trockenem Toluol zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden unter ständigem Rühren unter Rückfluss gehalten.
Nach Abkühlen auf ungefähr 70 werden 28, 5 g (0, 2 Mol) 3-Chlor-2-äthylpyrazin tropfenweise schnell hinzugefügt und die Mischung nochmals unter Rühren erhitzt und hierauf drei bis fünf Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen werden 6 cm3 Methanol und dann 10 cm3 Wasser zugesetzt und die Mischung mit konzentrierter Salzsäure geschüttelt, bis die erhaltene Masse vollständig in der wässerigen und der organischen Schicht aufgeteilt ist. Die wässerige Schicht wird weiter mit Wasser verdünnt, wo-
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Kristalle ausgefällt werden. Diese Kristalle werden filtriert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält ein reines Produkt, F. = 118-121 .
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in 40 cm3 trockenem Toluol werden bei Raumtemperatur eine Lösung von 57, 9 g (0, 3 Mol) Diphenylacetonitril in 150 cm3 trockenem Toluol zugesetzt. Die Mischung wird unter ständigem Rühren zwei Stunden unter Rückfluss gehalten.
Nach Abkühlen auf ungefähr 70 werden 39, 9 g (0, 28 Mol) 2-Chlor-5, 6-dimethylpyrazin tropfenweise rasch hinzugefügt, die Mischung nochmals unter Rühren erhitzt und hierauf drei bis fünf Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen werden 6 cm3 Methanol und dann 10 cm3 Wasser hinzugefügt und diese Mischung mit konzentrierter Salzsäure extrahiert. Es bildet sich ein Niederschlag, der filtriert und mit Wasser behandelt wird, wodurch man 5, 6-Di- methyl-IX, IX-diphenyl- 2-pyrazinacetonitril erhält. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein reines Produkt, F. = 130, 5-132 .
Beispiel 4 : Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 erhält man, wenn man an Stelle des obigen 2-Chlor-5, 6-dimethylpyrazins, 0, 28 Mol 2-Chlor-5, 6-diphenylpyrazin einsetzt, 5,6,ce Tetraphenyl-2-pyrazinacetonitril, F. = 192 bis 1940.
Beispiel 5 : Einer Suspension von 39 g (1 Mol) Natriumamid in 500 cm3 trockenem Benzol werden unter Rühren 117 g (1 Mol) Phenylacetonitril innerhalb von 30 Minuten zugesetzt.
Die Mischung wird unter ständigem Rühren 45 Minuten unter Rückfluss gehalten. Bei der Siedetemperatur werden 50 g (0, 346 Mol) 2-Chlorpyrazin innerhalb von 30 Minuten hinzugefügt, wonach die Mischung weitere drei Stunden unter Rückfluss gehalten wird. Nach Abkühlen werden 20 cm 3 Methanol und dann 30 cm3 Wasser zugesetzt ; diese Mischung wird mehrmals mit 30-36%iger Salzsäure extrahiert.
Die wässerige Schicht wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und das
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sieren aus Methanol gereinigt. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 132-133 o.
Beispiel 6 : Einer Suspension von 18, 7 g (0, 48 Mol) Natriumamid in 100 cm3 trockenem Dioxan, die bei Raumtemperatur gerührt wird, wird eine warme Lösung von 90 g (0, 4 Mol) 4-Methoxydiphenylacetonitril in 400 cm3 Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird unter ständigem Rühren drei Stunden unter Rückfluss gehalten.
Nach Abkühlen auf ungefähr 50 werden 55, 2 g (0, 48 Mol) 2-Chlorpyrazin tropfenweise schnell hinzugefügt, die Mischung unter Rühren nochmals erhitzt und zweieinhalb Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen werden 16 cm3 Methanol und dann 10 cm3 Wasser zugesetzt.
Diese Mischung wird mit dem dreifachen ihres Volumens mit Wasser verdünnt. Das sich abscheidende Öl kristallisiert aus ; die Kristalle werden filtriert und dann gereinigt, indem in Toluol gelöst und diese Lösung mit konzentrierter Salzsäure extrahiert wird. Nach Verdünnung der wässerigen Phase mit Wasser scheidet sich das < x- (4-Methoxyphenyl)-K-phenyl-2-pyrazin- acetonitril in kristalliner Form ab ; es wird durch Umkristallisieren aus Methanol noch weiter gereinigt. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 105-108 .
Beispiel 7 : Einer Suspension von 18, 7 g (0, 48 Mol) Natriumamid in 100 cm3 trockenem Toluol, die bei Raumtemperatur gerührt wird, wird eine Lösung von 91, 2 g (0, 4 Mol) 4-Chlordiphenylacetonitril in 150 cm3 trockenem Toluol zugesetzt. Die Mischung wird drei Stunden unter ständigem Rühren unter Rückfluss gehalten.
Nach Abkühlen auf ungefähr 50 werden 55, 2 g (0, 48 Mol) 2-Chlorpyrazin tropfenweise schnell hinzugefügt, die Mischung nochmals unter Rühren erhitzt und dann zweieinhalb Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen werden 16 cm3 Methanol und hierauf 10 cm3 Wasser zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure gemischt. Es scheidet sich ein Öl ab, das sich in keiner der vorliegenden Schichten
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auflöst. Nach Behandlung mit Wasser ergibt dieses Öl oc- (4-Chlorphenyl)-x-phenyl-2-pyrazin- acetonitril in kristalliner Form, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 105-108 schmilzt.
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Beispiel 6 erhält man, wenn man an Stelle des 4-Methoxydiphenylacetonitrils, 0, 3 MollX-Cyc1o- hexyl-oc-phenylacetonitril einsetzt, oc-Cyclohexyl- α-phenyl-2-pyrazinacetonitril. Die Verbindung existiert in zwei allotropen Formen, Schmelzpunkt bei 103-104 und bei 144 .
Beispiel 11 : Zu 150 cm3 konzentrierter Schwefelsäure werden bei einer Temperatur von 90 25, 0g (0, 128 Mol) OI. :, IX- Diphenyl-2- pyrazinacetonitril unter Rühren hinzugefügt. Die Lösung wird 12 Stunden auf 900 erhitzt, dann abkühlen gelassen und auf Eis gegossen. Hierauf wird die Lösung mit Natriumcarbonat neutralisiert und filtriert. Das auf dem Filter befindliche Produkt wird zwecks Auflösung der anorganischen Salze mehrmals mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man reines α,α-Diphenyl-2-pyrazinacetamid, F. = 200 bis 2010.
Beispiel 12 : Zu 100 cm3 konzentrierter Schwefelsäure werden 19, 5 g (0, 1 Mol) α-Phenyl- 2-pyrazinacetonitril bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Lösung wird 40 Stunden stehengelassen, dann auf Eis gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird filtriert und mit Chloroform gewaschen ; das Filtrat wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen getrocknet und das Chloroform abgedampft. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält reines ox-Phenyl-2-pyrazinacetamid, F. = 162 bis 1640.
Beispiel 13 : Eine Lösung von 20g (0, 0965 Mol) α-Methyl-α-phenyl-2-pyrazinacetonitril in 100 cm3 konzentrierter Schwefelsäure wird 19 Stunden auf 900 erhitzt. Hierauf wird abkühlengelassen und dann die Lösung auf Eis gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Ammoniumcarbonat neutralisiert, der gebildete Niederschlag auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man reines oc-Methyl-K-phenyl-2-pyrazinacetamid, F. = 131 bis 133 .
Beispiel 14 : Wenn man wie in Beispiel 13
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1950.
Beispiel 16 : Eine Mischung von 161 g (1, 23 Mol) 4-Methylbenzylcyanid und 110 g (2, 82 Mol) Natriumamid in 2 t 1 trockenem Benzol wird, unter Kühlung mit Leitungswasser, in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Wenn die Reaktion nachgelassen hat, wird die Mischung erhitzt und 15 Minuten bei 500 gehalten. Hierauf wird wieder gekühlt und tropfenweise 150 g (1, 31 Mol) 2-Chlorpyrazin hinzugefügt, wobei die Temperatur unterhalb ungefähr 35 ge- halten wird. Wenn das ganze 2-Chlorpyrazin zugesetzt ist, wird die Mischung erhitzt und 30 Minuten bei 45-50'gehalten. Hierauf wird abkühlengelassen, wonach 120 cm3 Methanol und dann 250 cm3 4n Salzsäure tropfenweise hinzugefügt werden, wobei die Temperatur unter 300 gehalten wird.
Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und auf ein Volumen von ungefähr 750 cm3 eingeengt. Nach Abkühlen werden Kristalle des α-(4-Methylphenyl)-2- pyrazinacetonitrils erhalten, die nach Umkristallisieren aus Methanol ein reines Produkt, F. = 123 bis 125 , ergeben.
Beispiel 17 : Wenn man wie in Beispiel 16 verfährt, jedoch, an Stelle des 4-Methylbenzyl-
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F. = 136-138 o.
Beispiel 18 : Wenn man wie in Beispiel 16 verfährt, jedoch, an Stelle des 4-Methylbenzylcyanids, 4-Chlorbenzylcyanid einsetzt und das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert, erhält man 1X- (4-Chlorphenyl) -2-pyrazinacetoni- tril, F. = 110-111 .
Beispiel 19 : Wenn man wie in Beispiel 16 verfährt, jedoch, an Stelle des 4-Methylbenzylcyanids, 4-Fluorbenzylcyanid einsetzt und das erhaltene Produkt, nach Behandlung mit Entfärbungskohle, aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert, erhält man in- (4- Fluorphenyl)-2-pyrazinacetonitril, F. = 99, 5 bis 1010.
Beispiel 20 : 3, 5 g (0, 012 Mol) α-(4-Methyl- phenyl)-2-pyrazinacetonitril werden in 35 g konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur gelöst. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung mit Wasser verdünnt und dann mit festem Ammoniumcarbonat neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform extrahiert.
Der nach Verdampfen des Chloroforms zurückbleibende Rückstand wird mit dem Niederschlag vereinigt und, unter Verwendung von Entfärbungskohle, zusammen mit diesem aus Wasser oder Benzol
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(4-Mephenyl)-2-pyrazinacetonitrils, α-(4-Chlorphenyl)- 2-pyrazinacetonitril einsetzt, erhält man oc- (4-
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52-pyrazinacetonitril einsetzt, erhält man α-(4- Fluorphenyl)-2-pyrazinacetamid, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei 136, 5-137, 5 schmilzt.
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:thylphenyl)-2-pyrazinacetonitril einsetzt, erhält man nach Umkristallisieren aus Benzol -Methyl-
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F. = 152, 5-153, 5 .
Beispiel 25 : Einer Suspension von 7, 8 g (0, 2 Mol) Natriumamid in 30 cm3 trockenem Benzol, die in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird, wird allmählich eine Lösung von 18, 9 g (0, 1 Mol) Phenylacetpyrrolidid in 10 cm3 trockenem Benzol zugesetzt. Die Mischung wird erhitzt und 30 Minuten bei 750 gehalten. Nach Abkühlen auf 500 wird eine Lösung von 11, 4 g (0, 1 Mol) 2-Chlorpyrazin in 20 cm3 trockenem Benzol tropfenweise hinzugefügt und die Mischung 1 Stunden unter Rückfluss gehalten.
Hierauf wird von aussen her mit Eiswasser gekühlt, wonach tropfenweise 15 cm3 Methanol und dann 50 cm3 4n-Salzsäure zugesetzt werden.
Nach weiterem Zusatz von Wasser und Benzol wird die Mischung mit Ammoniak schwach alkalisch gemacht und die Benzolschicht abgetrennt. Die Benzollösung wird dann etwas eingeengt und durch eine 50 g Aluminiumoxyd enthaltende Kolonne filtriert. Die Kolonne wird mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 60 cm3 eingeengt und in 600 cm3 heissen Isopropyläther eingegossen. Nach Abkühlen kristallisiert das x-Phenyl-2-pyrazin- acetpyrrolidid aus.
Durch Umkristallisieren aus
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pyrazinacetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Petroläther in
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:verfährt, jedoch, an Stelle des Phenylacetpyrroli- dids 0, 1 Mol N,N-Diäthylphenylacetamid einsetzt, erhält man N, N-Diäthyl- < x-phenyl-2- pyrazinacetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropyläther und Petrol- äther ein reines Produkt, F. = 71-730, ergibt.
Beispiel 28 : Eine Mischung von 1 g (0, 0044 Mol) α-(4-Methoxyphenyl)-2-pyrazin- acetonitril und 6 cm 3 konzentrierter Salzsäure wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt.
Hierauf wird die Mischung auf Eis gegossen und die erhaltene Lösung mit Chloroform extrahiert. Der nach Verdampfen des Chloroforms zurückbleibende Rückstand wird aus Wasser oder aus einem Gemisch von Benzol und Petrol- äther umkristallisiert. Das erhaltene oc- (4- Methoxyphenyl)-2-pyrazinacetamid schmilzt bei 124-126 o.
Beispiel 29 : 300 cm3 flüssigem Ammoniak werden 23 g (1 Mol) Natrium zugesetzt ; zu der erhaltenen Natriumamid-Suspension wird eine Lösung von 89 g (0, 5 Mol) 3, 4-Dimethoxyphenylacetonitril und 69 g (0, 6 Mol) 2-Chlorpyrazin in einer Mischung von 250 cm3 Äther und 300 cm3 3 Dioxan allmählich im Verlaufe von
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Lösung auf unter ungefähr -40 liegende Temperaturen abgekühlt wird. Es wird dann weitere 30 Minuten gekühlt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur steigengelassen wird.
Nach Stehenlassen über Nacht wird die Mischung
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wird mit Eis gekühlt, wonach 32 cm3 Methanol und dann 20 cm3 Wasser hinzugefügt werden. Während aller oben genannter Vorgänge wird die Mischung gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 2 1 Wasser eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit etwas Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Chloroform abgedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol oder Petrol- äther umkristallisiert, wonach reines K- (3, 4-Di- methoxyphenyl)-2-pyrazinacetonitril, F. = 124 bis 126 , erhalten wird.