AT263782B

AT263782B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,6,7,11 b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolinen sowie von deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen

Info

Publication number: AT263782B
Application number: AT687767A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1964-02-06
Filing date: 1964-11-27
Publication date: 1968-08-12

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4H-pyra- zino-[2, I-a]-isochinolinen der allgemeinen Formel I :
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worin R Alkyl oder Alkanoyl mit 1-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzoyl bedeutet und jeder dieser Reste ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH2, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1-7 C-Atomen, Dialkylamino, dessen Alkylgruppen auch unter Einschluss weiterer Heteroatome zu einem gegebenenfalls substituierten Ring geschlossen sein können, mit 2-12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy mit insgesamt 7-10 C-Atomen, Guanidino, Aminocarbonyl, Methyloder Äthylmercapto substituiert sein kann,

worin R weiterhin Wasserstoff, Alkenyl oder Alkinyl mit 2-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Cinnamoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrazinoyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Phenylaminocarbonyl, il-aminoalkyl mit 1-6 C-Atomen oder Guanyl bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen.

Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise wirken sie depressiv (narkosepotenzierend, sedierend und/oder tranquillierend und neuroleptisch). Bei einigen Verbindungen wurden auch sympathikolytische und blutdrucksenkende, bei andern sympathikomimetische und blutdrucksteigernde Effekte beobachtet.

Gemäss der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R die angegebene Bedeutung hat und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, mit einer organischen oder anorganischen Base unter Abspaltung von HX cyclisiert und gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt den Rest R durch Behandeln mit alkylierenden, arylierenden, acylierenden, amidinierenden, guanidinierenden oder verseifenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt und/oder durch Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartäre Ammoniumsalze umwandelt.

Bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formal II kann es auch nützlich sein, gewisse funktionelle Gruppen des Moleküls durch Schutzreste zu blockieren, die später wieder entfernt werden. Beispielsweise kann man ein l-Acylamidom=thyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin, vorzugsweise das Benzamidoderivat, mit Äthylenoxyd umsetzen, wobei ein 1-Acylamindomethyl-2-(2'-hydroxyäthyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin erhalten wird. Durch Erhitzen mit wässeriger Mineralsäure oder auf andere Weise wird die Acylgruppe abgespalten.

Die Hydroxygruppe wird dann durch Umsetzung mit beispielsweise Thionylchlorid oder Bromwasserstoff durch ein Chlor- oder Bromatom ersetzt, wobei man das
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(2'-halogenäthyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolintetrahydroisochinoline sind in bekannter Weise nach "Journal of the American Chemical Society", Bd. 71, Seite 3405 (1949) erhältlich. Andere analoge Verbindungen erhält man in an sich bekannter Weise aus 1-Aminomethyl-1,2,3,4,-tetrahydroischinolin oder den 1-Acylamidomethylverbindungen. Beispielsweise führt eine Reduktion der l-Acylamidomsthylverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid zu l-Alkyl-
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gemeinen Formcl I kann man den Rest R nach ein- oder mehrstufigen Methoden in einen andern Rest R umwandeln.

Insbesondere ist es möglich, in 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin selbst (I, R = H) das Wasserstoffatom der sek. Aminogruppe durch Alkylierung, Arylierung, Acylierung, Amidinierung oder Guanidinierung in einen andern Rest R umzuwandeln.

In der Definition des Restes R kann Alkyl beispielsweise folgende Bedeutung haben : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-AmyI, Isoamyl, n-Hexyl, Isohexyl, n- Heptyl ; Alkanoyl steht für Reste wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Trimethylacetyl,
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oxamidinoreste (Alkyl-C[=NH]-NH-) werden diejenigen bevorzugt, die den genannten Alkanoyloxygruppen entsprechen, besonders aber die Acetamidinogruppe. Benzoyloxygruppen sind gegebenenfalls substituiert, vor allem durch eine oder mehrere Methoxygruppen.

Nach seiner Definition kann der Rest R z. B. bedeuten : Halogenalkyl wie 2-Chloräthyl, Halogen-
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oderDimethoxybenzoyloxy)-äthyl, 2- (3', 4', 5'-Trimethoxybenzoyloxy)-äthyl, 2- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-äthyl, 2-Acetamidinoäthyl, 2-Guanidinoäthyl, Halogenacyl wie Mono-, Di- oder Trifl. uoracetyl, Mono-, Dioder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trialkoxybenzoyl wie 3', 4'-Dimethoxybenzoyl oder 3', 4', 5'-Trimethoxybenzoyl.

Zur Einführung der Reste R verwendet man beispielsweise die entsprechenden Alkyl-, Aralkyl- oder Acylhalogenide oder auch die freien Alkohole oder Carbonsäuren oder deren reaktionsfähige Derivate, z. B. Säureanhydride. Zur Einführung der Aminocarbonylgruppen setzt man mit Salzen der Cyansäure, zur Einführung substituierter Aminocarbonylgruppen mit Methyl- oder Phenylisocyanat um ; auf diese Weise werden substituierte Harnstoffe erhalten. Lässt man die Verbindung I (R = H) mit Nitrilen reagieren, so entstehen Amidine (I ; R = < x-Iminoalkyl) und bei Verwendung von Cyanamid, Guanidin oder Guanidinsalzen substituierte Guanidine (I ; R = Guanyl).

Alle diese Reaktionen können in der für N-Alkylierung, N-Acylierung, Amidin-und Guanidin-
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geführt werden.

Es ist auch möglich, in einer Gruppe R nachträglich funktionelle Veränderungen vorzunehmen. Die Begriffe der Alkylierung, Acylierung, Amidinierung sollen hier so definiert sein, dass solche nachträglichen Veränderungen eingeschlossen sind. Man kann beispielsweise die Verbindung I (R = H) zunächst mit einem Halogenalkohol wie 2-Chloräthanol umsetzen, wobei die entsprechende ss-Hydroxyäthylverbindung entsteht ; die freie Hydroxygruppe derselben kann anschliessend in an sich bekannter Weise verestert

werden. Es ist auch möglich, die Verbindung I (R = H) zunächst mit Chloracetamid oder Chloracetonitril umzusetzen und anschliessend reduktiv die Säureamid- bzw. Nitrilgruppe zur primären Aminogruppe zu reduzieren.

Die so erhaltene freie Aminogruppe kann ihrerseits durch Alkylierung oder Umsetzung mit Nitrilen bzw. Cyanamid zu Amidinen bzw. Guanidinen weiter abgewandelt werden.

Ferner ist es möglich, verseifbare Gruppen R, in erster Linie Alkanoyl- oder Benzoylgruppen, durch Verseifung abzuspalten, vorzugsweise durch Erhitzen mit Säuren wie Salzsäure, oder starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Als Lösungsmittel können in erster Linie Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, oder Gemische von Wasser und niederen Alkoholen verwendet werden.

Falls nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Racemate entstehen, können diese, soferne es erwünscht ist, nach allen üblichen, z. B. nach den in Houben-Weyl, Bd. 4/2, Seiten 513-519, angegebenen Methoden in die optisch aktiven Antipoden zerlegt werden.

Schliesslich kann man ein nach der Erfindung erhältliches Amin der Formel I durch Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln. Hiefür kommen anorganische oder organische, z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasische Säuren in Frage.

Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt : Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Orthophosphorsäure, oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, L-Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure > Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Naphthalindisulfonsäure, Pivalinsäure, Äthandisulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Umgekehrt ist es natürlich möglich, aus einem Säureadditionssalz eines Amins der Formel I das Amin durch Behandlung mit einer Base in Freiheit zu setzen.

Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid oder - jodid können die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumderivate umgewandelt werden.

Gemäss der Erfindung können vorzugsweise Verbindungen folgender Formeln sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze erhalten werden :
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worin R'Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen bedeutet ;
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worin R" Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-3 C-Atomen, eine Aminocarbonylmethyl-, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH2, Alkoxy, Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1-7 C-Atomen oder gegebenenfalls cyclisches Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen substituierte Benzoyl- oder eine Pyrazinoylgruppe bedeutet ;
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worin R' Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-3 C-Atomen bedeutet ;

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In ähnlicher Weise erhält man aus 2-Aminocarbonylmethyl-I, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4H-pyrazino- [2, I-a]-isoÒinolin (hergestellt gemäss Beispiel 10) das 2- (ss-Aminoäthyl)-l, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-
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Beispiel 6: 12,3g 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin werden in 75 ml Chloroform gelöst und mit 18, 6 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt. Nach halbstündigem Kochen werden 10 ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird 2 h gekocht, eingedampft, mit Natronlauge versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Das 2-(3',4',5'-Trimthoxybenzoyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin-hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert.

F. = 242 bis 2440 C. Ausbeute : 17 g.

Analog wird mit 3, 4-Dimethoxybenzoylchlorid das 2- (3', 4'-Dimethoxybenzoyl)-1, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexa-
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wärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Natronlauge versetzt und mit Benzol ausgeschüttelt. Das erhaltene 2-Pyrazinoyl-1, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4 H-pyrazino- [2, l-a]-iso- chinolin-hydrochlorid kristallisiert und schmilzt bei 238-240 C. Ausbeute : 10, 2g.

Analog wird mit Zimtsäure das 2-Cinnamoyl-1,2,3.6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin-hydrochlorid hergestellt. F. = 262 C.
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bei 126-128 C.

Analog wird mit 3-(4'-Methylpiperazino)-3-oxopropionsäureäthylester (erhalten aus 1-Methylpiperazin und Malonsäurediäthylester) das 1,2,3,6,7,11b-Hesahydro-2-[3'-(4'-methylpiperazino)-1',3'-dioxopropyl]- 4H-pyrazino- [2, l-a]-isochinolin erhalten.
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bromid werden zwei Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschliessend 2 h auf 100 C erwärmt und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden mehrmals mit Benzol gewaschen, die benzolischen Lösungen vereinigt und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt 8, 0 g 2-n-Propyl-l, 2, 3, 6, 7,- 11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a] isochinolin vom Kp. , o ;, mm = 118-119 C.

Dihydrochlorid, F. = 2670 C.

Die gleiche Verbindung entsteht auch beim Hydrieren von 2-Propargyl-I, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro- 4H-pyrazino- [2, l-a]-isochinolin (erhalten gemäss Beispiel 10) an 5% iger Palladiumkohle in wässerigem Äthanol (1 : 1).

Beispiel 10: 7,3g 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin werden in 100 ml Benzol
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schicht abgetrennt und eingedampft. Das 2-Allyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin kristallisiert als Dihydrochlorid. F. = 253-255 C. Ausbeute : 7, 1 g.

Analog erhält man mit Propargylbromid das 2-Propargyl-1,2,3,6,7,11b-hexahysro-4H-pyrazino-[2,1a]-isochinolindihydrochlorid, F. = 2440 C ;
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2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin-dihydrochlorid, F. =-276-278 C; mit ss-Methylmercaptoäthylbromid das 2-(ss-Methylmercaptoäthyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyra- zino-[2, I-a]-iscchinolin, Dihydrochlorid, F. = 248-250 C ; mit 3-Diäthylaminopropylchlorid das 2 (3'-Diäthvlaminopropyl)-l, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyra-
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mit 2- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-äthylbromid das 2-(ss-3',4'-Dimethoxypenyläthyl)-1,2,3,6,7,11b-hexa- hydro-4H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin, F. = 93 C;

mit 2-DimethylarrJnoäthylbromid das 2-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyra- zino-[2, I-a]-isochinolin, Trihydrochlorid, F. = 260-262 C; diese Verbindung entsteht auch bei der Umsetzung von 2-(ss-Aminoäthyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin mit Formaldehyd und Ameisensäure.

Beispiel 11 : 10,4 g 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin-hydrochlorid werden in 75 ml Alkohol mit 2, 8 g Cyanamid 28 h im Bombenrohr bei 125 C geschüttelt. Beim Erkalten kristallisieren 9,5 g 2-Guanyl-1,2,3,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-ischinolin als Dihydrochlorid.

Es wird aus Methanol umkristallisiert. F. = 283-285 C.

Analog entsteht aus 2-Aminoäthyl-l, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyiazino- [2, l-a]-isochinoHn das 2-ss- Guanidinoäthyl-l, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyrazino- [2, l-a]-isochinolin-trihydrochlorid.

F. =267 C.
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Benzol gelöst und mit 9, 0 g Phenylisocyanat versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird kurz zum Sieden erhitzt und abgesaugt. Das erhaltene 2-N-Phenylaminocarbonyl-1, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4H-pyrazino- [2, I-a]-isochinolin wird mit Aceton gewaschen und ist bereits rein. F. = 207 C. Die Ausbeute beträgt 21 g.

Beispiel 13 : 14, 4 g 1, 2, 3, 6, 7, llb-Hexahydro-4H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolin werden in 5% iger Salzsäure gelöst und mit einem Überschuss Kaliumcyanat versetzt. Es fällt zunächst ein Öl aus, das nach
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2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4H-pyrazino-[2, I-a]-Ausbeute : 10 g.

Hydrochlorid, F. = 228 C.

Beispiel 14 : 9,4g 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin werden in 8, 2g Acetonitril gelöst und vorsichtig mit 13, 3 g Aluminiumchlorid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion gibt man nochmals 8, 2g Acetonitril hinzu und erhitzt auf 170 C. Das überschüssige Acetonitril dampft dabei ab.

Man löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure, macht alkalisch und schüttelt mit Benzol aus.
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Beispiel 15 : 82g 1, 2, 3, 6, 7, llb-Hexahydro-4H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolin (Racemat) werden in 600 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 130g D-(-)-Weinsäure in 2000ml Methanol auf-
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Beispiel 17 : Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin mit Cyclohexanon und Ameisensäure das 2-Cyclohexyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino- [2, l-a ]-isochinolin.

Dihydrochlorid, F. = 205 C.

Beispiel 18 : Analog Beispiel 6 werden aus 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin hergestellt mit Benzoylchlorid das 2-Benzoyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin, F. = 111-113 C ;
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chlorid, F. ==205 C ; mit Chlorameisensäureäthylester das 2-Äthoxycarbonyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isochinolin, Kp"0. 05 mm = 145 C.

Beispiel 19 : Analog Beipsiel 5 erhält man aus den entsprechenden Amiden (erhalten gemäss Beispiel 18) mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder in Tetrahydrofuran
2-Benzyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin-dihydrochlorid, F. = 205-206 C ;
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Beispiel 20 : 7g 2-(ss-Hydroxyäthyl)-1,2,3,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin werden mit 5 g Önanthsäurechlorid in 70 ml Toluol in Gegenwart von 4, 6 g Kaliumcarbonat 3 h gekocht.
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F. = 226-2280 C.

Beispiel 21 : Aus 7, 8 g feinverteiltem Natrium, 51 ml abs. Benzol und 20, 4 g Chlorbenzol wird eine Suspension von Phenylnatrium hergestellt. Nach 6 h Rühren bei Zimmertemoeratur wird innerhalb 45 min ein Gemisch von 32g 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2.1-a]-isochinolin und 19, 1 g

Chlorbenzol bei 40-50 C unter Kühlung zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Man tropft Äthanol, dann Wasser hinzu, trennt und versetzt die Benzolphase mit verdünnter wässeriger Salzsäure, wobei das 2-Phenyl-1, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4H-pyrazino- [2, 1-a]- isochinolin-hydrochlorid ausfällt. F. = 223-224'C (aus Isopropanol).

Methojodid, F. =270 C.

Beispiel 22 : 5g 2- (ss-Hydroxyäthyl)-l, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyrazino- [2, l-a]-isochinolin in 50 ml abs. Benzol werden mit 2 g 50%iger Natriumamid-Xylol-Suspension 30 min gekocht. Man setzt 2, 8 g Propargylbromid in 10 ml abs. Benzol um und rührt bei 100 C Badtemperatur. Man kühlt ab, zer-
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chinolin mit Picolinsäure das 2-Picolinoyl-1, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolin ; mit Nicotinsäure das 2-Nicotinoyl-1, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolin ; mit Isonicotinsäure das 2-Isonicotinoyl-1, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolin.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 6, 7, llb-Hexahydro-4H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolinen der allgemeinen Formel I : EMI7.2 worin R Alkyl oder Alkanoyl mit 1-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzoyl bedeutet und jeder dieser Reste ein-oder mehrfach durch F, CI, Br, OH, NH2, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylamino, Alkanoyloxy, oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1-7 C-Atomen, Dialkylamino, dessen Alkylgruppen auch unter Einschluss weiterer Heteroatome zu einem gegebenenfalls substituierten Ring geschlossen sein können, mit 2-12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy mit insgesamt 7-10 C-Atomen, Guanidino, Aminocarbonyl, Methyl- oder Äthylmercapto substituiert sein kann,

worin R weiterhin Wasserstoff, Alkenyl oder Alkinyl mit 2-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Cinnamoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrazinoyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Phenylaminocarbonyl,α-Iminoalkyl mit 1-6 C-Atomen oder Guanyl bedeutet, sowie von deren Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Aminomethyl-2-(2'-halogenäthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel II :

EMI7.3 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, mit einer organischen oder anorganischen Base unter Abspaltung von HX cyclisiert und gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt den Rest R durch Behandeln mit alkylierenden, arylierenden, acylierenden, amidinierenden, guanidinierenden oder verseifenden Mitteln in einen andern Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt und/oder durch Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartäre Ammoniumsalze umwandelt. <Desc/Clms Page number 8>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Alkyl oder Alkanoyl mit 1-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzoyl bedeutet und jeder dieser Reste ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH2, Alkoxy, Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1-7 C-Atomen, Dialkylamino, dessen Alkylgruppen auch unter Einschluss weiterer Heteroatome zu einem gegebenenfalls substituierten Ring geschlossen sein können, mit 2-12 C-Atomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy mit insgesamt 7-10 C-Atomen, Guanidino, Aminocarbonyl, Methyl- oder Äthylmercapto substituiert sein kann, worin R weiterhin Wasserstoff, Alkenyl oder Alkinyl mit 2-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Cinnamoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl,

Isonicotinoyl, Pyrazinoyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Phenylaminocarbonyl, < x-Iminoalkyl mit 1-6 C-Atomen oder Guanyl bedeutet, sowie von deren Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer organischen oder anorganischen Base unter Abspaltung von HX cyclisiert und gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt den Rest R durch Behandeln mit alkylierenden, arylierenden,

acylierenden oder amidinierenden Mitteln in einen andern Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt und/oder durch Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartäre Ammoniumsalze umwandelt.