AT263781B

AT263781B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,6,7,11 b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolinen sowie von deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen

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Publication number: AT263781B
Application number: AT687667A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1964-02-06
Filing date: 1964-11-27
Publication date: 1968-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2, 1-a]-iso- chinolinen sowie von deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyra- zino-[2, I-a]-isochinolinen der allgemeinen Formel I :

EMI1.1
worin R Alkyl oder Alkanoyl mit l bis 7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzoyl bedeutet und jeder dieser Reste ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH. ;, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylamin, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1 bis 7 C-Atomen, Dialkylamino, dessen Alkylgruppen auch unter Einschluss weiterer Heteroatome zu einem gegebenenfalls substituierten Fing geschlossen sein können, mit 2 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Phenyl, gegebenenfalls substitiuiertes Benzoyloxy mit insgesamt 7 bis 10 C-Atomen, Guanidino, Aminocarbonyl, Methyl-oder Athylmercapto substituiert sein kann, worin R weiterhin Wasserstoff, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cinnamoyl, Picolinoyl, Nicotinoyl,

Isonicotinoyl, Pyrazinoyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Phenylaminocarbonyl, oc-aminoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Guanyl bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen.

Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise wirken sie depressiv (narkosepotenzierend, sedierend und/oder tranquillierend und neuroleptisch). Bei einigen Verbindungen wurden auch sympathikolytische und blutdrucksenkende, bei anderen sympathikomimetische und blutdrucksteigernde Effekte beobachtet.

Gemäss der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Oxalsäure, Glykolsäure, Glyoxylsäure, Chlor-, Bromoder Jodessigsäure, Glykolaldehyd, Glyoxal, Chlor-, Brom- oder Jodacetaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindungen umsetzt, wobei man entweder unter reduzierenden Bedingungen arbeitet oder das gebildete Produkt anschliessend reduziert und gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt

den Rest R durch Behandeln mit alkylierenden, arylierenden, acylierenden, amidinierenden,

guanidinierenden oder verseifenden Mitteln in einen andem Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt und/oder durch Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartäre Ammoniumsalze umwandelt.
EMI2.1

Als Beispiele reaktionsfähiger Derivate der Oxalsäure sind deren niedere Alkylester, wie Oxalsäure- diethylester oder Oxalsäurediäthylester, Oxalylchlorid oder-bromid, Oxalsäurehalbesterhalogenide, wie
Oxalsäuremonomethylesterchlorid oder Oxalsäuremonoäthylesterchlorid und Dicyan zu nennen.

Beispiele für reaktionsfähige Derivate von Chlor-, Brom- oder Jodessigsäuren sind Chloracetylchlorid, Brom- acetylbromid, Chlor-, Brom-oder Jodessigsäurealkylester wie Chloressigsäuremethyl- oder -äthylester, Bromessigsäuremethyl- oder- äthylester, Chlor- oder Bromacetonitril, Als weitere reaktionsfähige Derivate von Verbindungen, die beim erfindungsgemässen Verfahren mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden können, sind Chloracetaldehyddiäthylacetal, Bromacetaldehyddiäthylacetal oder Glyoxaltetraalkylacetale zu erwähnen.

Die Umsetzung dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei man je nach der Reaktivität der vorhandenen funktionellen Gruppen verschieden verfährt. So erfolgt beispielsweise die Umsetzung mit dem reaktionsfreudigen Oxalylchlorid unter ver- hältnismässig milden Bedingungen in der Kälte, während die Reaktion mit Oxalester bei Zimmertemperatur spontan einsetzt, aber in der Hitze zu Ende geführt wird. Als Lösungsmittel kommen z. B. Methanol, Äthanol, Benzol, Acetonitril oder Wasser in Frage.

Die Reduktion erhaltener Zwischenprodukte, in denen bereits das Ringsystem von I vorliegt, erfolgt je nach der Natur dieser Produkte in verschiedener Weise. In den Zwischenprodukten vorhandene Carbonylgruppen lassen sich beispielsweise gut mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid zu Methylengruppen reduzieren. Man löst das Zwischenprodukt in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und erhitzt 1 bis 8 h mit dem Hydrid zum Sieden. Die Aufarbeitung erfolgt nach vorheriger Zersetzung des überschüssigen Hydrids in üblicher Weise.

Es ist auch möglich, die erhaltenen Zwischenprodukte katalytisch zu hydrieren. Vorzugsweise verwendet man dabei Kupferchromoxydkatalysatoren und arbeitet bei höheren Temperaturen (bis zu 400 C) und Drucken (bis zu 300 at), wobei als Lösungsmittel inerte organische, zweckmässig niedere Alkohole, verwendet werden können.

In erfindungsgemäss erhaltenen 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolinen der allgemeinen Formel I kann man den Rest R nach ein- oder mehrstufigen Methoden in einen andern Rest R umwandeln. Insbesondere ist es möglich, in 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin selbst (I ; R = H) das Wasserstoffatom der sekundären Aminogruppe durch Alkylierung, Arylierung, Acylierung, Amidinierung oder Guanidinierung in einen andern Rest R umzuwandeln.

In der Definition des Restes R kann Alkyl beispielsweise folgende Bedeutung haben : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl ; Alkanoyl steht für Reste wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Trimethylacetyl, Valeryl,
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amino. Als Dialkylaminogruppen werden bevorzugt : Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Dibutylamino, ferner Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, N-Methylpiperazino. Die in Frage kommenden
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oxygruppen entsprechen, besonders aber die Acetamidinogruppe. Benzoyloxygruppen sind gegebebenfalls substituiert, vor allem durch eine oder mehrere Methoxygruppen.

Nach seiner Definition kann der Rest R z. B. bedeuten : Halogenalkyl wie 2-Chloräthyl, Halogenphenyl wie Fluor-, Chlor- oder Bromphenyl, Hydroxyalkyl wie 2-Hydroxyäthyl, Alkoxyalkyl wie 2-Methoxy- äthyl, 2-Methylmercaptoäthyl, 2-Äthylmercaptoäthyl, Aminoalkyl wie 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 2-Methyläthylaminoäthyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 2-(4'-Methylpiperazino)-äthyl, 3-Dimethylamino-

propyl, 3-DiÅathylaminopropyJ, 3- (4'-Methylpiperazino)-propyl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Aminocarbonylmethyl, Acyloxyalkyl wie 2-Acetoxyäthyl, 2-Önanthoyloxyäthyl, 2-Benzoyloxyäthyl, 2- (3',

4'-Di- methoxybenzoyloxy)-äthyl, 2- (3', 4', 5'-Trimethoxybenzoyloxy)-äthyl, 2- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-äthyl, 2-Acetamidinoäthyl, 2-Guanidinoäthyl, Halogenacyl wie Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trialkoxybenzoyl wie 3', 4'-Dimethoxybenzoyl oder 3', 4', 5'-Trimethoxy- benzoyl.

Zur Einführung der Reste R verwendet man beispielsweise die entsprechenden Alkyl-, Arakyl- oder Acylhalogenide oder auch die freien Alkohole oder Carbonsäuren oder deren reaktionsfähige Derivate, z. B. Säureanhydride. Zur Einführung der Aminocarbonylgruppen setzt man mit Salzen der Cyansäure, zur Einführung substituierter Aminocarbonylgruppen mit Methyl- oder Phenylisocyanat um ; auf diese Weise werden substituierte Harnstoffe erhalten. Lässt man die Verbindung I (R = H) mit Nitrilen reagieren, so entstehen Amidine (I ; R = x-Iminoalkyl) und bei Verwendung von Cyanamid, Guanidin oder
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werden.

Es ist auch möglich, in einer Gruppe R nachträglich funktionelle Veränderungen vorzunehmen. Die Begriffe der Alkylierung, Acylierung, Amidinierung sollen hier so definiert sein, dass solche nachträglichen Veränderungen eingeschlossen sind. Man kann beispielsweise die Velbindung I (R = H) zunächst mit einem Halogenalkohol wie 2-Chloräthanol umsetzen, wobei die entsprechende ss-Hydroxyäthylverbindung entsteht ; die freie Hydroxygruppe derselben kann anschliessend in an sich bekannter Weise verestert werden. Es ist auch möglich, die Verbindung I (R = H) zunächst mit Chloracetamid oder Chloracetonitril umzusetzen und anschliessend reduktiv die Säureamid- bzw. Nitrilgruppe zur primären Aminogruppe zu reduzieren.

Die so erhaltene freie Aminogruppe kann ihrerseits durch Alkylierung oder Umsetzung mit Nitrilen bzw. Cyanamid zu Amidinen bzw. Guanidinen weiter abgewandelt werden.

Ferner ist es möglich, verseifbare Gruppen R, in erster Linie Alkanoyl- oder Benzoylgruppen, durch Verseifung abzuspalten, vorzugsweise durch Erhitzen mit Säuren wie Salzsäure, oder starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Als Lösungsmittel können in erster Linie Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, oder Gemische von Wasser und niederen Alkoholen verwendet werden.

Falls nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Racemate entstehen, können diese, sofeme es erwünscht ist, nach allen üblichen, z. B. nach den in Houben-Weyl, Bd. 4/2, Seiten 513-519, angegebenen Methoden in die optisch aktiven Antipoden zerlegt werden.

Schliesslich kann man ein nach der Erfindung erhältliches Amin der Formel I durch Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln. Hiefür kommen anorganische oder organische, z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasische Säuren in Frage.

Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt : Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Orthophosphorsäure, oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, L-Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfbnsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Naphthalindisulfonsäure, Pivalinsäure, Äthandisulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Umgekehrt ist es natürlich möglich, aus einem Säureadditionssalz eines Amins der Formel I das Amin durch Behandlung mit einer Base in Freiheit zu setzen.

Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid oder-jodid können die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumderivate umgewandelt werden.

Gemäss der Erfindung können vorzugsweise Verbindungen folgender Formeln sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze erhalten werden :
EMI3.2
worin R'Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet ;

EMI4.1
worin R" Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Aminocarbonylmethyl-, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH2, Alkoxy, Alkylamino, AI- kanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1 bis 7 C-Atomen oder gegebenenfalls cyclisches Di- alkylamins mit 2 bis 12 C-Atomen substituierte Benzoyl- oder eine Pyrazionylgruppe bedeutet ;
EMI4.2
worin R'" Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet ;

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worin Ar eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH2, Alkoxy, Alkylamin, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1 bis 7 C-Atomen oder gegebenenfalls cyclisches Dialkylamino mit 2 bis 12 C-Atomen substituierte Phenylgruppe bedeutet.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeingnet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen, zur enteralen Applikation Tabletten oder Dragees.

Alle diese Zubereitungsformen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sein. Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0, 1 und 100 mg verabfolgt.

Beispiel 1 : 214 g Oxalsäurediäthylester werden mit einer Lösung von 238 g l-Aminomethyl-l, 2, 3, 4-te- trahydroisochinolin in 200 ml Alkohol versetzt und 7 h gekocht. Nach dem Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle von 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolin-3, 4-dion abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute : 240 g ; F. = 220 C.

55 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 650 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise mit einer Anschlämmung von 120 g 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin-3, 4-dion in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 7 stündigem Kochen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Wasser zersetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyra- zino-[2, I-a]-isochinolin wird im Vakuum destilliert. Kp. 0, 01 mm = 98-100 C. Ausbeute : 86g ; F. =46-48 C.

Diese Base gibt in alkoholischer Lösung mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid. F. = 320 C.

Beispiel 2 : 36 g 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolon werden mit 18 ml 35%igem Formaldehyd und 13, 5 g Ameisensäure 3 h auf 1000 C erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit Natronlauge versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen
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Dihydrochlorid F. = 2930 C ; bis-Methojodid F. = 250-252 C.

Beispiel 3 : 8, 6 g 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin, 2, 2 g Äthylenoxyd, 30 ml Benzol und 0, 4 ml Wasser werden im Bombenrohr 24 h bei 100 C geschüttelt. Das Produkt wird
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(ss-Hydroxyäthyl)-l, 2, 3, 6, 7, llb-hexahydro-4H-pyrazino- [2, l-a]-3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäureester-dihydrochlorid F. = 2150 C ; Veratrumsäureester-dihydrochlorid F. = 268-270 C.

Beispiel 4 : 17 g 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino-[2, 1- a]-isochinolin werden in 60 ml Pyridin gelöst und mit 11 g Acetanhydrid versetzt. Die Reaktionslösung bleibt über Nacht stehen und wird eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mit Sodalösung ge-
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2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4 H-pyrazino- [2, 1-a]-iso-lin (Tetrahydrochlorid, F. = 283-285 C).

Beispiel 6 : 12, 3 g 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin werden in 75 ml Chloroform gelöst und mit 18, 6 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt. Nach halbstündigem Kochen werden 10 ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird 2 h gekocht, eingedampft, mit Natronlauge versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Das 2-(3',4',5'-Trimethyloxbenzoyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-py- razino-[2, I-a]-isochinolin-hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert. F. = 242-2440 C. Ausbeute : 17 g.

Analog wird mit 3, 4-Dimethoxybenzoylchlorid das 2-(3',4'-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]- isochinolin hergestellt. F. = 168-1700 C.

Hydrochlorid, F. = 248-250 C ; Methojodid, F. = 2570 C.

Beispiel : 9,4 g 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin und 6, 2 g Pyrazincarbonsäure werden in 75 ml Pyridin gelöst, mit 6, 8 g Phosphortrichlorid versetzt und 2 h auf 100 C erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Natronlauge versetzt und mit Benzol ausgeschüttelt. Das erhaltene 2-Pyrazinoyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin-hydrochlorid kristallisiert und schmilzt bei 238-2400 C. Ausbeute : 10, 2 g.

Analog wird mit Zimtsäure das 2-Cinnamoyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrzaino-[2,1-a]-isochinolin-hydrochlorid hergestellt. F. = 262 C.

Beispiel 8: 9,4 g 1,2,3,6,7,11b-Hexabhydro-4H-pyrazino[2,1-a]-isochinolin und 7, 2 g Dichlor- essigsäuremethylester werden gemischt, über Nacht stehengelassen und 2 h aut 100 G erwärmt. Nach Verdampfen des überschüssigen Esters wird das 2-Dichloracetyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino- [2,1-a]-isochinolin-hydrocblorid gefällt. Ausbeute : 8, 5 g. F. = 250 C. Die freie Base schmilzt bei 126-1280 C.
EMI5.4
(4'-Methylpiperazino)-3-oxopropionsäureäthylesterpyl]-4 H-pyrazino-[2, 1-a]-isochinolin erhalten.

Beispiel 9:18,8 g 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin und 6, 15 g n-Propylbromid werden zwei Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschliessend 2 h auf 100 C erwärmt und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden mehrmals mit Benzol gewaschen, die benzolischen Lösungen vereinigt und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt 8, 0 g 2-n-Propyl-1, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin vom Kp. 0'005mm = 118-119 C.

Dihydrochlorid, F. = 267 C..
EMI5.5

die Benzolschicht abgetrennt und eingedampft. Das 2-Allyl-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4 H-pyrazino- [2,1-a]-isochinolin kristallisiert als Dihydrochlorid. F. = 253-255 C. Ausbeute : 7, 1 g.

Analog erhält man :
EMI6.1
mit Chloracetamid das 2-Aminocarbonylmethyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a)isochinolin, F. = 156-158 C, Dihydrochlorid, F. = 275 C; mit 2- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-äthylbromid das 2-(ss-3',4'-Dimethoxyphenyläthyl)-1,2,3,6,7,11b-hexyhydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin, F. = 93 C ; mit 2-Dimethylaminoäthylbromid das 2-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4 H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin, Trihydrochlorid, F. = 260262 C; diese Verbindung entsteht auch bei der Umsetzung von 2-(ss-Aminoäthyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-iso- b-hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin mit Formaldehyd und Ameisensäure.

Beispiel 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin werden in 75 ml Alkohol mit 2, 8 g Cyanamid 28 h im Bombenrohr bei 125 C geschüttelt. Beim Erkalten kristallisieren 9, 5 g 2-Guanyl-I, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin als Dihydrochlorid.

Es wird aus Methanol umkristallisiert. F. = 283-285 C.
EMI6.2

2, 3, 6, 7, 11Ausbeute : 10 g.

Hydrochlorid, F. = 2280 C.

Beispiel 14 : 9, 4 g 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino-[2, 1-a]-isochinolin werden in 8, 2 g Acetonitril gelöst und vorsichtig mit 13, 3 g Alumniumchlorid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion gibt man nochmals 8, 2 g Acetonitril hinzu und erhitzt auf 170 C. Das überschüssige Acetonitril dampft dabei ab. Man löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure, macht alkalisch und schüttelt mit Benzol aus. Das Benzol wird abgedampft und das 2-(1'-Imidoäthyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin als Dihydrochlorid gefällt. F. = 239-2410 C.

Ausbeute : 11, 5 g.
EMI6.3

Beispiel 15 : 82 g 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin (Racemat) werden in 600 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 130 g D- (-)-Weinsäure in 2000 ml Methanol aufgekocht.

Das ausgefallene Salz wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, bis zum konstanten F. von 204 bis 205 C. Man setzt das (-)-1, 2, 3, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin mit Natronlauge frei und führt es mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid über.
EMI6.4

Beispiel 17 : Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin mit Cyclohexanon und Ameisensäure das 2-Cycolhexyl-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4 H-pyrazino- [2, I-a]-isochinolin.

Dihydrochlorid, F. = 205 C.

Beispiel 18 : Analog Beispiel 6 werden aus 1,2,3,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin hergestellt, mit Benzoylchlorid das 2-Benzoyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin, F. = 111 bis 1130 C ; mit Isobuttersäurechlorid das 2-Isobutyryl-1, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4 H-pyrazino- [2, l-a]-isochinolin- hydrochlorid, F. = 221 C ;
EMI7.1
isochinolin, Kp. 0'05 mm = 145 C.

Beispiel 19 : Analog Beispiel 5 erhält man aus den entsprechenden Amiden (erhalten gemäss Beispiel 18) mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder in Tetrahydrofuran
EMI7.2

2, 3, 6, 7, 112-Neopentyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin-dihydrochlorid, F. = 312 C.
Beispiel 20 : 7 g 2- (ss-Hydroxyäthyl) -1, 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4 H-pyrazino-[2, I-a]-isochinolin werden mit 5 g Önanthsäurechlorid in 70 ml Toluol in Gegenwart von 4, 6 g Kaliumcarbonat 3 h gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit Wasser, trennt die Phasen und destilliert das Toluol ab. Der Rückstand wird in abs. Alkohol gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das 2- (p-Onanthoyloxyäthyl) 1, 2, 3, 6, 7, ll b- hexahydro-4H-pyrazino- [2, l-a]-isochinolin-dihydrochlorid übergeführt.

F. = 226-228 C.

Beispiel 21 : Aus 7, 8 g feinverteiltem Natrium, 51 ml absolutem Benzol und 20, 4 g Chlorbenzol wird eine Suspension von Phenylnatrium hergestellt. Nach 6 h Rühren bei Zimmertemperatur wird innerhalb 45 min ein Gemisch von 32 g 1,2,3,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin und 19, 1 g Chlorbenzol bei 40-50 C unter Kühlung zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Man tropft Äthanol, dann Wasser hinzu, trennt und versetzt die Benzolphase mit verdünnter wässeriger Salzsäure, wobei das 2-Phenyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyazino-[2,1-a]-isochinolin chinolin-hydrochlorid ausfällt. F. = 223-224 C (aus Isopropanol).

Methojodid, F. = 270 C,
Beispiel 22 : 5 g 2-(ss-Hydroxyäthyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pydrazino-[2,1-a]-isochinolin in 50 ml absolutem Benzol werden mit 2 g 50%iger Natriumamid-Xylol-Suspension 30 min gekocht. Man setzt 2, 8 g Propargylbromid in 10 ml absolutem Benzol um und rührt bei 100 C Badtemperatur. Man
EMI7.3
(ss-Prpyrazino-[2,1-a]-isochinolin-hydrochlorid.

F. = 228-230 C.

Beispiel 24 : Analog Beispiel 5 erhält man aus 2-Cyclopylcarbonyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H- pyrazino-[2, I-a]-isochinolin und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran 2-Cyclopropylmethyl- 1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin-dihydrochlorid. F. = 267-269 C.

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Claims

Beispiel 25 : Analog Beispiel 7 erhält man aus 1,2,3,6,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin ; EMI7.4 2, 3, 6, 7, 11 b-hexahydro-4 H-pyrazino- [2, 1-a]-isochinolin ;PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,6,7,11b-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolinen der allgemeinen Formel I :

EMI7.5 worin R Alkyl oder Alkanoyl mit l bis 7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzoyl bedeutet und jeder dieser Reste ein-oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH2, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1 bis 7 C-Atomen, Dialkyl- <Desc/Clms Page number 8> amino, dessen Alkylgruppen auch unter Einschluss weiterer Heteroatome zu einem gegebenenfalls substituierten Ring geschlossen sein können, mit 2 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy mit insgesamt 7 bis 10 C-Atomen, Guanidino, Aminocarbonyl, Methyl- oder Äthylmercapto substituiert sein kann, worin R weiterhin Wasserstoff, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 4-C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cinnamoyl, Picolinoyl,

Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrazinoyl, Aminocarbonyl, Methyl-oder Phenylaminocarbonyl, fx-Iminoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Guanyl bedeutet, sowie von deren Säureadditions- und qartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :

EMI8.1 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Oxalsäure, Glykolsäure, Glyoxylsäure, Chlor-, Brom- oder Jodessigsäure, Glykolaldehyd, Glyoxal, Chlor-, Brom- oder Jodacetaldehyd oder einem reaktions- fähigen Derivat dieser Verbindungen umsetzt, wobei man entweder unter reduzierenden Bedingungen arbeitet oder das gebildete Produkt anschliessend reduziert und gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt den Rest R durch Behandeln mit alkylierenden, arylierenden, acylierenden, amidinierenden,

guanidinierenden oder verseifenden Mitteln in einen andern Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt und/oder durch Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder durch Behan- deln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartäre Ammoniumsalze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Alkyl oder Alkanoyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzoyl bedeutet und jeder dieser Reste ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br, OH, NH2, Alkoxy, Alkylamino, Alkanoyloxy oder Alkylcarboxamidino mit jeweils 1 bis 7 C-Atomen, Dialkylamino, dessen Alkylgruppen auch unter Einschluss weiterer Heteroatome zu einem gegebenenfalls substituierten Ring geschlossen sein können, mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy mit insgesamt 7 bis 10 C-Atomen, Guanidino, Aminocarbonyl, Methyl- oder Äthylmercapto substituiert sein kann, worin R weiterhin Wasserstoff, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Cinnamoyl, Picolinoyl,

Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrazinoyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Pheny1aminocarbonyl, - Iminoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Guanyl bedeutet, sowie von deren Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen, eine Verbindung der Formel II, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Oxalsäure, Glykolsäure, Glyoxylsäure, Chlor-, Brom- oder Jodessigsäure, Glykolaldehyd, Glyoxal, Chlor-, Brom- oder Jodacetaldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindungen umsetzt, wobei man entweder unter reduzierenden Bedingungen arbeitet oder das gebildete Produkt anschliessend reduziert und gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt den Rest R durch Behandeln mit alkylierenden, arylierenden,

acylierenden oder amidinierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt und/oder durch Behandeln mit Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln in physiologisch verträgliche quartäre Ammoniumsalze umwandelt.