AT305976B

AT305976B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5,10-Methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-derivaten

Info

Publication number: AT305976B
Application number: AT329072A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1971-01-25
Filing date: 1971-01-25
Publication date: 1973-03-26

Description

GegenstandderErfindungisteinVerfahrenzurHerstellungvonneuen 5, 10-Methano-5H-dibenzo [a, dlcyclo- hepten-derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, X eine Methylenoder Carbonylgruppe und Rg und R4'welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Amidin- oder Imidazolylgruppe bedeuten, wobei die Reste R, und 1\ zusammen auch eine gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome unterbrochene Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sich überraschenderweise durch ausserordentlich gute diuretische und saluretischeEigenschaften auszeichnen. Die neuen Verbindungen sind deshalb eine wertvolle Bereicherung auf dem Gebiet der synthetischen Diuretika.

Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man ein Säurehalogenid oder einen Ester der allgemeinen Formel
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in welchen 1\ und Ruz dite oben genannte Bedeutung haben und Z ein Halogen oder eine Alkoxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in welcher RgUnd R. die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene Säureamid zur entsprechendenAminomethylverbindung reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Als reaktive Säurederivate II kommen vor allem die Säurehalogenide und die Säureester der niederen Alkohole in Betracht. Es lassen sich jedoch auch die gemischten Anhydride der niederen Carbonsäuren verwenden.

Für den Fall, dass Rsund R4 Wasserstoff sein sollen, können die entsprechenden Ammoniumsalze eingesetzt werden, welche beim Erhitzen direkt in die Amide übergehen. Auch die partielle Hydrolyse der entsprechenden Nitrile, z. B. mittels alkalischem Wasserstoffperoxyd oder 96% niger Schwefelsäure, führt direkt zu dieser Verbindung.

Die Reduktion der erhaltenen Carbonsäureamide erfolgt in bekannter Weise entweder mit Natrium und Äthanol oder in besserer Ausbeute mit Lithiumaluminiumhydrid.

Die pharmakologisch verträglichen Salze der Substanzen I werden beispielsweise durch Neutralisation der freien Aminogruppe der Verbindungen I mit nicht toxischen anorganischen oder organischen Säuren hergestellt.

Hiezu eignen sich z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Salizylsäure, Malonsäure. Maleinsäure oder Bernsteinsäure.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat-und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie z. B.

Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges

Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykole). Für eine orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutert.
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In eine frischbereitete Natriumamid-Lösung hergestellt aus 2, 3 g (0, 1 Mol) Natrium, 100 ml flüssigem Ammoniak und einem Körnchen Eisen-III-nitrat] werden kurz nacheinander 3, 35 g Acetonitril (0, 082 Mol) und 10, 3 g 5H-Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on (0, 05 Mol) eingetragen. Man lässt 2 h bei der Rückflusstemperatur des siedenden Ammoniaks stehen und versetzt anschliessend mit 6, 4 g Ammonchlorid, erwärmt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und verdünnt den so erhaltenen Eindampfrückstand mit 120 ml Äther.

Die anorganischen Bestandteile werden abgesaugt und aus dem Eindampfrückstand isoliert man 10 g eines farblosen Produktes (Fp. 178 bis 1790C ; 81, 5% d. Th.). Nach der Umfällung aus Isopropanol/Benzin schmilzt das 5-Hydroxy- - 12-cyano-5, 10-methano-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten bei 185 bis 1860C.

Das erhaltene Nitril wird 20 h in Natronlauge mit einem Zusatz von Alkohol verseift. Mit verdünnter Schwefelsäure wird das 5-Hydroxy-12-carboxy-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten (Fp. 201 bis 2020C) ausgefällt. Man erhält die freie Säure in einer Ausbeute von 98, 5% der Theorie.

Die so erhaltene freie Säure wird in Chloroform gelöst und tropfenweise mit einer äquivalenten Menge Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und das rohe 5-Hydroxy-
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5, 10-methano-5H-dibenzo[a, d]5-Hydroxy-12-carboxamido-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, Ausbeute 58% d. Th. ; Fp. 231 bis 234 C ; 5-Hydroxy-12- (N, N-dimethylcarboxamido)-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, Ausbeute 58% d. Th. ; Fp. 194 bis 1950C ;
5-Hydroxy-12-(N-äthylcarboxamido)-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Ausbeute 57,5% d. Th. ; Fp. 200 bis 2020C ;
5-Hydroxy-12- (N, N-diäthylcarboxamido)-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Ausbeute 76% d.

Th. ; Fp. 145 cl
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(N, N-di-hydroxyäthylcarboxamido)-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten,5-Hydroxy-12-carbonsäuremorpholid-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Ausbeute 52% d. Th. ; Fp. 158 C; 5-Hydroxy-12-carbonsäurepiperidid-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, Ausbeute 59% d. Th. ; Fp. 155 C.

Beispiel2 :5-Hydroxy-12-dimethylaminomethyl-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hdyrochlorid
53, 2 g (0, 2 Mol) 5-Hydroxy-12-carboxy-5, 10-methano-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten werden in 200 ml Chloroform gelöst und durch 2stündiges Kochen unter Rückfluss mit 70, 5 gThionylchlorid (0, 6 Mol) in das Säurechlorid übergeführt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt mit 200 ml Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung wird eine gesättigte Lösung von Dimethylamin in 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft und anschliessend 3 h unter Rückfluss erhitzt. Den Niederschlag saugt man dann ab, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Dimethylformamid und etwas Wasser um.

Man erhält 34, 4 g 5-Hydroxy-12-dimethylaminocarbonyl-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten ; Fp. 194 bis 1950C (Ausbeute 58% d. Th.).

35, 2 g (0, 12 Mol) des oben beschriebenen 5-Hydroxy-12-dimethylaminocarbonyl-5, 10-methano-5H-di- benzo [a, d] cyclohepten werden mit 4, 97 g Lithiumaluminiumhydrid (0, 12 Mol) in einer Lösung von 340 ml Tetrahydrofuran 3 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend zersetzt man wie üblich mit gesättigter Natriumchloridlösung, saugt den Hydroxyd-Niederschlag ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Aus dem Rückstand stellt man in einer salzsauren Essigester-Lösung das entsprechende Hydrochlorid der Titelverbindung her. Man erhält 22, 3 g 5-Hydroxy-12-dimethylaminocarbonyl-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hdyrochlorid (59% d.

Th.) ; Fp. 305 bis 308oC.

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:5-Hydroxy-12-N-morpholinomethyl-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Ausbeute 87% d. Th. ; Fp. 250 bis 251 C, (Hydrochlorid) ;
5-Hydroxy-12-N-piperidinomethyl-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Ausbeute 50, 6% d. Th. ; Fp. 296 bis 2980C (Hydrochlorid).
EMI3.2
ten Lösung von Ammoniak in Tetrahydrofuran gekocht. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und das Fil- trat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mitÄther verrieben. Man erhält 12-Carboxamido- - 5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten (Fp. 1630C) in einer Ausbeute von 68% d. Th.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Säurechlorid wird analog zum Beispiel 1 aus 12-Cyano-5, 10-methano- -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten hergestellt.

In analoger Weise lassen sich herstellen :
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Claims

(imidazolyl-2-aminomethyl)-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, djcyclohepten,5-Hydroxy-12-guanidinomethyl-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Ausbeute 58%, Fp. 70 bis 80 C ; 5-Hydroxy-12-äthylaminomethyl-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-hydrochlorid, Ausbeute 60%, Fp. 140 bis 1420C.

(Base) ; 12-Aminomethyl-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid, Ausbeute 81%, Fp. 240 bis 242 C PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 5,10-Methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-derivaten der allgemeinen Formel EMI3.4 in welcher R1 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Rz Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, X eine Methylenoder Carbonylgruppe und Rg und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkyl-, EMI3.5 EMI3.6 EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in welcher Rg und R4 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt,

gegebenenfalls das erhaltene Säureamid zur entsprechenden Aminomethylverbindung reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.